czy tylko wskaźnik ryzyka sercowo-naczyniowego?
Transkrypt
czy tylko wskaźnik ryzyka sercowo-naczyniowego?
PRACE POGLĄDOWE Mieczysław DUTKA Rafał BOBIŃSKI Osteoprotegeryna – czy tylko wskaźnik ryzyka sercowo-naczyniowego? Osteoprotegerin – is it only a cardiovascular risk marker? Akademia Techniczno-Humanistyczna w Bielsku-Białej, Wydział Nauk o Zdrowiu Kierownik: Prof. ATH dr hab. n. med. Rafał Bobiński Dodatkowe słowa kluczowe: osteoprotegeryna zawał serca niewydolność serca mezenchymalne komórki macierzyste Additional key words: osteoprotegerin myocardial infarction heart failure mesenchymal stem cells Adres do korespondencji: Mieczysław Dutka ul. Willowa 2, 43-309 Bielsko-Biała tel: 504-506-063 e-mail: [email protected] Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 9 Osteoprotegeryna (OPG) jest glikoproteiną zaangażowaną w regulację przebudowy kości. Udokumentowano, że osteoprotegeryna jest regulatorem aktywności osteoklastów poprzez blokowanie interakcji pomiędzy receptorem, aktywatorem czynnika jądrowego kappa B (RANK) a jego ligandem (RANKL). Osteoprotegeryna poprzez blokowanie połączenia pomiędzy RANKL a jego receptorem RANK, hamuje dojrzewanie osteoklastów i osteoklastogenezę, a przez to hamuje procesy osteolizy. Potwierdzono również udział osteoprotegeryny w regulacji funkcji komórek układu immunologicznego. Coraz więcej badań potwierdza związek osteoprotegeryny z chorobami układu krążenia. W licznych badaniach potwierdzono, że wysokie, osoczowe stężenie osteoprotegeryny oraz niskie stężenie związanego z TNF ligandu indukującego apoptozę (TNF – related apoptosis inducing ligand, TRAIL) i wysoki stosunek OPG/TRAIL są predyktorami złego rokowania u pacjentów ze zawałem serca. Wysokie stężenie OPG w osoczu i wysoki stosunek OPG/TRAIL w ostrej fazie zawału serca jest głównie wskaźnikiem prognostycznym niekorzystnej przebudowy lewej komory i rozwoju niewydolności serca po zawale. W grupie chorych z wysokim stężeniem OPG w osoczu w ostrej fazie zawału serca stwierdzono także mniejszą ilość zmobilizowanych ze szpiku, krążących we krwi obwodowej mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC). Badanie mechanizmów patogenetycznych w które włączona jest osteoprotegeryna, a które odpowiadają za pozawałową przebudowę lewej komory i rokowanie po zawale serca budzi duże zainteresowanie. Dzieje się tak głównie z uwagi na możliwość poznania mechanizmów protekcyjnych, chroniących lewą komorę przed niekorzystną przebudową po zawale serca. Stworzyłoby to możliwości traktowania osteoprotegeryny nie tylko jako wskaźnika rokowniczego w chorobach układu krążenia ale także jak potencjalny cel terapeutyczny w chorobach układu krążenia. Praca przedstawia stan wiedzy na ten temat. Osteoprotegerin is a glycoprotein contributing to the regulation of bone rebuilding. It has been documented that osteoprotegerin regulates the activity of osteoclasts by blocking the interaction between the receptor, activator nuclear factor kappa B (RANK) and its ligand (RANKL). Osteoprotegerin, by blocking the connection between RANKL and its receptor (RANK), inhibits the maturation of osteoclasts and osteoclastogenesis and because of this, it inhibits the osteolytic processes. The participation of osteoprotegerin in regulating the function of immune system cells has also been confirmed. More and more studies confirm, that osteoprotegerin is associated with cardiovascular diseases. In many studies it has been confirmed that high plasma concentration of osteoprotegerin and low concentration of TNF – related apoptosis inducing ligand (TRAIL) and high OPG/TRAIL ratio are predictors of a poor prognosis in patients with myocardial infarction. High plasma concentration and high OPG/TRAIL ratio in the acute phase of myocardial infarction are mainly prognostic indicators of adverse left ventricular remodelling and the development of postinfarction heart failure. In a group of patients with high plasma concentration of osteoprotegerin in the acute phase of myocardial infarction, it has also been established that there are a lower number of mesenchymal stem cells (MSC) recruited from bone marrow and circulating in peripheral blood. Pathogenic mechanisms which involve osteoprotegerin and which are responsible for both postinfarction left ventricular remodelling and prognosis after myocardial infarction are being researched amid great excitement. This is mainly because it offers the possibility of identifying the defence mechanisms which protect the left ventricular against adverse remodelling after myocardial infarction. This would offer us the possibility of using osteoprotegerin not only as a prognostic marker in cardiovascular diseases but also as a potential therapeutic target in cardiovascular diseases. This review presents the current knowledge about this. 667 Osteoprotegeryna (OPG) jest glikoproteiną, należącą do nadrodziny czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor superfamily, TNFSF). TNFSF jest dużą grupą, strukturalnie i funkcjonalnie powiązanych cytokin, obejmującą obecnie ponad 20 różnych ligandów i ponad 30, związanych z nimi receptorów, tworzących nadrodzinę receptorów czynnika martwicy nowotworów (tumor nacrosis factor receptor super family, TNFRSF) [1]. Osteoprotegeryna należy do tej właśnie grupy receptorów i oznaczana jest symbolem OPG/TNFRSF11B. Należy ona do grupy receptorów rozpuszczalnych i występuje głównie jako postać wolna, niezwiązana z błoną komórkową [1,2]. Osteoprotegeryna znana jest głównie jako regulator przebudowy kości w warunkach fizjologicznych oraz w różnych sytuacjach klinicznych. Wpływ OPG na metabolizm kości realizowany jest przez jej funkcję „receptora – atrapy”, który blokuje interakcję pomiędzy receptorem, aktywatorem czynnika jądrowego kappa B (RANK) a jego ligandem (RANKL). Sam RANKL jest głównym aktywatorem różnicowania i dojrzewania osteoklastów, pobudza zatem osteoklastogenezę. Osteoprotegeryna poprzez blokowanie połączenia pomiędzy RANKL a jego receptorem RANK, hamuje dojrzewanie osteoklastów i osteoklastogenezę, a przez to hamuje procesy osteolizy. Głównym miejscem produkcji OPG są komórki macierzy, megakariocyty oraz co bardzo istotne, komórki śródbłonka naczyniowego i komórki mięśniowe, gładkie ściany naczyniowej. Również aktywowane limfocyty T, poprzez interleukinę 4 (IL4) i interlekinę 13 (IL13) indukują w osteoblastach ekspresję OPG. Wskazuje się także na udział osteoprotegeryny w regulacji aktywności komórek dendrytycznych oraz funkcji limfocytów T i B [1,3]. Coraz więcej danych z badań naukowych potwierdza, że OPG, oprócz roli jaką pełni w regulacji metabolizmu kości poprzez oś OPG/RANKL/RANK, może również brać udział w procesach chorobowych w układzie krążenia lub być wskaźnikiem prognostycznym chorób układu krążenia [3]. Pierwsze obserwacje pochodzą z badań na zwierzętach. U myszy z genetycznie uwarunkowanym brakiem OPG stwierdzano nie tylko nasiloną osteoporozę ale także zwiększoną kalcyfikację ściany aorty i innych tętnic [3]. Kalcyfikacja obserwowana w obrębie blaszek miażdżycowych jest wpisana w patogenezę miażdżycy tętnic i związana z chorobowością, której podłożem jest miażdżyca tętnic. Kalcyfikacja tętnic podlega mechanizmom regulującym, podobnym do tych jakie zachodzą w tkance kostnej. Stąd zainteresowanie osteoprotegeryną i osią OPG/RANKL/RANK w kontekście chorób układu krążenia. Z racji występowania podobnego, jak u myszy pozbawionych osteoprotegeryny, typu kalcyfikacji warstwy środkowej ściany tętnic u chorych z cukrzycą, badano w tej grupie chorych zależności pomiędzy stężeniem OPG a nasileniem zmian miażdżycowych i stopniem kalcyfikacji tętnic [3-5]. Wykazano, że u chorych na cukrzycę wyższe stężenia OPG związane są z większym nasileniem zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych 668 i z większym stopniem ich kalcyfikacji [6]. Wyższe stężenia OPG stwierdzano także u chorych z retinopatią, nefropatią i neuropatią cukrzycową oraz u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym [3,7]. Dlatego podwyższone stężenie OPG jest traktowane jako marker patologii naczyniowych związanych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym oraz jako wskaźnik dysfunkcji śródbłonka i wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego [3]. Związek pomiędzy wysokim osoczowym stężeniem OPG a śmiertelnością z przyczyn sercowo – naczyniowych potwierdzono miedzy innymi w grupie chorych z przewlekłą chorobą nerek (chronic kidney disease, CKD) w stadium I-III [8]. W tej grupie chorych potwierdzono również związek wysokich, osoczowych stężeń OPG ze śmiertelnością z wszystkich przyczyn. Najsilniejszy związek ze śmiertelnością, zarówno sercowo-naczyniową jak i z wszystkich przyczyn, miało współwystępowanie wysokiego, osoczowego stężenia OPG i niskich wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate, eGFR) [8]. U chorych z cukrzycą typu 1 potwierdzono istotnie wyższe osoczowe stężenia OPG w podgrupie z mikroalbuminurią w stosunku do chorych z normoalbuminurią [7]. U chorych z cukrzycą typu 1 i mikroalbuminurią wartość osoczowego stężenia OPG pozytywnie korelowała z nasileniem albuminurii, wyrażonym wskaźnikiem wydalania albumin z moczem (urinary albumin excretion rate, UAER) [7]. Potwierdzono także, że wysokie, osoczowe stężenie OPG jest wskaźnikiem ryzyka rozwoju upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy typu 2 w populacji powyżej 40 roku życia [9]. Wyższe osoczowe stężenie OPG było w tej populacji także związane z wyższym ryzykiem mikroalbuminurii i to w sposób niezależny od innych czynników ryzyka rozwoju tego powikłania [9]. W jednym z niedawnych badań wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 istnieje silna, dodatnia korelacja pomiędzy osoczowym stężeniem OPG a obecnością i stopniem nasilenia zmian miażdżycowych w tętnicach kończyn dolnych [10]. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 stwierdzono znamiennie wyższe, osoczowe stężenia OPG u tych, u których potwierdzono obecność miażdżycy tętnic kończyn dolnych, a stężenia te korelowały z nasileniem zmian miażdżycowych w tętnicach kończyn dolnych. W tej grupie pacjentów stwierdzono pozytywną korelację pomiędzy osoczowym stężeniem OPG a wiekiem, czasem trwania cukrzycy, skurczowym ciśnieniem tętniczym i stężeniem CRP (C Reactive Protein, białko C - reaktywne). Nie znaleziono natomiast takiej zależności pomiędzy osoczowym stężeniem OPG a wskaźnikiem masy ciała (BMI, body mas index), rozkurczowym ciśnieniem tętniczym, stężeniem HbA1C, kwasu moczowego, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, LDL – cholesterolu, HDL – cholesterolu i adiponektyny [10]. Chociaż rzeczywista, patogenetyczna rola OPG w powstawaniu zmian miażdżycowych w tętnicach kończyn dolnych pozostaje nieustalona to na podstawie, między innymi, przytoczonego badania, wysokie stężenia OPG są traktowane jako biomarker ryzyka miażdżycy tętnic kończyn dolnych u pacjentów z cukrzycą typu 2 [10]. Mechanizmy działania OPG, które mogłyby tłumaczyć jej patogenetyczną rolę w powstawaniu uszkodzeń ściany tętnic i rozwoju blaszki miażdżycowej pozostają niejasne. Uważa się, że OPG może nasilać przyleganie neutrofili do śródbłonka naczyniowego [11]. Ponadto podnosi się znaczenie angiotensyny II, płytkowego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor, PDGF) i zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów (basic fibroblast growth factor, bFGF), które mogą stymulować ekspresję OPG w komórkach mięśniowych gładkich warstwy środkowej ściany naczyniowej i przyczyniać się do kalcyfikacji ściany naczyń krwionośnych [3]. Istotne zmiany stężeń OPG w osoczu obserwowano także u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową (unstable angina, UA) oraz u pacjentów w ostrej fazie zawału serca (acute myocardial infarction, AMI) [12-15]. Wzrost stężenia OPG w chorobie wieńcowej, w przebiegu ostrych zespołów wieńcowych uznawany jest za wskaźnik ryzyka niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i złego rokowania [13,14]. W badaniach oceniających serię kolejnych pacjentów, przyjmowanych do szpitala ze STEMI (ST-segment elevation myocardial infarction), leczonych pierwotną interwencją wieńcową (percutaneus coronary interwention, PCI), po uwzględnieniu klasycznych czynników złego rokowania, wysokie, osoczowe stężenie OPG okazało się być niezależnym czynnikiem predykcyjnym zgonu, ponownego zawału serca oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca [14]. W innym badaniu potwierdzono, że u pacjentów ze STEMI wysokie, osoczowe stężenia OPG związane są ze statystycznie znamiennym wzrostem ryzyka głównych, niekorzystnych zdarzeń sercowonaczyniowych (major adverse cardiac and cerebrovascular events, MACCE), pomimo braku takiego związku pomiędzy stężeniem OPG w osoczu a rozmiarem obszaru martwicy [13]. U pacjentów ze STEMI, leczonych pierwotną angioplastyką wieńcową wykazano także zależność pomiędzy wysokim, osoczowym stężeniem OPG przy przyjęciu do szpitala a częstością zjawiska braku przepływu (no-reflow) i rozwojem niekorzystnej, pozawałowej przebudowy lewej komory po zawale serca [15]. Stwierdzano znamienny wzrost osoczowego stężenia OPG zarówno u pacjentów z UA jak i z AMI w stosunku do osobników zdrowych [12]. Natomiast inny parametr, często oceniany łącznie z OPG, a mianowicie związany z TNF (tumor necrosis factor) rozpuszczalny (soluble) ligand indukujący apoptozę (TRAIL) nie wykazywał istotnych zmian stężeń u pacjentów z UA w stosunku do osób zdrowych. Jednak u pacjentów z AMI stwierdzono istotnie mniejsze stężenia TRAIL, co w połączeniu ze wzrostem stężenia OPG dawało znamienny wzrost stosunku OPG/ TRAIL w tej grupie pacjentów. Ze względu na wzrost stężenia OPG u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową, nawet pomimo braku spadku stężenia TRAIL stwierdzono znamienny wzrost stosunku OPG/TRAIL u pacjentów z UA. Jednak należy podkreślić, że wartość stosunku OPG/TRAIL była znamiennie wyższa u pacjentów z AMI niż z UA. Do normalizacji stosunku OPG/TRIAL M. Dutka i R. Bobiński u pacjentów po zawale serca dochodzi po ok 6 miesiącach. [12]. Wiele różnych badań potwierdza występowanie istotnych zmian stężeń cytokin i rozpuszczalnych receptorów z rodziny TNF w osoczu u pacjentów w ostrej fazie zawału serca [1,12-14,16,17]. Zmiany te dotyczą między innymi czynnika martwicy guzów (TNF – alfa), osteoprotegeryny (OPG) i związanego z TNF ligandu indukującego apoptozę (TRAIL). W badaniach tych potwierdzono przede wszystkim znaczny wzrost stężenia w osoczu TNF – alfa i OPG, a spadek stężenia TRAIL i w konsekwencji wzrost stosunku OPG/TRAIL w osoczu pacjentów w ostrej fazie zawału serca w stosunku do zdrowych osobników [12,16]. Wysokie stężenie OPG w osoczu, a zwłaszcza wysoki stosunek OPG/TRAIL jest potwierdzonym w badaniach, silnym predykatorem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z zawałem serca, zarówno STEMI jak i NSTEMI (non ST-segment elevation myocardial infarction). Wysokie stężenia OPG i wysoki stosunek OPG/TRAIL wiązały się z istotnie wyższą śmiertelnością wczesną (30 dniową) jak i późną (1 roczną) w tej grupie pacjentów [14,17]. Wykazano, że wyższa śmiertelności po zawale serca u pacjentów z wysokimi stężeniami OPG i wysokim stosunkiem OPG/TRAIL związana była głównie z niekorzystną przebudową lewej komory i rozwojem niewydolności serca po zawale serca. Nie potwierdzono natomiast takiego związku dla niestabilności elektrycznej i nawracającego niedokrwienia miokardium [17]. Dlatego podejmowane są próby zrozumienia mechanizmów determinujących niekorzystną przebudowę lewej komory i rozwój niewydolności serca u niektórych chorych po zawale serca oraz poznanie mechanizmów protekcyjnych, chroniących przed taką przebudową u pozostałych chorych. Wśród czynników związanych z tymi mechanizmami, obok wymienionych wyżej cytokin i receptorów z rodziny TNF, coraz większe zainteresowanie budzą macierzyste i progenitorowe komórki pochodzenia szpikowego, a wśród nich mezenchymalne komórki macierzyste (mesenchymal stem cels, MSC). Są one mobilizowane ze szpiku w sytuacji uszkodzenia narządów, co potwierdzono dla świeżego zawału serca [16,18,19]. Stopień tej mobilizacji i co za tym idzie ilość krążących we krwi obwodowej MSC, które mogą być potencjalnie zaangażowane w procesy naprawcze, jest zróżnicowany. Mechanizmy tego zróżnicowania nie są do końca poznane. Wiadomo jednak, że ilość MSC we krwi obwodowej w ostrej fazie zawału serca jest istotnie niższa u chorych, u których w dalszej obserwacji dochodzi do niekorzystnego remodelingu lewej komory i rozwoju niewydolności serca w stosunku do tych chorych, u których nie rozwija się niekorzystna przebudowa i niewydolność lewej komory po zawale serca [16]. Ustalono ponadto, że u pacjentów, którzy rozwijają niewydolność serca po zawale występują istotnie wyższe stężenia OPG i wyższy stosunek OPG/TRAIL w stosunku do chorych, którzy nie rozwijają niewydolności serca po zawale. Rola TNF – alfa, OPG i TRAIL w regulacji zdolności migracyjnej i mobilizacji mezenchymalnych komórek macierzystych Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 9 ze szpiku kostnego była przedmiotem badań in vitro [16]. W badaniach tych potwierdzono, że TRAIL wykazuje silne działanie pobudzające migrację MSC, a działanie to jest jeszcze dodatkowo wzmacniane przez TNF – alfa. Natomiast dodanie do tego układu w warunkach hodowli komórkowej OPG silnie i dawkozależnie hamuje odpowiedź migracyjną MSC w stosunku do TRAIL. W badaniu tym wykorzystano stężenia OPG i TRAIL występujące u człowieka. Kluczowy okazał się stosunek OPG/TRAIL. Jeśli stosunek OPG/TRAIL wynosił 1:1, czyli był taki jak o osób zdrowych to OPG nie hamowała odpowiedzi migracyjnej MSC w stosunku do TRAIL. Jeśli stosunek OPG/TRAIL wynosił 3:1 to występowało silne hamowanie zdolności migracyjnej MSC. Natomiast gdy stosunek OPG/TRAIL wynosił 6:1 to odpowiedź migracyjna MSC w stosunku do TRAIL była całkowicie znoszona [16]. W tym samym badaniu wykazano, że dodanie przeciwciał anty – OPG, blokujących zdolność OPG do łączenia się z TRAIL, powoduje całkowite przywrócenie stymulującego działania TRAIL w stosunku do migracyjnych zdolności MSC [16]. Wydaje się to szczególnie interesujące w kontekście prób zrozumienia mechanizmów protekcyjnych, chroniących przed niekorzystną przebudową i niewydolnością lewej komory po zawale serca. U wszystkich chorych w ostrej fazie zawału serca wzrasta stężenie OPG i rośnie stosunek OPG/TRAIL [12]. Jednak w grupie chorych, u których rozwija się niewydolność serca po zawale wzrost ten jest istotnie wyższy (OPG/TRAIL 6:1) w stosunku do chorych, którzy nie rozwijają niewydolności serca po zawale serca (OPG/TRAIL 3:1) [16]. Ciekawe jest w tym kontekście również to, że w przytoczonych wyżej badaniach pacjenci, którzy przed zawałem serca stosowali statynę mieli znamiennie mniejszy wzrost stężeń TNF-alfa i OPG w stosunku do pacjentów, którzy doznali zawału serca bez wcześniejszego stosowania statyny [16]. W innych badaniach potwierdzono, że statyny hamują indukowane przez TNF – alfa uwalnianie OPG z komórek śródbłonka naczyniowego [20]. W obliczu poznanych dotąd wyników badań in vitro oraz badań klinicznych w grupach pacjentów z chorobą wieńcową, zawałem serca i niewydolnością serca dyskutowane są możliwe mechanizmy patogenetyczne, w które może być zaangażowana OPG. Wykazany in vitro hamujący wpływ OPG na stymulujące działanie TRAIL w stosunku do aktywności migracyjnej MSC budzi największe zainteresowanie. Wynika to między innymi z potwierdzonej, wzmożonej mobilizacji MSC ze szpiku kostnego w czasie ostrej fazy zawału serca oraz ich migracji do objętego zawałem obszaru miokardium. Rozważany jest udział tych komórek w regeneracji mięśnia sercowego oraz w protekcji przed niekorzystnym, pozawałowym remodelingiem lewej komory [16]. Stanowi to atrakcyjną koncepcję w kontekście przedstawionych wyżej zależności pomiędzy ilością MSC we krwi obwodowej a rozwojem pozawałowej niewydolności serca. W mechanizmy te silnie zaangażowany jest także TNF – alfa, który wydaje się oddziaływać na proces mobilizacji MSC w różnorodny sposób. Z jednej strony silnie zwiększa odpowiedź MSC w stosunku do TRAIL i w ten sposób przyczynia się do większej mobilizacji MSC ze szpiku kostnego do krwi obwodowej. Z drugiej strony silnie stymuluje także uwalnianie OPG przez komórki śródbłonka naczyniowego w ostrej fazie zawału serca, a OPG silnie hamuje aktywność TRAIL w stosunku do MSC. Regulacja tego procesu jest zatem złożona i tylko częściowo poznana. Jednak ze względu na wykazane działanie TRAIL w stosunku do MSC oraz jego działanie przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe, regulacja aktywności TRAIL przez TNF – alfa i OPG budzi niesłabnące zainteresowanie. Może, zależne od TNF – alfa, zwiększenie stężenia OPG okaże się mieć istotne, patogenetyczne implikacje w skutkach ostrego zawału serca, przez neutralizowanie korzystnego działania TRAIL w układzie naczyniowym. Dalsze badania pokażą czy OPG pozostanie tylko kolejnym wskaźnikiem prognostycznym w chorobach układu sercowo-naczyniowego czy też stanie się potencjalnym celem terapeutycznym. Piśmiennictwo 1. Ueland T, Yndestad A, Dahl CP, Gullestad L, Aukrust P: TNF revisited: osteoprotegerin and TNF – related molecules in heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2012; 9: 92-100. 2. Korzon-Burakowska A, Burakowski S: Oś osteoprotegeryna/RANKL/RANK – rola w powikłaniach cukrzycy oraz w chorobie wieńcowej. Diabetol Prakt. 2007; 8: 161-164. 3. Stępień E: Osteoprotegerin as a possible novel predictor of cardiovascular dysfunction. Kardiochir i Torakochir Pol. 2012; 9: 82-85. 4. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J. et al: Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev. 1998; 12: 1260-1268. 5. Edmonds ME, Morfrison N, Laws JW, Watkins PJ: Medial arterial calcification and diabetic neuropathy. Br Med J. 1982; 284: 928-930. 6. Anand DV, Lahiri A, Lim E, Hopkins D, Corder R: The relationship between plasma osteoprotegerin levels and coronary artery calcification in uncomplicated type 2 diabetic subjects. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 1850-1857. 7. Elsamahy MH, Elhenawy YI, Nawar MM: Plasma osteoprotegerin concentrations in type 1 diabetic patients with albuminuria. Journal of Diabetes and Its Complications 2015; 29: 563-567. 8. Lewis JR, Lim WH, Ueland T, Wong G, Zhu K. et al: Elevated circulating osteoprotegerin and renal dysfunction predict 15-year cardiovascular and all-cause mortality: a prospective study of elderly women. PLoS ONE 2015; 10: e0134266. 9. Yixin N, Zhen Y, Xiaoyong L, Weiwei Z, Shuai L. et al: Association of osteoprotegerin with impaired glucose regulation and microalbuminuria: the REACTION study. BMC Endocrine Disorders 2015; 15: 17. 10. Yixin N, Weiwei Z, Zhen Y, Xiaoyong L, Jie W. et al: Association of plasma osteoprotegerin levels with the severity of lower extremity arterial disease in patients with type 2 diabetes. BMC Cardiovascular Disorders 2015; 15: 86. 11. Zauli G, Corralini F, Bossi F, Fischetti F, Durigutto P. et al: Osteoprotegerin increases leukocyte adhesion to endothelial cells both in vitro and in vivo. Blood 2007; 110: 536-543. 12. Secchiero P, Corallini F, Beltrami A, Ceconi C, Bonasia V. et al: An imbalanced OPG/TRAIL ratio is associated to severe acute myocardial infarction. Atherosclerosis 2010; 210: 274-277. 13. Bjerre M, Munk K, Sloth AD, Nielsen ST, Flyvbjerg A. et al: High osteoprotegerin leves predict MACCE in STEMI patients, but are not assotiated with myocardial salvage. Scand Cardiovasc J. 2014; 48: 209-215. 14. Pedersen S, Mogelvang R, Bjerre M, Frystyk J, Flyvbjerg A. et al: Osteoprotegerin predicts long-term 669 outcam in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. Cardiology 2012; 123: 31-38. 15. Erkol A, Oduncu V, Pala S, Kizilirmak F, Kilicgedik A. et al: Plasma osteoprotegerin level on admission is associated with no-reflow phenomenon after primary angioplasty and subsequent left ventricular remodeling in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. Atherosclerosis 2012; 221: 254-259. 16. Corallini F, Secchiero P, Beltrami AP, CesselliD, Puppato E. et al: TNF –alfa modulates the migratory 670 response of mesenchymal stem cells to TRAIL. Cell Mol Life Sci. 2010; 67: 1307-1314. 17. Roysland R, Bonaca M, Omland T, Sabatine M, Murphy S. et al: Osteoprotegerin and cardiovascular mortality in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes. Heart 2012; 98: 786-791. 18. Wojakowski W, Tendera M, Zebzda A, Michalowska A, Majka M. et al: Mobilization of CD34(+), CD117(+), CXCR4(+), c-met(+) stem cells is correlated with left ventricular ejection fraction and plasma NT-proBNP levels in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2006; 27: 283-289. 19. Wojakowski W, Tendera M, Michalowska A, Majka M, Kucia M. et al: Mobilization of CD34/CXCR4+, CD34/CD117+, c-met+ stem cells, and mononuclear cells expressing early cardiac, muscle, and endothelial markers into peripheral blood in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004; 110: 3213-3220. 20. Ben-Tal Cohen E, Hohensinner PJ, Kaun C, Maurer G, Huber K. et al: Statins decrease TNF-alpha-induced osteoprotegerin production by endothelial cells and smooth muscle cells in vitro. Biochem Pharmacol. 2007; 73: 77-83. M. Dutka i R. Bobiński