Alternatywne systemy podawania leków

Alternatywne Systemy
Podawania Leków
czyli
Inżynieria Chemiczna w Medycynie
Tomasz Ciach
Politechnika Warszawska
Wydział Inżynierii Chemicznej i Procesowej
Laboratorium Inżynierii Biomedycznej
www.biomedlab.ichip.pw.edu.pl
Treśd wykładu
 Trochę historii
 Podawanie leków i ich losy w organizmie
 Implanty wydzielające leki
 Cząstki do celowanego podawania leków
 Stenty wieocowe
Medycyna regeneracyjna
Trochę historii
• Ananke – czyli czasy w których kruki były białe
• Asklepios – czyli ten który uzdrawia
• Pierwszy lekarz – Ii-em-Hotep,(ii-m-htp), 2630-2611
p.n.e.
• Papirus Ebersa – powstał 4 000 lat temu, ponad 20
metrowej długości zwój zawiera opisy kilkuset
chorób, zabiegów chirurgicznych i przepisy na
sporządzanie ponad 700 leków
• Ph-ar-maki – czyli ten który chroni, później
przeszło w greckie
pharmako (φάρμακο) czyli lekarstwo
Jeszcze trochę historii
• Hipokrates z wyspy Kos, (460-377 p.n.e.)
• Galen, Claudius Galenus (130-200 n.e.), urodzony w
Pergamonie lekaż gladiatorów.
• Ibn Sina (Abū ‘Alī al-Husayn ibn ‘Abd Allāh ibn Sīnā) zwany też
Avicenna (980-1037), Kanon Medycyny (Al-qanun fi al-tibb,
Canon Medicae)
Paracelsus – czyli Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von
Hohenheim (1493-1541)
Drogi podawania leków
Usuwanie leku
Przez skórę
Podanie leku
Wydalanie z płuc
Wziewne
Metabolizm
ogólnoustrojowy
Dotętnicze
Metabolizm
jelitowy
Przez przewód
pokarmowy
Metabolizm
w wątrobie
Filtracja nerkowa
Dożylne
Domięśniowe
Stężenie leku
Stężenie leku
Aspekty podawania leków
Szkodliwe stężenie
Efektywne minimum
Podanie
Szkodliwe stężenie
Efektywne minimum
Podanie
8
Czas
Czas
Implant zębowy wydzielający leki - projekt IntelliDrug
finansowany przez Komisję Europejską.
Schemat implantu
Water
Solid drug
Lingual side
Membrane
Pressure
accumulator
Computer
Iontophoretic release port
Drug
Ions
Valve
Drug solution
Flow sensor
Buccal
Side
Prototyp
Badanie działania implantu na zwierzętach
Wyniki pomiarów stężenia leku we krwi.
140.0
120.0
ng/mL
100.0
80.0
i. v.
60.0
buccal
40.0
20.0
0.0
0
60
120
180
240
300
360
tim e [m inutes]
Porównanie stężenia Naltrexonu w surowicy po podaniu
tej samej dawki leku dożylnie i przez policzek
Cząstki do podawania leków
Łańcuchy polimeru
hydrofilowego zabezpieczające
przed adhezją białek
Oligosacharydy
lub
Substraty potrzebne komórkom
Przeciwciała
Związki muco-adhezyjne
Nanocząstki do podawania leków
Nanocząstki powstałe przez
polimeryzację mikroemulsji,
zawierają cis-platynę.
Nanocząstki jako pojedyncze cząsteczki
powstałe przez syntezę chemiczną
antybiotyk antracyklinowy + dekstran + zasada azotowa
rozmiar około 500 kDa.
Atomizacja Elektro Hydro Dynamiczna
EHDA
Wzrost napięcia.
Gvilielmi Gilberti, De Magnete,
Londini, Anno MDC (1600).
16
Atomizacja Elektro Hydro Dynamiczna
EHDA – „reaktor” do produkcji cząstek
17
Atomizacja Elektro Hydro Dynamiczna
EHDA – otrzymane cząstki
Cząstki z polilaktydu zawierające Taxol.
Cząstka otrzymana przez atomizację emulsji,
Otoczka z polilaktydu wnętrze zawierająca białko.
18
Podawanie leków na drodze inhalacji
Wymagania dotyczące cząstek:
-odpowiednia średnica aerodynamiczna (~3μm)
-odpowiednia średnica geometryczna (5-10 μm)
-silne powinowactwo do śluzówki (muco-adhezyjnośd)
-bezpośrednie uwalnianie leku przez okres do kilku godzin lub rozpad na mikrokapsułki
które przedostaną się do układu krwionośnego
0,01
1,0
0,1
1
10
1,0
0,9
0,9
Total
Fractional deposition
0,8
0,8
0,7
0,7
Nasal
0,6
0,5
0,6
0,5
0,4
Pulmonary
0,3
0,4
0,3
Tracheo-bronchial
0,2
0,2
0,1
0,1
0,0
0,01
0,1
1
Particle diameter [ m]
Zależnośd miejsca depozycji cząstek inhalowanych
od ich średnicy aerodynamicznej (wdech przez nos).
0,0
10
Atomizacja Elektro Hydro Dynamiczna
EHDA – cząstki o małej gęstości
Cząstki z Budesonidu,
lek przeciw astmie
21
Mikrobalony z polilaktydu
Cząstki do diagnostyki i leczenia nowotworów.
Stenty naczyniowe wydzielające leki
Stenoza naczyniowa zwężenie naczyo krwionośnych o złożonej i nie do kooca
poznanej etiologii.
Materiał zatykający naczynia składa się z makrofagów,
cholesterolu, związków wapnia, komórek mięśni
gładkich, kolagenu i trójglicerydów.
Przyczyny:
- Proces zapalny ścian naczyo
- Nieodpowiednia dieta
- Brak ruchu
- Nanobakterie
- Zanieczyszczenie powietrza
- Procesy autoimmunologiczne
20 lat
30 lat
40 lat
50 lat
Główne czynniki ryzyka:
- wiek, płed i skłonności dziedziczne
- cukrzyca
- dislipidemia, nieodpowiedni skład fazy
lipidowej krwi (wysoki LDL, niski HDL,
wysokie trójglicerydy)
- palenie tytoniu
- otyłośd
- brak aktywności fizycznej
- częste procesy zapalne
- wysoki poziom we krwi: homocysteiny,
kwasu moczowego i fibrynogenu
Wnętrze aorty – 42 lata, palacz.
Leczenie inwazyjne
- sztuczne krążenie oboczne - bypass
Długotrwała, złożona operacja, ponadto droga i ryzykowna.
Leczenie nisko-inwazyjne
Ze względu na uraz powodowany
angioplastyką dochodzi do restenozy –
ponownego zarastania naczynia w
miejscu zabiegu. Aby temu zapobiec w
2002 roku wprowadzono stenty
wydzielające leki zatrzymujące
proliferację tkanek i zarastanie naczynia.
26
Wygląd stentów wieocowych
27
Procesy zachodzące po implantacji stentu
Krzepnięcie krwi
Proces zapalny
Wzrost komórek śródbłonka
Wzrost komórek mięśni gładkich
Korozja
1
2
3
4
Ramiona stentu pokryte warstwą polimeru wydzielającą leki.
In vitro degradacja nośnika leku
2 tygodnie
8 tygodni
Badania na zwierzętach
stent
Siedem prosiaków 35-40 kg;
Na trzy dni przed zabiegiem rozpoczęto
przygotowanie farmakologiczne typowe jak dla
człowieka, 150mg Aspiryny i 500mg Triclopidiny, i
kontynuowano przez 28 dni.
Poprzez tętnice femoralne wprowadzono 6 stentów gołych stalowych, 6
pokrytych samym polimerem i 6 pokrytych polimerem z lekiem. Po 28 dniach
przeprowadzono angiografię i explantację stentów, do tego czasu zwierzęta
były zdrowe.
Porównanie:
0,9
1,8
0,8
1,6
0,7
1,4
0,6
1,2
0,5
1
0,4
0,8
0,3
0,6
0,2
0,4
0,1
0,2
0
0
BMS
PCS
DES
BMS
DES
Powierzchnia neointimy [mm2]
Utrata pola przekroju
(Late Lumen Loss)
Czysty stalowy BMS
PCS
Pokryty polimerem PCS
Pokryty polimerem z lekiem DES
Cewnikowanie i cewniki wydzielające leki
Proteus mirabilis
Przewód moczowy
33
cewniki
Modyfikacja powierzchni cewnika
Druga warstwa (PVP)
2
Pierwsza warstwa (PUR)
1
Powierzchnia
Faza objętościowa (PCW)
34
Pomiar współczynnika tarcia
pokryty
3,5
pokryty, ścierany
3
2,5
ΔU [mV]
– środowisko wodne
– wymienne powierzchnie elementu
2 (tkanka)
– wielkośd bezwymiarowa
niepokryty
4
2
1,5
1
0,5
0
0
2
4
6
8
-0,5
35
t [s]
10
12
14
Własności przeciwbakteryjne
Cewniki wydzielające Triklosan
36
Modyfikacje szybkości wydzielania leku
masa wydzielonej subst. /mg g-1
1.4
1.2
0
1
0i
0.8
1
0.6
2
0.4
3
0.2
0
0
1
2
3
czas /h
37
4
5
Biofilm bakteryjny – hodowla stacjonarna, bez wydzielania leku
bakterie
PCW - 95 %
hydrożel - 5 %
Medycyna regeneracyjna
 Sztuczne kości
 Sztuczna chrząstka
Sztuczne naczynia krwionośne
Sztuczne naczynia krwionośne