Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Krzysztof Chiżyński
Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Mechanizm działania nitratów
w chorobie niedokrwiennej serca
Nitrates — the mode of action in ischemic heart disease
In 1980 Furchgott and Zawadzki have discovered
a vasoactive substance: EDRF (endothelium derived relaxing factor). In 1987 Palmer and al. proposed that
EDRF is nitric oxide. Endothelial cells enzymatically
synthetize the endothelial-derived relaxing factor
nitric oxide (NO) from L-arginine at concentrations
sufficient to cause vasodilation. Baseline endothelial
NO production can be stimulated by bradykinin, acetylocholine or physical forces such as shear stress.
Vascular endothelium produce prostacyclin, tissue
plasminogen activator — t-PA, endothelin-1, tromboxan-A2, prostaglandin H2, angiotensin II, nitric
superoxide. Some of them have vasoconstrive properties: endothelin, serotonin, thrombin, acetylocholine, bradykinin, angiotensin. A significant decrease
in endothelium-dependent relaxation has been observed in various models of atherosclerosis as well as
in human atherosclerotic coronary arteries. The endothelial dysfunction is one of the initial steps involved
in the development of atherosclerosis. As endothelial
cells regenerate with ageing or following exposure to
risk factors such as hypertension, smoking or hyperlipidaemia, their protective role against platelet, monocyte, or neutrofili adhesion diminishes.
Key words: nitrates, endothelin-1, ischemic heart
disease
Azotyny stosuje się w terapii od 1867 roku, a azotany — od 1879 roku. Furchgott i Zawadzki [1] w 1980 roku
odkryli substancję wazodylatacyjną nazwaną przez nich
czynnikiem rozkurczowym pochodzenia śródbłonkowego (EDRF, endothelium derived relaxing factor). Palmer
i wsp. [2] w 1987 roku stwierdzili, że tlenek azotu (NO,
nitric oxide) jest odpowiedzialny za biologiczne efekty
EDRF, ale już w 1981 roku Ignarro, Lippton i Edwards [3]
postawili hipotezę, że organiczne azotany, na przykład
nitrogliceryna, wnikają do wnętrza komórki mięśni gładkich, gdzie ulegają redukcji do tlenku azotu (NO) (wymaga to katalizacji związków sulfhydrylowych). Tak powstały NO może się łączyć z innymi grupami sulfhydrylowymi, tworząc aktywny pośrednik, S-nitriozol, który może
reagować z enzymem — cyklazą guanylową, czego rezultatem jest powstanie cyklicznego guazynomonofosforanu (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) rozkurczającego naczynia.
Odkrycie roli tlenku azotu, dokonane podczas badań
nad metabolizmem azotanów, stało się punktem zwrotnym w naukach podstawowych. Obecnie intensywnie
bada się znaczenie endogennie wytwarzanego tlenku
azotu w regulacji napięcia ścian naczyń w różnych stanach chorobowych oraz roli śródbłonka, ponieważ
wszystko wskazuje na to, że NO jest jednym z głównych
endogennych neuroprzekaźników w organizmach
żywych [4, 5].
Azotany dostarczane z zewnątrz przez doprowadzenie NO do tych obszarów w układzie naczyniowym,
w których go brakuje, wywołują efekty podobne do efektów EDRF. Udowodnienie, że nitrogliceryna wyzwala
produkcję tlenku azotu, który następnie rozkurcza mięśnie gładkie, oraz odkrycie Louisa J. Ignarro i Palmera, że
EDRF i tlenek azotu to ten sam związek, pozwoliło poznać w pełni zalety i wady stosowania nitratów w praktyce klinicznej [2, 3, 6].
Wnętrze wszystkich naczyń jest wysłane warstwą komórek śródbłonka; jego powierzchnia — około 1000 m2
— odgrywa rolę anatomicznej bariery odgradzającej ele-
Adres do korespondencji: dr med. Krzysztof Chiżyński
Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Sterlinga 1/3, 91–425 Łódź, e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2003, 8, 4, 153–156
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
153
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
menty morfotyczne krwi od tkanki łącznej i mięśniówki
gładkiej ściany naczyniowej. Całkowity ciężar śródbłonka dorosłego człowieka wynosi w przybliżeniu około
3 kg. Komórki śródbłonka produkują wiele substancji
czynnych, które są wydzielane zarówno do mięśniówki
gładkiej ściany naczyniowej, jak i do światła naczynia. Są
to: tlenek azotu, prostacyklina, śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący (EDHF, endothelium derived hyperpolarizing factor), tkankowy aktywator plazminogenu
(t-PA, tissue plasminogen activator), endotelina-1, tromboksan A2, prostaglandyna H2, angiotensyna II i anionorodnik ponadtlenkowy. W warunkach fizjologicznych
w świetle naczyń krążą substancje działające naczynioskurczowo, wśród których największą rolę odgrywa endotelina, a ponadto: serotonina, acetylocholina, trombina, bradykinina, angiotensyna II, cytokiny i inne. Podobnie trombocyty pobudzone do agregacji uwalniają substancje o silnych właściwościach naczyniozwężających;
są to: tromboksan A2, adenozynodifosforan (ADP, adenosine diphosphate), serotonina i czynniki aktywujące
płytki [7].
Endogenny tlenek azotu jest syntetyzowany przez
syntazę NO (NOS, nitric oxide synthetase) w procesie transformacji aminokwasu L-argininy do L-cytruliny [8, 9]. Znane są izoformy konstytutywne — śródbłonkowa (eNOS,
endothelial nitric oxide synthetase), obecna także w płytkach krwi, i neuronalna (nNOS, neuronal nitric oxide synthetase) oraz jedna izoforma indukowana (iNOS, inducible macrophage-type nitric oxide synthetase) tego
enzymu. Izoformy konstytutywne są stale obecne w komórkach śródbłonka, a ich produkcję NO reguluje wiele
czynników środowiska zewnętrznego. Tlenek azotu
może być uwalniany przez śródbłonek pod wpływem
dużej liczby czynników nerwowo-humoralnych działających na odpowiednie receptory śródbłonkowe, jednak
zasadniczym stymulatorem śródbłonkowej produkcji NO
jest tak zwana siła ścinająca (shear stress). Jest to siła,
z jaką strumień lepkiej krwi „ociera się” o powierzchnię
śródbłonka. Syntaza śródbłonkowa, której aktywność
jest regulowana przez stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego, nieustannie wytwarza pikomolarne ilości NO,
utrzymujące homeostazę krew-ściana naczyń. Okres półtrwania tlenku azotu nie przekracza 1 s, ponieważ jest
on bardzo łatwo rozkładany przez tlen i rodniki tlenowe,
a zatem w praktyce działa ściśle miejscowo [10]. Obserwuje się dobowe wahania osoczowego stężenia tlenku
azotu, z jego spadkiem w godzinach rannych, co może
być przyczyną częstszych zawałów serca i innych nagłych
incydentów sercowych występujących rano [5, 11].
Upośledzenie funkcji śródbłonka i zmniejszenie wytwarzania tlenku azotu obserwuje się w licznych schorzeniach, takich jak: miażdżyca, hipercholesterolemia,
nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niedokrwienie/reperfu-
154
zja, zastoinowa niewydolność serca, hiperhomocysteinemia oraz u osób palących tytoń. Zaburzenia te określa się
terminem „dysfunkcji śródbłonkowej”, a ich istota polega na upośledzeniu śródbłonkowej produkcji tlenku
azotu [7, 12–16].
Pod wpływem wysiłku fizycznego u osób zdrowych
stwierdza się wzrost produkcji NO [17]. Wzrost aktywności śródbłonka jest spowodowany zwiększeniem wpływu sił ścinających na ściany naczyń tętniczych w trakcie
wysiłku. Niewydolność wieńcową wywołuje brak równowagi między działaniem substancji wazokonstrykcyjnych
i rozszerzających naczynia (endotelina-1, tlenek azotu)
podczas aktywności fizycznej [18].
W chorobie niedokrwiennej serca konieczne jest dostarczenie NO z zewnątrz. Nitraty, podstawowe leki stosowane w tym schorzeniu, przenikają do komórek mięśni gładkich, w których ulegają degradacji (przy udziale
S-transferazy glutationowej) do NO. Jego rolę omówiono powyżej [19].
Tlenek azotu znacząco wpływa na rozkurcz tętnic,
w tym także wieńcowych. Zwężenie tętnicy wieńcowej
lub brak możliwości rozkurczu jako reakcji na czynniki zewnętrzne leży u podstaw dusznicy bolesnej i zawału serca. Rozwój miażdżycy, która uszkadza śródbłonek, wiąże się z brakiem tlenku azotu, nie wiadomo jednak, czy
miażdżyca powoduje uszkodzenie śródbłonka i brak NO,
czy też zaburzenia syntezy NO umożliwiają rozwój
miażdżycy. W konsekwencji zmian miażdżycowych tętnic
miejscowa produkcja EDRF/NO jest niewystarczająca.
Azotany to leki przerywające bóle dławicowe, zapobiegające wystąpieniu bólów wieńcowych oraz poprawiające tolerancję wysiłku w stabilnej chorobie wieńcowej. Stosuje się je również w niestabilnej chorobie wieńcowej i zawale serca oraz w zastoinowej niewydolności
serca u chorych z dysfunkcją lewej komory [20]. Małe
dawki azotanów rozkurczają mięśnie gładkie naczyń
żylnych (działają bezpośrednio rozkurczowo na mięśnie
gładkie naczyń żylnych) i w niewielkim stopniu — na
mięśnie gładkie dużych tętnic. W efekcie zmniejsza się
ilość krwi dostarczonej do serca, a w związku z tym maleją ciśnienie napełniania i obciążenie wstępne serca,
a także rozmiar i napięcie ścian komór, a krew dopływająca do mięśnia sercowego przez tętnice wieńcowe podnasierdziowe ma ułatwiony przepływ przez tętniczki
śródmięśniowe w kierunku warstwy podwsierdziowej.
Ważnym mechanizmem działania nitratów jest rozszerzenie obkurczonych tętnic wieńcowych. Leki te rozszerzają zmienione miażdżycowo tętnice wieńcowe podnasierdziowe oraz zmniejszają skurcz tętnic wieńcowych
wywołany wysiłkiem fizycznym. Korzyść wynikająca ze
stosowania nitratów w niedotlenieniu serca, w dusznicy bolesnej czy zawale serca polega na tym, że nie rozszerzając arterioli, rozszerzają one naczynia przewodzące
[email protected]
Mechanizm działania nitratów w chorobie niedokrwiennej serca
oraz naczynia krążenia obocznego. Dzięki temu nie powodują „podkradania” krwi w sercu niedotlenionym,
a wręcz przeciwnie — zwiększają dopływ krwi do ogniska niedokrwienia i niedotlenienia. Kolejny ważny mechanizm działania nitratów to rozszerzenie innych tętnic,
czego rezultatem jest spadek ciśnienia tętniczego
i zmniejszenie obciążenia następczego. Zmniejszenie
oporu obwodowego wywołuje nieznaczny spadek ciśnienia i związane z tym odruchowe przyspieszenie akcji serca
(odruch z baroreceptorów), co w efekcie może powodować wzrost zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.
Między innymi również z tego właśnie powodu często
stosuje się leczenie skojarzone nitratami i lekami b-adrenolitycznymi [21, 22].
Nitraty i powstający z nich tlenek azotu odgrywają
także istotną rolę w zapobieganiu miażdżycy, przez utrzymywanie podstawowego napięcia ścian naczyń i hamowanie proliferacji, adhezji leukocytów i agregacji płytek
krwi. Ponadto NO obniża opór naczyń nerkowych i ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, hamuje powstawanie endoteliny, reniny i transformującego czynnika wzrostowego b.
Tlenek azotu pobudza cyklazę guanylową, której produkty — cGMP — wpływają na rozkurcz ściany naczyń krwionośnych i zapobiegają „przyklejaniu” się do niej płytek
krwi. Wynika z tego również ich działanie przeciwpłykowe i przeciwagregacyjne [6, 20, 23].
Poprawa perfuzji wieńcowej w czasie terapii nitratami zmniejsza objawy niedokrwienia mięśnia sercowego.
Leki te redukują częstość bólów wieńcowych, a także
wydłużają czas trwania wysiłku. Podczas próby wysiłkowej wydłużają czas do momentu pojawienia się bólów
wieńcowych oraz czas wystąpienia zmian niedokrwiennych w elektrokardiogramie. Nitraty, zmniejszając częstość epizodów przemijającego niedokrwienia (często
bezobjawowego), zapobiegają rozwojowi kardiomiopatii niedokrwiennej. Dzięki wszystkim wymienionym wyżej mechanizmom istotnie pozytywnie wpływają na poprawę jakości życia chorych.
Wspomnianych leków nie należy stosować we wstrząsie kardiogennym, w zawale serca z niskim ciśnieniem napełniania (zawał prawej komory), w przypadkach bardzo
niskiego ciśnienia tętniczego, podwyższonego ciśnienia
wewnątrzczaszkowego, zaciskającego zapalenia osierdzia,
jaskry, zwłaszcza przy zamkniętym kącie przesączania, stanów po urazie czaszki oraz krwotoków mózgowych.
Efekty niepożądane spowodowane przez nitraty, takie jak: bóle i zawroty głowy, uczucie oszołomienia
i zaczerwienienie twarzy czy hipotonia, wynikają z ich
działania rozszerzającego naczynia. Sporadycznie występują: nudności, osłabienie i niepokój. Ograniczeniem
klinicznego zastosowania nitratów może być hipotonia
oraz tolerancja na lek, czyli tachyfilaksja, podczas ich długotrwałego stosowania [10, 24].
[email protected]
Furchgott i Zawadzki w 1980 roku odkryli substancję wazodylatacyjną, którą nazwali czynnikiem rozkurczowym pochodzenia śródbłonkowego (EDRF,
endothelium derived relaxing factor). W 1987 roku
Palmer i wsp. stwierdzili, że tlenek azotu (NO, nitric
oxide) jest odpowiedzialny za biologiczne efekty
działania EDRF. Komórki śródbłonka naczyniowego
produkują wiele substancji czynnych: tlenek azotu,
prostacyklinę, śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący (EDHF, endothelium derived hyperpolarizing
factor), tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA,
tissue plasminogen activator), endotelinę-1, tromboksan A2, prostaglandynę H2, angiotensynę II
i anionorodnik ponadtlenkowy. W warunkach fizjologicznych w świetle naczyń krążą substancje działające naczynioskurczowo, wśród których największą
rolę odgrywa endotelina, a ponadto: serotonina,
acetylocholina, trombina, bradykinina, angiotensyna II i cytokiny. Upośledzenie funkcji śródbłonka
i zmniejszenie wytwarzania tlenku azotu obserwuje
się w wielu schorzeniach, takich jak: miażdżyca, hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca,
zastoinowa niewydolność serca oraz u osób palących
tytoń. Zaburzenia te, określane terminem „dysfunkcji śródbłonkowej”, upośledzają śródbłonkową produkcję tlenku azotu.
Słowa kluczowe: nitraty, endotelina-1, choroba
niedokrwienna serca
PIŚMIENNICTWO
1. Furchgott R., Zawadzki J. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylocholine. Nature 1980; 288: 373.
2. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release
account for the biological activity of endothelium-derived
relaxing factor. Nature 1987; 327: 524.
3. Ignarro L.J., Lippton H., Edwards J. Mechanism of vascular
smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement
of S-nitrosothiols as active intermediates. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1981; 218: 739.
4. Gibaldi M. What is nitric oxide and why are so many people
studying it? J. Clin. Pharmacol. 1993; 33: 488.
5. Lownestein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide:
a physiologic messenger. Ann. Intern. Med. 1994; 120: 227.
6. Chirkov Y.Y., Chirkova L.P., Horowitz J.D. Nitrate resistance in platelets from patients with ischaemic heart disease,
XIXth Congress of the European Society of Cardiology, August 24–28, 1997, Stockholm, Sweden (streszczenie: 239).
7. Meredith I.T. i wsp. Role of endothelium in ischemic coronary syndromes. Am. J. Cardiol. 1993; 72: 27C.
8. Michel T., Smith T.W. Nitric oxide synthase and cardiovascular signalling. Am. J. Cardiol. 1993; 72: 33C.
9. Xia Y., Zweier J.L. Direct demonstration of nitric oxide formation from purified nitric oxide synthase. American College of Cardiology, 47th Annual Scientific Session, March
29–April 1, 1998, Atlanta, USA (streszczenie: 801–802).
10. Anggard E. Nitric oxide: mediator, murderer and medicine.
Lancet 1994; 343: 1199.
155
Forum Kardiologów 2003, tom 8, nr 4
11. Kusano H. i wsp. Morning attenuation of endothelium-dependent flow-mediated dilation in healthy young men; possible connection to morning peak of cardiac events? 46th
Annual Scientific Session, March 16–19, 1997, Anaheim,
USA (streszczenie: 920–88).
12. Bassenge E. Endothelial function in different organs. Prog.
Cardiovasc. Dis. 1996; 39: 209.
13. de Meyer G.R.Y., Herman A.G. Vascular endothelial dysfunction. Prog. Cardiovasc. Dis. 1997; 80: 325.
14. Henry P.D., Cabello O.A., Chen Ch.H. Hypercholesterolemia and endothelial dysfunction. Curr. Opin. Lipidol. 1995;
6: 190.
15. Kubo S.H. i wsp. Lack of contribution of nitric oxide to basal vasomotor tone in heart failure. Am. J. Cardiol. 1994; 74:
1133.
16. Node K. i wsp. Reduced plasma concentration of nitrogen
oxide in individuals with essential hypertension. Hypertension 1997; 30: 405.
17. Bones C.H. i wsp. Endothelial function in healthy young
adults is rapidly improved by physical training, XIXth Congress of the European Society of Cardiology, August 24–28,
1997, Stockholm, Sweden (streszczenie: P1570).
156
18. Goodwin A.T. i wsp. Coronary vasoconstriction to exogenous endothelin increases with age, XIXth Congress of the
European Society of Cardiology, August 24–28, 1997,
Stockholm, Sweden (streszczenie: P2867).
19. Bennet B.M., Mc Donald B.J., Baur R. Role of cytochrome
P-450 in the biotransformation and mechanism of action
of organic nitrates. Eur. J. Pharmacol. 1990; 183: 1370.
20. Abrams J. Beneficial actions of nitrates in cardiovascular
disease. Am. J. Cardiol. 1996; 77: 31C.
21. Kurz M.A. i wsp. Mechanism responsible for the heterogeneous coronary microvascular response to nitroglycerin.
Circ. Res. 1991; 68: 847.
22. Sellke W. i wsp. Influence of vessel size on the insensitivity
of porcine microvessels to nitroglycerin. Am. J. Physiol.
1990; 258: H515.
23. Fink B., Sommer O., Bassenge E. Platelet hyperactivity during
development of tolerance to glyceroltrinitrate as a consequence of nitrate therapy, XIIIth World Congress of Cardiology,
April 26–30, 1998, Rio de Janeiro, Brazil (streszczenie: 1081).
24. Parker J.O., Parker J.D. Neurohormonal activation during
nitrate therapy: a possible mechanism for tolerance. Am.
J. Cardiol. 1992; 70: 93B.
[email protected]