Zespół Hipertermii złośliwej malignant hyperthermia (MH)

Zespół Hipertermii złośliwej malignant hyperthermia (MH)

Miopatia metaboliczna, uwarunkowana genetyczną
mutacją receptora rianodynowego regulującego
wewnątrzkomórkowy przepływ Ca2+. Anestetyki
wziewne i depolaryzujące środki zwiotczające
mięśnie aktywują mutację receptora,
doprowadzając do gwałtownego uwalniania
wapnia z siateczki śródplazmatycznej i wzrostu
wewnątrzkomórkowego stężenia jonów Ca 2+.
Następstwem jest pobudzenie procesów
metabolicznych zależnych od jonów wapnia w
mm. szkieletowych i uogólnionego
hipermetabolizmu.
w 1900 r. opublikowano jeden z pierwszych
artykułów dotyczący gwałtownie pojawiającej się
gorączki podczas i po operacji,
 lata 20 i 30 XX wieku – Burford i Guedel skojarzyli
gwałtownie wzrastającą gorączkę z anestetykami
stosowanymi do znieczuleń,
 w 1960 r. publikacja Denborougha i Lovella
stanowiąca przełom w postępowaniu i postrzeganiu
powikłania,
 w 1970 r. zapoczątkowano badania nad modelem
zwierzęcym hipertermii u wrażliwych ras,
 w 1980 r. wprowadzono do leczenia dantrolen sodu,
 w 1990 r. pierwsze doniesienia o lokalizacji mutacji
genów odpowiadających za MH,

średnia częstość występowania u dzieci i
młodzieży na świecie wynosi 1/ 15 000
znieczuleń,
 średnia dla dorosłych to 1/ 50 000 – 150 000,
 śmiertelność z powodu MH zmniejszyła się
od lat siedemdziesiątych XX w. do dziś z 80%
do 5% i mniej w krajach zachodnich,


komórka mięśniowa otoczona jest błoną komórkową – sarkolemą,

kanalik T stanowi przedłużenie tej błony, docierające do wnętrza
komórki mięśniowej w bliskim sąsiedztwie siateczki
sarkoplazmatycznej,

siateczka sarkoplazmatyczna tworzy w pobliżu kanalików T
kuliste rozszerzenie – cysterną brzeżną,

kanalik T + 2 cysterny brzeżne = triada mięśniowa,

błona cystern brzeżnych siateczki śródplazmatycznej w pobliżu
kanalików T tworzy kanały wapniowe o wysokim powinowactwie
do jonów Ca2+(kanały RyR),

w spoczynku kanały te zablokowane są wypustkami
stopkowatymi, co zapobiega uwalnianiu jonów Ca2+,

w bliskim sąsiedztwie kanałów RyR rozmieszczone są w błonie
kan. T wrażliwe za zmianę potencjału rec. DHR,




docierające do myocyta pobudzenie przez złącze nerwowo
– mięśniowe powoduje depolaryzację sarkolemy,
depolaryzacja rozchodzi się wzdłuż kanalików T powodując
zmianę konformacji DHPR,
DHPR pociągają za sobą wypustki stopowate,
powoduje to odblokowanie wapniowych kanałów RyR
cysternach brzeżnych, uwolnienie jonów Ca2+ , interakcje
miozyny z aktyną i skurcz.
 mutacja/
modulacja genu kodującego RyR
1(RyR 2 wyst. w sercu, RyR 3 w mózgu)
znajdującego się na chromosomie 19q13.1,
 wada jest dziedziczona w sposób
autosomalny dominujący,
 wiele dowodów wskazuje, że mutacje
powodujące MHS (wrażliwość o char.
hipertermii złosliwej – malignant
hyperthermia susceptybility) dotyczą
również innych genów: 1, 3, 7 i 17,
 siateczka
śródplazmatyczna – zmniejszone
właściwości zatrzymywania i gromadzenia
jonów wapnia, przy jednoczesnym ponad 500
– krotnym zwiększeniu uwalniania tych
jonów,
 mitochondria – zmniejszony potencjał
wychwytywania jonów wapnia,
 sarkolema o cechach nadmiernej wrażliwości
na uwalniane jony wapnia,
Anestetyk
Uwalnianie Ca2+
Hiperkalemia
Usuwanie
Wapnia z cytosolu
Skurcz
Mięśni
Martwica Mięśni
Niedobór
ATP
Tromboplastyna
tkankowa
Mioglobina
Energia
Cieplna
Zaburzenia
rytmu,
asystolia
Glikoliza
tlenowa i beztlenowa
Wykrzepianie
wewnątrznaczyniowe
Hiperkapnia
Ostra
Niewydolność nerek
Sztywność
mięśni
Hipoksemia
Hipertermia
Kwasica
tachykardia, nadkomorowe i komorowe
zaburzenia rytmu włącznie z zatrzymaniem
czynności serca,
 szybkie narastanie wydechowego CO2,
 różowe zabarwienie skóry – wynik 100 –
krotnego wzrostu stężenia katecholamin,
 następnie sinica + zaburzenia przepływu
obwodowego i głębokiego z powodu
nadmiernego zużycia O2 i krańcowego
zmniejszenia pojemności wyrzutowej serca,

ostrym zaburzeniom krążenia i oddychania
towarzyszy i je pogłębia sztywność mięśni,
 hipertermia – dochodzi nawet do 43o-44oC z
szybkością 1oC/ 5 minut (przebieg
piorunujący), ale symptomatyczny jest
wzrost ciepłoty o 1o-2oC/ godzinę,
 zaburzenia gospodarki kwasowo – zasadowej
– kwasica oddechowa i metaboliczna
mleczanowa, znaczny niedobór zasad,

hipermetabolizm indukuje zaburzenia
przepływu błonowego komórek mięśniowych
dalszy wzrost Ca2+, K+ i fosfokinazy
kreatynowej we krwi,
 mioglobina we krwi i moczu – dowód
uszkodzenia mięśni szkieletowych,
 koagulopatia ze zużycia i obrzęk mózgu –
zaawansowany okres.

Wczesne
Późne
sztywność mięśni
hipertermia
tachykardia
hipotensja
sinica
arytmia
wzrost Pet CO2 (nadmierne
nagrzewanie się pochłaniacza
CO2)
kwasica metaboliczna
(pH 6,8 – 7,2)
wzmożona potliwość
zaburzenia elektrolitowe
rabdomioliza i DIC
Objaw kliniczny
Częstość występowania (%)
Tachykardia
91
Hiperwentylacja
83
Sztywność mm.
79
Wahania ciśnienia tętniczego
78
Gorączka
72
Sinica
69






Wziewne anestetyki:
halotan – najsilniejszy aktywator farmakologiczny,
objawy wyst. najwcześniej i postępują piorunująco,
desfluran,
enfluran,
izofluran,
sewofluran.
Depolaryzujące środki zwiotczające:
 ich działanie potęgują anestetyki wziewne,
 sukcynylocholina? – najnowsze badania
wykazują, że w czystej postaci, bez dodatku
konserwantu chlorokrezolu, nie usposabia do
wystąpienia MH, natomiast chlorokrezol
indukuje nieprawidłową reakcję skurczową w
mięśniach zdrowych oraz typową reakcję
hipertermiczną w mm. MHS (dodawany jest
także do preparatów insuliny, heparyny,
steroidów i innych)

ketamina – działanie pośrednie przez
pobudzenie układu współczulnego,
dodatkowo pobudza OUN doprowadzając
często do zwiększenia napięcia mm i
potencjalnych zmian w przepływie jonów
wapnia.
 leki psychotropowe


pacjenci reagujący na stres rabdomiolizą,
podwyższoną temperaturą ciała i
zaburzeniami met. zaliczania są do grupy
podwyższonego ryzyka.








nieuzasadnione podwyższenie PEtCO2 (min. 2 – 3x),
niespodziewana tachykardia,
kwasica metaboliczna i oddechowa,
hiperkaliemia,
narastająca sztywność mięśni,
podwyższenie temperatury ciała,
zaburzenia rytmu pracy serca,
zaburzenia krzepnięcia krwi,
mogą wystąpić bezpośrednio po
zastosowaniu środka aktywującego, jeżeli
jest nim suksametonium,
 lub po upływie ok. 10 min, w przypadku gdy
stosowano anestetyk wziewny,
 MH u 10% pacjentów przebiega w sposób
piorunujący,
 u 25% występują nawroty po skutecznym
leczeniu.

3 dni przed znieczuleniem podawanie doustnie
dantrolenu w dawce 1 – 1,5 mg/kg mc 4x/24h oraz
przed anestezją 2 – 4 mg/ kg mc w powolnym wlewie
i.v. trwającym 1-4 godzin.
 wybór anestetyków dobrze tolerowanych:
 miejscowe znieczulenie – chlorprokaina lub prokaina,
 barbiturany, benzodiazepiny, opioidy,
 podtlenek azotu,
 ketamina (i.v.), propofol, etomidat,
 środki zwiotczające: pankuronium, wekuronium,
rokuronium, atrakurium, piperokuronium,
doksakurium,


założenie świeżego układu okrężnego do
aparatu do znieczulenia, aby
wyeliminować nawet śladowe ilości
środków wziewnych
 zapewnienie
ciągłego monitorowania: PEtCO2,
pulsoksymetria, temperatura ciała,
 Leki








dodatkowe niezbędne w lodówce:
3000 ml zimnych płynów,
8,4% roztwór wodorowęglanu sodu,
20% roztworu mannitolu,
steroidy,
furosemid,
50% roztwór glukozy,
heparyna,
insulina.
Wyposażenie dodatkowe:
 zestawy do kaniulacji dużych naczyń,
 cewnik Foleya zapewniający ciągły przepływ
płynów oraz zestaw do cystostomii,
 pompy do szybkiego przetaczania,
 półotwarty układ do znieczulenia ogólnego,
 materac oziębiający,
 maszyna do lodu.
 jeżeli znieczulenie nie było powikłane MH
należy utrzymywać podawanie dantrolenu
przez 6 – 12h po zabiegu.







Wezwanie pomocy:
natychmiastowe zaprzestanie podawania
anestetyków wziewnych,
hiperwentylacja 100% tlenem z przepływem
ponad 10 l/min,
zatrzymanie zabiegu tak szybko jak to możliwe,
jeśli nie można, kontynuacja z użyciem
bezpiecznych anestetyków,
nie marnuj czasu na usunięcie układu okrężnego
z aparatu do znieczuleń,
kaniulacja tętnicy i oznaczenie gazometrii i
CPK,
Dantrolen:
 2,5 mg/ kg mc. szybko i.v.,
 powtarzać do ustąpienia objawów co 4h,
 czasem potrzebna jest dawka całkowita
większa niż 10 mg/kg mc.
 każda buteleczka 20 mg dantrolenu zawiera
3 mg mannitolu żeby zachować izotoniczność
roztworu, pH 9,

wodorowęglan sodu, wyrównanie kwasicy, 1
– 2 mEq/kg mc. jeśli wyniki gazometrii nie są
jeszcze dostępne,
 ochładzanie pacjenta z głęboką temperaturą
> 39oC - płukanie żołądka, pęcherza,
odbytnicy zimnymi płynami, lód na
powierzchnię ciała, zimny roztwór NaCl i.v.,
zaprzestać jeśli temperatura <38oC i spada,

Arytmie:
 przeważnie reagują na leczenie kwasicy i
hiperkaliemii,
 leki p/ arytmiczne z wyjątkiem blokerów
kanałów wapniowych ( w skojarzeniu z
dntrolenem indukują zwiększenie [K+] mogą
nasilić MH i doprowadzić do asystolii).

Hiperkaliemia:
 lecz hiperwentylacją, wodorowęglanem,
glukozą/insuliną, wapniem,
 NaHCO3 1 – 2 mEq/kg i.v.,
 10 jednostek insuliny i.v. i 50 ml 50% roztw.
glukozy,
 CaCl2 10 mg/ kg lub glukonian wapnia 10 –
50 mg/kg w zagrażającej życiu hiperkaliemii,
 co godzinę sprawdzaj poziom glukozy.

Kontynuuj sprawdzanie:
 PEtCO2, elektrolity, gazometrię, CPK, głęboką
temperaturę, diurezę i kolor moczu,
koagulologię,
 jeśli CPK i/lub K+ wzrosną bardziej niż
krótkotrwale lub diurez spada <0,5 ml/kg/h,
zapewnij diurezę 1 – 2 ml/kg mc. (płyny pod
kontrolą OCŻ, diuretyki pętlowe), podaj NaHCO3
w celu alkalizacji moczu aby uniknąć
niewydolności nerek (mioglobinuria),
 gazometria żylna (np. z ż. udowej) może lepiej
wskazać na hipermetabolizm niż gazometria
tętnicza,

monitorowanie pacjenta na OIOM min. przez
24 h na wypadek nawrotu MH,
 dantrolen 1 mg/kg mc. co 6 godzin lub
0,25mg/kg mc./h we wlewie przez min. 24h,
mogą być wymagane kolejne dawki,
 kontrola: gazometria, elektrolity, CPK (co 812h, rzadziej jeśli wykazuje tendencję
spadkową), temperatura, diureza, kolor
moczu, koagulologia,

zapobieganie niewydolności nerek:
 oznaczanie mioglobiny w moczu,
 wdrożenie leczenia zapobiegającego
wytrącaniu mioglobiny w kanalikach
nerkowych i niewydolności nerek –
zapewnieni diurezy > 2ml/kg mc./h (płyny,
diuretyki razem z alkalizacją moczu wlewem
NaHCO3 z kontrolą pH moczu i krwi)
 CPK >10 000 IU/L wskazuje na rabdomiolizę i
mioglobinurię,


Genetyczna konsultacja pacjenta i rodziny.
odkryty w latach 70 – tych XX wieku,
 działa bezpośrednio na RyR hamując
impulsację między receptorem
dihydropirydynowym a RyR,
 hamuje uwalnianie Ca2+ z siateczki bez
wpływu na wychwyt zwrotny Ca2+ ,
 brak skuteczności terapeutycznej przy
dawce całkowitej > 20 mg/ kg mc. wskazuje
na błędne rozpoznanie,
 roztwór ma odczyn alkaliczny – przy
wstrzyknięciu pozanaczyniowym ryzyko
martwicy tkanek.

test skurczu mięśnia: kofeinowo-halotanowy
test skurczu (Caffeine Halothane Contracture
Test – CHCT w Ameryce Pn., w Europie Test
przykurczu In vitro - IVCT )
 testy genetyczne – sekwencjonowanie genu
receptora ryanodynowego RYR1,
 badanie zawartości kinazy kreatyninowej w
osoczu,

 złoty
standard
 wymaga biopsji mięśnia z uda pacjenta w
celu oceny zdolności mięśnia do skurczu pod
wpływem agonistów rec. ryanodynowego np.
kofeiny, halotanu,
 nieprawidłowy poziom siły skurczu wskazuje
na podatność na MH
 czułość blisko 100% (wyniki fałszywie
negatywne są rzadkie)
 specyficzność ok. 80% (ok. 20% wyników jest
fałszywie dodatnich)
obejmuje izolacje DNA z próbki tkanki pacjenta
np. krew, bioptat mięśnia,
 pierwotnym, genetycznym locus związanym z
wrażliwością na MH jest gen receptora
ryanodynowego RYR1; odmiany DNA w tym genie
są określone, jako:
 polimorfizm bez znaczącego efektu
funkcjonalnego
 mutacja skutkująca zmianą funkcji receptora
(obecnie znanych jest 29)
 warianty o nieznanym znaczeniu,


mniejsza swoistość ze względu dużą liczbę
możliwych mutacji,
mało specyficzny test,
 wykorzystywany raczej do oceny
skuteczności postępowania terapeutycznego i
działania dantrolenu,

 przegląd
czynników wskazujących na MHS
 ocena stopnia ryzyka MHS
 przegląd wskazań do testów diagnostycznych
 jeżeli konieczne konsultacja z ekspertem
czynniki wskazujące na MHS:
 podejrzenie epizodu MH u pacjenta/krewnych,
 możliwe czynniki predysponujące do MH u
pacjenta lub krewnych

sztywność mm.,
 rozpad mm,
 kwasica oddechowa,
 wzrost temperatury,
 zaburzenia rytmu,
 rodzinna historia,
 niedobór zasad,
 pH,
 wynik jeśli użyto dantrolenu.








znany przypadek MHS w rodzinie (określony na
podstawie CHCT lub testu genetycznego lub
potwierdzonego albo wysoce prawdopodobnego
klinicznego epizodu MH)
wrodzona myopatia (CDC central core disease)
MmD MultiminiCore Disease
wystąpienie w przeszłości niewyjaśnionych
gorączek dokładnie ocenionych bez diagnostyki
wystąpienie w przeszłości epizodów
rhabdomyolizy, która była dokładnie oceniona
ale niezdiagnozowana
wystąpienie w przeszłości moczu o ciemnym
kolorze
wystąpienie w przeszłości udaru cieplnego
 występowanie
skurczy mm i ryzyko udaru
cieplnego mogą być częstsze u pacjentów
MHS
 niektórzy pacjenci powinni unikać ekspozycji
na wysoką temperaturę oraz, jeśli
stwierdzono u nich rabdomiolizę
powysiłkową, wysiłku fizycznego
Biologiczni rodzice
probanta : 50% ryzyka,
chyba że u probanta
wyst. mutacja de novo
Inni członkowie
rodziny: zal. Od
stopnia
pokrewieństwa z
rodzicami probanta
MHS pobant*
Krewni: 50%
jeśli rodzice
są MHS
Potomstwo:
50% szansy na
odziedziczenie MHS
*probant – pierwszy członek rodziny u którego
wykryto chorobę