Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona

PRACA POGLĄDOWA
Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona:
charakterystyka i leczenie
Sleep disturbances in Parkinson’s disease: characteristics
and m
an
man
anaa gement
Anna Janocha, Jolanta B. Zawilska
Centrum Biologii Medycznej Polskiej Akademii Nauk w Łodzi
t Abstract
Sleep disturbances in Parkinson’s disease
Parkinson’s disease (PD) is a progressive, degenerative neurological disorder characterized
by resting tremor, bradykinesia, cogwheel rigidity, and postural instability. The main cause
underlying the motor symptoms of PD is loss of the dopaminergic neurons of the nigrostriatal pathway. PD patients also suffer from various non-motor symptoms including: constipation, salivation, depression, dementia, and sleep disturbances. In an advanced stage of
PD more than 90% of patients complain of poor sleep and increased daily sleepiness. Despite of those facts, sleep disturbances in PD have received little attention from clinicians.
The night-time sleep disturbances in PD include difficulty in initiation and maintenance of
sleep (DIMS), restless leg syndrome (RLS) and periodic limb movements (PLM), parasomnias (especially REM sleep behaviour disorder; RBD), and sleep apnea. Excessive daytime
sleepiness (EDS) and sleep attacks (SA) are also common in PD. It is suggested that reasons
underlying these multifaced sleep problems include movement disturbances, effects of dopaminergic antiparkinsonian drugs, altered central dopaminergic neurotransmission, disturbed
diurnal/circadian rhythms. Methods used in the diagnosis and treatment of sleep disturbances in PD are presented and discussed in this paper.
Adres do korespondencji:
Prof. Jolanta B. Zawilska
Centrum Biologii Medycznej
Polskiej Akademii Nauk w Łodzi
ul. Lodowa 106, 93–232 Łódź
tel.: +48 42 677 91 78
faks: +48 42 272 76 33
e-mail: [email protected]
ISSN 1641–6007
Sen 2007, Tom 7, Nr 1, 14–24
Copyright © 2007 Via Medica
Key words: sleep disorders, Parkinson’s disease, restless legs syndrome, REM sleep
behaviour disorder, obturative sleep apnea, excessive daytime sleepiness, sleep attacks,
dopamine
t Wstęp
Choroba Parkinsona (PD, Parkinson’s disease), po raz
pierwszy opisana w 1817 roku przez londyńskiego lekarza Jamesa Parkinsona, jest jedną z najczęściej występujących chorób zwyrodnieniowych ośrodkowego układu
nerwowego. Cierpi na nią około 0,15% populacji całkowitej oraz 1–2% osób w wieku powyżej 65 lat [1–3]. Przeciętny wiek, w którym pojawiają się widoczne objawy
kliniczne, to 60 lat. Jednak coraz częściej opisuje się
przypadki choroby Parkinsona o wczesnym początku,
a 5–10% chorych ma mniej niż 40 lat [4]. Przyczyną choroby są zmiany zwyrodnieniowe w mózgu [4–8], z wyjątkiem postaci wywołanych lekami (parkinsonizm polekowy) [9]. Wyniki najnowszych badań neuropatologicznych
wskazują na charakterystyczną sekwencję pojawiania się
14
tych zmian, ujętych w 6-stopniową skalę Braaka [6, 7].
W początkowym, presyndromalnym etapie (stadium 1. i 2.)
dochodzi do odkładania się ciał Lewy’ego i degeneracji neuronów w opuszkach węchowych i wzgórku węchowym, rdzeniu przedłużonym, moście oraz w miejscu
sinawym. W stadium 3. i 4. zmiany stopniowo obejmują
neurony istoty czarnej (pojawiają się wówczas charakterystyczne dla choroby dysfunkcje motoryczne), jąder
nerwów językowo-gardłowego i błędnego, jąder szwu i podwzgórza. W końcowych stadiach 5. i 6. zmiany zwyrodnieniowe rozszerzają się na korę mózgową. W chorobie
Parkinsona zmiany zwyrodnieniowe dotyczą wielu struktur mózgowych, jednak charakterystyczne dla niej objawy
motoryczne są wynikiem degeneracji neuronów dopaminergicznych szlaku istota czarna–prążkowie [5–8, 10, 11].
Anna Janocha, Jolanta B. Zawilska, Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona
Choroba Parkinsona charakteryzuje się występowaniem
triady podstawowych objawów ze strony układu ruchowego, które stopniowo pogłębiają się wraz z postępującym zanikiem neuronów dopaminergicznych istoty czarnej. Należą do nich sztywność mięśniowa, zubożenie
i spowolnienie ruchowe aż do zahamowania ruchowego, oraz drżenie spoczynkowe. Dochodzi do upośledzenia koordynacji ruchowej i równowagi, niestabilności postawy, przodopochylenia tułowia, zaburzeń chodu,
zmniejszenia, a następnie zaniku mimiki twarzy. Do objawów tych często dołączają trudności w mówieniu i przełykaniu, utrudnione ruchy powiek, zmiany w piśmie (mikrografia), kłopoty ze zmianą pozycji ciała podczas snu.
Wraz z upływem czasu i rozwojem choroby, objawy ruchowe nasilają się, prowadząc do wielu ograniczeń
w funkcjonowaniu pacjenta, stopniowej utraty samodzielności i pogarszania się jakości życia [4, 8, 10, 12, 13].
Oprócz dysfunkcji w zakresie układu ruchowego, w chorobie Parkinsona dochodzi do różnorodnych innych zaburzeń, ujętych wspólnym mianem pozaruchowych. Są
to między innymi zaburzenia funkcji układu wegetatywnego (głównie ślinotok, łojotok, zaparcia, czynnościowe
zaburzenia pęcherza moczowego), zaburzenia psychiczne (depresja, spowolnienie myślenia, upośledzenie funkcji poznawczych, zaburzenia pamięci, a w późnych okresach otępienie) oraz często występujące zaburzenia snu
[4, 8, 10, 12–27]. Ze względu na postępujący charakter
zmian neurodegeneracyjnych oraz w dużym stopniu nadal nieznaną przyczynę leżącą u ich podłoża, leczenie
choroby Parkinsona jest leczeniem objawowym [4, 12,
13, 28]. Celem większości stosowanych leków przeciwparkinsonowskich jest nasilenie ośrodkowej transmisji
dopaminergicznej. W grupie tych leków wyróżnia się leki
podnoszące poziom dopaminy w mózgu: L-DOPA (lewodopa; prekursor dopaminy, będący podstawowym lekiem
w terapii), selegilinę (inhibitor MAO-B), entakapon (inhibitor COMT), amantadynę (związek zwiększający uwalnianie dopaminy z neuronów) oraz leki pobudzające receptory dopaminowe — pochodne ergotaminy (bromokryptynę, kabergolinę, lizurid, pergolid) i związki o innej budowie, ropinirol i pramipeksol [4, 12, 13, 28–31].
t Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona
Już James Parkinson w 1817 roku opisywał różne formy zaburzeń snu towarzyszące chorobom neurodegeneracyjnym, takim jak choroba Parkinsona, atrofia mięśni,
czy demencja z ciałami Lewy’ego. Mimo że zaburzenia
snu dotyczą prawie 98% pacjentów z bardzo zaawansowaną postacią choroby Parkinsona, często są one bagatelizowane i pomijane przy ogólnym badaniu [15, 18–27].
Zaburzenia snu w przebiegu choroby Parkinsona pojawiają się średnio po 5 latach od rozpoznania choroby.
Wyjątkiem są zaburzenia zachowania w fazie snu REM
(RBD; REM sleep behaviour disorder), które nawet o kilka lat mogą poprzedzać wystąpienie klasycznych obja-
SEN
wów klinicznych [26]. W zależności od czasu trwania i stopnia zaawansowania choroby Parkinsona zaburzenia snu
mogą występować u 16–98% pacjentów (tab. 1). Zaburzenia te z jednej strony mogą dotyczyć snu nocnego (zaburzenia zasypiania i utrzymywania snu, zespół bezdechu sennego, zespół niespokojnych nóg, okresowe ruchy kończyn podczas snu, PLMS), a z drugiej — mogą
objawiać się nadmierną sennością w ciągu dnia [18–27,
26, 32–36].
t Rodzaje zaburzeń snu
w chorobie Parkinsona
Zmiany architektury snu, fragmentacja snu
Architektura snu u osób z chorobą Parkinsona w znacznym stopniu odbiega od wzorców opisanych dla ludzi
zdrowych. Pacjenci z chorobą Parkinsona śpią krócej, ich
sen jest mniej wydajny, częściej budzą się w nocy, a w ciągu
dnia są senni i skarżą się na pogorszenie funkcji intelektualnych i fizycznych. Płytki, przerywany wybudzeniami
sen i trudności w utrzymaniu snu, to pierwsze widoczne objawy zaburzeń snu u osób z chorobą Parkinsona
[18, 26, 27, 37, 38]. Około 80% pacjentów przyznaje się
do 2–5 przebudzeń w ciągu nocy. Uważa się, że fragmentacja snu w znacznym stopniu może wynikać z typowych
dysfunkcji ruchowych towarzyszących chorobie Parkinsona [24, 26, 37–39]. Gdy w nocy przestaje działać lewodopa lub inny stosowany lek dopaminergiczny (tzw. efekt
„off”), pojawiająca się sztywność i zwiększone napięcie
mięśniowe czy też spowolnienie ruchowe mogą utrudniać przybranie dogodnej pozycji w łóżku, lub przewrócenie się z jednego boku na drugi. Nad ranem dochodzi
do tak zwanych wczesno porannych dystonii — bolesnych skurczów, głównie w obrębie stopy. Z kolei
zbyt wysokie dawki leków, w szczególności preparatów o przedłużonym działaniu, mogą wywoływać dyskinezy, czyli nieskoordynowane i niezależne od woli
ruchy kończyn bądź całego ciała. Towarzyszące chorobie Parkinsona zespoły niespokojnych nóg i okresowych
ruchów kończyn oraz częste oddawanie moczu (nykturia, pergolid) dodatkowo nasilają fragmentację snu nocnego [26, 33, 36, 40, 41].
Nadmierna senność w ciągu dnia
i napady snu
Nadmierna senność w ciągu dnia (EDS, excessive
daytime sleepiness) polega na niezdolności do czuwania i niekontrolowanej skłonności do zasypania podczas
wykonywania prostych czynności, takich jak na przykład
ubieranie się, spożywanie posiłków, oglądanie telewizji,
spacerowanie czy jazda samochodem. Nadmierna senność w ciągu dnia może pojawić się o każdej porze dnia.
Zgromadzone dotychczas dane epidemiologiczne wskazują, że EDS występuje u 15–51% pacjentów z chorobą
Parkinsona [18, 19, 22, 26, 27, 33, 41–44]. Należy zazna-
www.sen.viamedica.pl
15
SEN
2007, Tom 7, Nr 1
Tabela 1. Badania zaburzeń snu w chorobie Parkinsona
Autor
Rok opublikowania
Liczba pacjentów
Charakterystyka badań
Askenasy [38]
1981
–
Nausieda i wsp. [53]
1982
100
U 74% pacjentów występowała fragmentacja snu
Lees i wsp. [21]
1988
220
U 98% pacjentów z PD wykazano zaburzenia snu, u 76%
— trudności z przewracaniem się na drugi bok w łóżku, 80%
cierpiało na nykturię
Factor i wsp. [20]
1990
78
U 89% pacjentów z PD stwierdzono zaburzenia snu,
problemy z zasypianiem miało 67% chorych, drzemki
w ciągu dnia wystąpiły u 49%
Smith i wsp. [23]
1997
153
25% mężczyzn oraz 41% kobiet z PD miało zaburzenia snu
Tandberg i wsp. [97]
1998
245
60% chorych z PD cierpiało na zaburzenia snu
Tandberg i wsp. [25]
1999
100
Objawy EDS stwierdzono u 15,5% pacjentów z PD, u 4%
chorych na cukrzycę i u 1% osób zdrowych
Rye i wsp. [22]
2000
19
37% pacjentów z PD cierpiało na zaburzenia snu
Stocchi i wsp. [24]
2001
100
Ogólne trudności w zasypianiu i utrzymywaniu snu w PD,
fragmentacja snu
72% pacjentów z PD cierpiało na zaburzenia snu,
52% miało objawy EDS
Arnulf i wsp. [18]
2002
–
Hobson i wsp. [43]
2002
638
50% pacjentów z PD wykazywało
zaburzenia snu
51% chorych miało objawy EDS
PD (Parkinson’s disease) — choroba Parkinsona; EDS (excessive daytime sleepiness) — nadmierna senność w ciągu dnia; RLS (restless legs syndrome) — zespół
niespokojnych nóg
czyć, że EDS może być poważnym sygnałem alarmowym
wskazującym na występowanie innych chorób, takich jak
na przykład obturacyjny bezdech podczas snu, narkolepsja, zaburzenia dobowego rytmu sen–czuwanie, chorób o podłożu psychicznym (depresja, napady lękowe)
czy też bezsenności idiopatycznej [45]. Nagłe napady snu
pojawiają się bez typowych objawów senności, czyli wydłużenia czasu reakcji, spowolnienia wykonywania
określonych czynności, widzenia lunetowego, ziewania,
mrugania oraz przecierania oczu. Po krótkim, trwającym
2–5 minut śnie, w czasie którego osoba jest niewrażliwa
na bodźce bólowe, następuje bardzo szybkie wybudzenie z niepamięcią napadu [43, 46, 47]. Nagłe, niekontrolowane zaśnięcia pojawiają się u kilkunastu procent osób
cierpiących na chorobę Parkinsona [19, 26, 27, 41, 43].
Do końca nie ustalono, czy napady snu są skutkiem zaostrzonej EDS, czy też nie ma istotnych korelacji między
tymi dolegliwościami. W ostatnim czasie jako jedną
z przyczyn nadmiernej senności i napadów snu w ciągu dnia u osób z chorobą Parkinsona podaje się terapię
dopaminergiczną. W 1999 roku Frucht i wsp. [48] po raz
pierwszy opisali przypadki zaśnięcia za kierownicą samochodu chorych leczonych pramipeksolem (8 osób)
i ropinirolem (1 osoba). Rok później opublikowano dane
wskazujące na znaczny wzrost ryzyka wystąpienia EDS
u tej grupy pacjentów. Nadmierną senność w ciągu dnia
stwierdzono u 6 z 22 osób leczonych pramipeksolem oraz
u 2 z 18 osób, którym podawano placebo [49]. Opierając
16
się na powyższych obserwacjach postawiono hipotezę,
że zaburzenia snu u pacjentów z chorobą Parkinsona to
działanie niepożądane stosowania nowych, nieergotaminowych agonistów receptorów D3/D2-dopaminowych.
Teoria ta nie wytrzymała jednak próby czasu, ponieważ
zaburzenia snu opisano u pacjentów leczonych lewodopą
oraz agonistami receptorów D3/D2-dopaminowych, będących pochodnymi ergotaminy (bromokryptyną, pergolidem, kabergoliną) [50–53]. Badania Pausa i wsp. [54]
przeprowadzone na grupie 2952 chorych potwierdziły
te doniesienia. Według nich leczenie samą lewodopą
zwiększa częstotliwość występowania zaburzeń snu do
2,9%, podawanie agonistów receptorów dopaminowych w monoterapii powoduje wzrost zaburzeń snu do
5,3%, a łączne stosowanie lewodopy i agonisty — do
7,3%. Natomiast najczęściej zaburzenia snu występowały u chorych leczonych lewodopą i więcej niż jednym
agonistą (9,2%). Zatem wszystkie leki dopaminergiczne,
łącznie z L-DOPĄ, mogą przyczyniać się do występowania nadmiernej senności i napadów snu w ciągu dnia,
szczególnie podczas stosowania kilku leków jednocześnie
[42, 47, 55, 56]. W literaturze pojawiają się doniesienia,
że na zaburzenia snu u osób z chorobą Parkinsona może
wpływać nie tylko samo stosowanie leków dopaminergicznych, ale również dawki tych leków. Znaczący wzrost
senności zanotowano na przykład po zwiększeniu dawki pramipeksolu z 1,5 do 6 mg. Podobne objawy zaobserwowano po zwiększeniu dawki lewodopy. Należy
www.sen.viamedica.pl
Anna Janocha, Jolanta B. Zawilska, Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona
jednak pamiętać, że wyższe dawki L-DOPA stosuje się
w bardziej zaawansowanym stadium choroby, a zatem
czynniki naturalne związane z wiekiem mogą także przyczyniać się do nasilenia senności w ciągu dnia [42, 55, 56].
Z uwagi na powyższe obserwacje lekarzom zaleca się,
aby informowali pacjentów leczonych L-DOPĄ bądź agonistami receptorów dopaminowych (szczególnie tych,
którzy nadal prowadzą samochody) oraz ich rodziny/opiekunów o możliwości wystąpienia nadmiernej senności
i napadów snu w ciągu dnia i związanym z tym ryzykiem spowodowania kolizji drogowej.
Zaburzenia zachowania w fazie snu REM
(RBD)
W chorobie Parkinsona mogą pojawiać się koszmary nocne, lęki nocne i ataki paniki, mówienie przez
sen, halucynacje, „sny na jawie” oraz zaburzenia ruchowe we śnie REM (RBD) [26, 33, 35, 57–62]. Zaburzenia zachowania w fazie snu REM to okresowy brak
atonii właściwej dla snu REM, ze złożoną aktywnością
ruchową i żywymi marzeniami sennymi. Zaburzenia
zachowania w fazie snu REM częściej występują u starszych mężczyzn niż u pozostałych chorych. Pacjenci
skarżą się na pełne przemocy marzenia senne, które
wywołują u nich agresywne zachowania wobec siebie
lub śpiącej obok osoby. Opisywano przypadki bicia,
szarpania, a nawet duszenia partnera w czasie napadu
RBD. Tego typu zaburzenie występuje u 15–47% osób
z chorobą Parkinsona. Według wyników najnowszych
badań pojawienie się idiopatycznej postaci RBD może
być wczesnym markerem w diagnostyce choroby Parkinsona [61, 63, 64]. U 40–48% pacjentów dotkniętych
RBD, ale bez zaburzeń ruchowych, po 3–4 latach od
zdiagnozowania tego zaburzenia snu pojawiały się
osiowe objawy kliniczne choroby Parkinsona [65, 66].
Zespół niespokojnych nóg
i okresowe ruchy kończyn
Parestezje w kończynach dolnych zmuszające pacjentów do poruszania nogami, tak zwany zespół niespokojnych nóg (RLS, restless legs syndrome), bardzo często
towarzyszą chorobie Parkinsona. Jako pierwszy objawy
RLS opisał już w XVII wieku Thomas Willis. Współczesny opis tej choroby pochodzi z 1945 roku i jego autorem
jest szwedzki lekarz Karl A. Ekbom, stąd nazwa — zespół Ekboma. Dolegliwości te dotykają 15–50% pacjentów z chorobą Parkinsona, natomiast w populacji osób
starszych rozpowszechnienie RLS sięga 9–15% [33, 36,
67–69]. W obrazie klinicznym RLS dominują przykre,
trudne do zdefiniowania dolegliwości w kończynach
dolnych, które pojawiają się wieczorem, zwłaszcza po
położeniu się do łóżka. Pacjenci opisują je jako uczucie
mrowienia, kłucia, zmęczenia, niepokoju, czasami bólu
w nogach. Objawy te podświadomie popychają chorych
do wykonywania ruchów nogami lub zmiany pozycji cia-
SEN
ła. Przymusowe ruchy przynoszą tylko krótkotrwałą ulgę
w doznaniach. Nieprzyjemne odczucia nasilają się w nocy
i stają się tak dokuczliwe, że uniemożliwiają choremu
zaśnięcie bądź utrudniają utrzymanie snu [36, 68, 70].
W czasie snu nocnego zespołowi niespokojnych nóg często towarzyszą tak zwane okresowe ruchy kończyn
(PLMS, periodic limb movement syndrome) [26, 33, 36,
68, 71]. Są to wielokrotnie powtarzające się ruchy prostowania palucha, grzbietowego zginania stopy, zgięcia
nogi w stawie kolanowym lub biodrowym. Ruchy te pojawiają się co 20–40 sekund i trwają 0,5–5 sekund. Objawy PLMS mogą trwać od kilku minut nawet do kilku godzin, przeważają w pierwszej połowie nocy. Mogą one
spowodować wybudzenie i fragmentację snu [26, 33, 36,
70–72]. Częstotliwość występowania PLMS w zespole
RLS szacuje się na około 90%. Objawy RLS i PLMS nie
nasilają się w trakcie rozwoju choroby Parkinsona [36,
38, 40, 70, 71].
Zaburzenia oddychania podczas snu
U pacjentów z chorobą Parkinsona podczas snu często występują zaburzenia oddychania w postaci nieregularnego oddechu, chrapania oraz zespołu bezdechu
sennego (SAS, sleep apnea syndrome) z nierzadko współwystępującą zwolnioną, płytką akcją oddechową [18, 26,
32, 33, 37, 73, 74]. W zespole tym występują bezdechy
trwające dłużej niż 10 sekund i powtarzające się co
najmniej 30 razy w ciągu nocy lub co najmniej 10 razy
w ciągu godziny. Ocenia się, że zaburzenia oddychania
w czasie snu mogą występować średnio u połowy pacjentów. Około 70% chorych chrapie bądź cierpi na zespół bezdechu sennego, podczas gdy zaburzenia tego typu
występują u 30–40% osób zdrowych w tym samym wieku [32, 37, 75]. Pacjenci, u których występują zaburzenia oddychania w czasie snu, skarżą się na zmęczenie,
bóle głowy oraz nadmierną senność w ciągu dnia [76, 77].
We wczesnych stadiach choroby Parkinsona zaburzeń
oddychania podczas snu dotychczas nie stwierdzono.
W szczegółowych badaniach zaburzeń oddychania podczas snu, przeprowadzonych ostatnio wśród 49 osób
z chorobą Parkinsona, zespół bezdechu sennego występował u 21 pacjentów [75]. U 4 osób stwierdzono umiarkowaną postać zespołu bezdechu sennego z wartościami współczynnika bezdechów i spłyconych oddechów
(AHI, apnea/hypopnea index) w granicach 15–30 (w ciągu godziny — 15–30 incydentów bezdechu bądź płytkiej, zwolnionej akcji oddechowej), a u 7 — postać ciężką
z wartościami AHI powyżej 30. U pacjentów z chorobą
Parkinsona w równym stopniu występowały 3 typy zespołu bezdechu sennego, czyli centralny, w którym następuje zablokowanie przepływu powietrza w górnych
drogach oddechowych wraz z ustaniem ruchów przepony i mięśni międzyżebrowych, obturacyjny, w którym
dochodzi do zablokowania przepływu powietrza w górnym odcinku dróg oddechowych przy utrzymaniu ru-
www.sen.viamedica.pl
17
SEN
2007, Tom 7, Nr 1
chów klatki piersiowej i przepony, oraz mieszany. Dla
porównania, w odpowiednio dobranej wiekowo grupie
osób, które nie cierpiały na chorobę Parkinsona (grupa
kontrolna) przeważał typ obturacyjny bezdechu sennego [75]. Zmniejszenie wysycenia krwi tętniczej tlenem,
powstałe w wyniku zaburzeń oddychania w czasie snu,
u chorych z PD było słabsze niż w grupie kontrolnej [75].
Sugeruje się, że u podłoża zaburzeń oddychania podczas snu u osób z chorobą Parkinsona leży zmniejszenie
napięcia mięśni przepony i mięśni międzyżebrowych,
zmiany w jamie ustnej i gardle, krtani oraz uszkodzenia
pnia mózgu [18, 26, 27, 33, 55, 75, 78–80].
t Rola dopaminy w regulacji
układu sen–czuwanie
Wiele danych doświadczalnych wskazuje na istotną
rolę dopaminy w układzie regulacji sen–czuwanie.
Wzrost aktywności psychoruchowej obserwuje się w wyniku działania leków, które hamują wychwyt zwrotny
dopaminy bądź stymulują uwalnianie dopaminy [81, 82].
W wyniku pobudzenia receptorów D1-dopaminowych
oraz postsynaptycznych D2-dopaminowych obserwowano wydłużenie okresu czuwania oraz skrócenie czasu snu
REM i snu wolnofalowego (SWS, slow-wave-sleep), natomiast zablokowanie tych receptorów dawało efekt przeciwstawny [83–88]. W badaniach przeprowadzonych na
swobodnie poruszających się szczurach wykazano wyższe stężenia dopaminy w korze przedczołowej i jądrze
półleżącym przegrody w okresie czuwania i fazie REM
snu w porównaniu z poziomami w fazie snu SWS [89].
W najnowszych badaniach przeprowadzonych na myszach z wyłączonym genem kodującym białko transportera dopaminy (DAT-KO, dopamine transporter knockout; u zwierząt tych dochodzi do zmniejszenia wewnątrzneuronalnego stężenia dopaminy i wzrostu zawartości
dopaminy w przestrzeni pozakomórkowej) zaobserwowano, że w okresie czuwania pojawiają się zmiany napięcia mięśni szkieletowych oraz wyładowania elektryczne neuronów formacji hipokampa charakterystyczne dla
snu REM [90]. Zahamowanie syntezy dopaminy przez
a-metylo-p-tyrozynę u myszy DAT-KO prowadziło do
zaniku snu REM oraz do pojawienia się w okresie czuwania zmian charakterystycznych dla snu wolnofalowego. Podanie myszom L-DOPA lub agonistów receptorów
D2-dopaminowych przywracało sen REM [90]. Przypuszcza się, że ciała neuronów dopaminergicznych, które
uczestniczą w regulacji snu oraz stanu czuwania znajdują się w brzusznej części okołowodociągowej istoty szarej (vPAG, ventral periaqueductal gray matter). W okresie
czuwania około połowa dopaminergicznych neuronów
vPAG wykazywała ekspresję białka Fos. Zniszczenie tych
neuronów przez neurotoksynę, 6-hydroksydopaminę,
wydłużało całkowity czas snu w ciągu doby [91]. Aksony dopaminergicznych neuronów vPAG docierają do
struktur mózgowych odpowiedzialnych za czuwanie
18
— cholinergicznych jąder przodomózgowia, noradrenergicznego miejsca sinawego, serotoninergicznych jąder
szwu, neuronów podwzgórza zawierających hipokretynę, kory przedczołowej i wzgórza (szlak wzgórzowokorowy), a także do brzusznobocznego jądra przedwzrokowego (VLPO, ventrolateral preoptic nucleus). Z drugiej zaś strony dopaminergiczne neurony vPAG są unerwiane przez neurony podwzgórza, jądra grzbietowo-bocznego nakrywki, miejsca sinawego i VLPO [91]. Neurony
VLPO, które zawierają hamujące neuroprzekaźniki kwas
g-aminomasłowy i galaninę, są aktywne w czasie snu.
Przypuszcza się, że neurony VLPO hamują aktywność
dopaminergicznych neuronów vPAG, umożliwiając tym
samym sen [91]. U pacjentów z chorobą Parkinsona opisano zanik dopaminergicznych neuronów vPAG [92].
Za udziałem ośrodkowej transmisji dopaminergicznej
w patogenezie zaburzeń snu w chorobie Parkinsona przemawiają również wyniki badań na zwierzęcych modelach tej choroby. U małp oraz u kotów z uszkodzeniami
neuronów dopaminergicznych, wywołanymi przez podawanie neurotoksyny, MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny), obserwowano wzmożoną senność
w ciągu dnia z napadami snu (< 5 min) oraz deprywację
snu REM [93–95].
t Przyczyny zaburzeń snu
u osób z chorobą Parkinsona
Przez długi czas uważano, że nadmierna senność
w ciągu dnia i zaburzenia snu nocnego u pacjentów
z chorobą Parkinsona są efektem działań niepożądanych stosowanych leków dopaminergicznych
[42, 46, 52]. Jednak podłoże tych dolegliwości jest
o wiele bardziej złożone i związane z wieloma czynnikami (tab. 2). Zgromadzone dane kliniczne i doświadczalne wskazują na to, że zaburzenia snu w chorobie
Parkinsona mogą być także wynikiem uszkodzeń
ośrodkowej transmisji dopaminergicznej, zmian architektury snu związanych z wiekiem, zaburzeń ruchowych typowych dla choroby, objawów pozaruchowych towarzyszących chorobie, w tym konieczności
częstego oddawania moczu w nocy, oraz zaburzeń rytmów dobowych [26, 33, 96, 97].
t Zaburzenia rytmiki dobowej
Przypuszcza się, że w złożonym patomechanizmie
zaburzeń snu w chorobie Parkinsona istotną rolę mogą
odgrywać zaburzenia w funkcjonowaniu systemu okołodobowego, pociągające za sobą zmiany rytmów dobowych/
/okołodobowych. Biorąc pod uwagę zmiany samopoczucia
i sprawności fizycznej w ciągu dnia, pacjentów z chorobą Parkinsona można podzielić na 3 grupy:
— grupa chorych, którzy rano czują się znacznie lepiej
niż o innej porze dnia;
— grupa chorych, którzy rano czują się gorzej niż w późniejszych porach dnia;
www.sen.viamedica.pl
Anna Janocha, Jolanta B. Zawilska, Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona
Tabela 2. Przyczyny zaburzeń snu w chorobie
Parkinsona (wg [26])
1. Degeneracja neuronów dopaminergicznych, zaburzenia
transmisji dopaminergicznej
2. Podstawowe zaburzenia ruchowe charakterystyczne
dla choroby Parkinsona:
— sztywność mięśniowa
— drżenie spoczynkowe
— spowolnienie ruchowe
3. Obecność innych objawów choroby Parkinsona:
SEN
wyższe osoczowe stężenia melatoniny w porównaniu
z chorymi, u których spośród objawów ruchowych dominowało spowolnienie ruchowe i sztywność mięśniowa [101]. Ponadto, u pacjentów leczonych L-DOPA obserwowano przyspieszenie fazy dobowego rytmu melatoniny w osoczu. Zmiana ta była szczególnie wyraźna u
osób z bardzo nasilonymi zaburzeniami motoryki ciała.
Sugeruje się, że wraz z rozwojem choroby i wiekiem pacjenta dochodzi do ogólnego zmniejszenia ilości endogennej melatoniny, a leczenie lewodopą może pogłębiać
to zjawisko [99, 101, 102].
— ból
— akatyzje (niepokój mięśniowy pobudzający do ruchu)
— okresowe drgawki kloniczne mięśni w chwili zasypiania
— ruchy i przykurcze kończyn podczas fazy NREM
— kurcze mięśni powiek
— gwałtowne ruchy towarzyszące parasomniom
4. Zaburzenia nieruchowe:
— nykturia
— zaburzenia oddychania podczas snu
— stany zapalne stawów
5. Przyczyny psychiatryczne:
— depresja
— lęk
— niepokój
6. Zmiany architektury snu związane z wiekiem. Zmiany
rytmów okołodobowych związane z wiekiem
7. Przyjmowanie leków:
— dopaminergicznych
— wpływających na architekturę snu
— leczenie współistniejących chorób
8. Uwarunkowania genetyczne i płciowe
— grupa chorych, u których samopoczucie i sprawność
fizyczna nie ulegają istotnym zmianom w ciągu doby.
W grupach chorych, u których samopoczucie, dynamika objawów ruchowych i sprawność fizyczna wyraźnie oscylowały w ciągu doby, obserwowano bardziej
ostry przebieg choroby w porównaniu z trzecią grupą
pacjentów. Zaobserwowano, że pacjenci, którzy dobrze
czuli się rano, mieli tak zwane większe korzyści ze snu.
W okresie po wybudzeniu trwającym średnio 87 minut
(a u niektórych osób nawet do 3 godzin) występowało
zwiększenie aktywności ruchowej, pozwalające choremu
samodzielnie i bez kłopotów wstać z łóżka, ubrać się,
zjeść śniadanie. Okres ten pozwalał także na opóźnienie
czasu przyjęcia pierwszych w ciągu dnia dawek leków
przeciwparkinsonowskich [26, 98]. Nieliczne badania sugerują, że w chorobie Parkinsona dochodzi do zaniku dobowego rytmu ciśnienia tętniczego oraz zaburzeń w rytmie kortyzolu i melatoniny [99–101]. U pacjentów ze
znacznym drżeniem spoczynkowym zaobserwowano
t Diagnostyka zaburzeń snu
w chorobie Parkinsona
Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona, ze względu
na swoją złożoność, wymagają zastosowania specjalistycznych metod diagnostycznych. Do oceny nadmiernej senności w ciągu dnia szeroko wykorzystuje się wielokrotny test latencji snu (MSLT, multiple sleep latency test). Za pomocą tego testu mierzy się latencję snu
w 20-minutowym okresie, w czasie którego chory stara
się zasnąć. W teście tym sprawdza się, w którym stadium
pacjent zasnął. Test przeprowadza się 5 razy w ciągu dnia,
w 2-godzinnych odstępach. Podstawą uzyskania wiarygodnych wyników w teście jest spełnienie określonych
kryteriów przez osobę badaną. Nie powinna ona zażywać leków, pić kawy bądź mocnej herbaty, alkoholu oraz
palić tytoniu przed badaniem. Należy także znać czas
snu poprzedniej nocy. Medianę latencji poniżej 7 minut,
w co najmniej 3 testach, uważa się za nieprawidłowy.
Świadczy ona o nadmiernej senności. U wielu pacjentów
z chorobą Parkinsona okres ten jest krótszy niż 5 minut
[19, 22, 33, 103, 104]. Badaniem bardzo przydatnym do
wykrywania napadów snu jest test utrzymania czasu czuwania (MWT, maintenance of wakefulness time). Zadaniem stawianym przed pacjentem jest jak najdłuższe
unikanie przez niego zaśnięcia, a obserwator mierzy
maksymalny czas pozostawania pacjenta w stanie czuwania. Badanie MWT przeprowadza się w warunkach
przyciemnionego światła, przy niskiej aktywności pacjenta, w czterech 20–40-minutowych odcinkach czasu.
U pacjentów z chorobą Parkinsona czas utrzymywania
stanu czuwania nie przekraczał 20 minut, podczas gdy
u osób zdrowych wynosi około 26,5 minuty [19, 33, 103,
104]. Obiektywną metodą diagnozującą zaburzenia snu
jest polisomnografia (PSG, polysomnography) pozwalająca przede wszystkim na przeprowadzenie analizy snu
i analizy oddychania w czasie snu. W pierwszej rejestruje się aktywność bioelektryczną mózgu (EEG, electroencephalogram), ruchy gałek ocznych (EOG, elektrooculogram) i napięcie mięśniowe (EMG, electromyogram).
Analizę oddychania przeprowadza się za pomocą zapisu
przepływu powietrza przez nos i usta (z wykorzystaniem
termistorów), półilościowego zapisu ruchów klatki piersiowej i brzucha, badania wysycenia krwi tętniczej tle-
www.sen.viamedica.pl
19
SEN
2007, Tom 7, Nr 1
nem (z wykorzystaniem pulsoksymetru) oraz zapisu odgłosów oddechowych za pomocą czułych mikrofonów
przytwierdzonych w okolicy krtani. Polisomnografia
jest standardowo wykorzystywana w diagnostyce zespołu bezdechu sennego [19, 22, 33, 75]. Obecnie nie
ma łatwo dostępnych testów przesiewowych diagnozujących poszczególne zaburzenia snu. Istnieją jednak różne skale senności, które pozwalają w pewnym stopniu
ocenić zaburzenia snu. Najbardziej rozpowszechniona
jest skala senności Epwortha (ESS, Epworth Sleepness
Scale), która dotyczy oceny EDS. Jest to seria 8 pytań
określających prawdopodobieństwo zaśnięcia w różnych
sytuacjach życiowych. Za każdą odpowiedź uzyskuje się
0–3 punktów (3 punkty za największe prawdopodobieństwo zaśnięcia) [19, 33]. Wynik powyżej 10 punktów
wskazuje na występowanie senności w ciągu dnia, powyżej 15 punktów świadczy o nadmiernej senności, natomiast powyżej 16 punktów jest sygnałem alarmującym
o wysokim prawdopodobieństwie nagłego, niespodziewanego zaśnięcia pacjenta. Poza skalą ESS istnieją jeszcze skala Pitsburgh Sleep Quality Index (PSQ), The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) i Parkinson’s Disease Questionare (PDQ39), ale zawierają one
tylko 1–2 pytań i nie są zbyt wiarygodne przy ocenie zaburzeń snu u pacjentów z chorobą Parkinsona [56]. Ostatnio pojawiła się nowa skala oceny senności w chorobie
Parkinsona (PDSS, Parkinson’s Disease Sleep Scale).
Jest to prosta skala do przesiewowej oceny poszczególnych zaburzeń snu w chorobie Parkinsona. Test
zawiera 15 pytań na temat najczęstszych objawów związanych z zaburzeniami snu. Pacjent odpowiada na pytania
przez postawienie pionowej kreski na 10-centymetrowej
linii, która odzwierciedla częstość i nasilenie dolegliwości. Po udzieleniu wszystkich odpowiedzi do linii z wynikami przykłada się przezroczystą podziałkę i przydziela od 0 (częste objawy o dużym nasileniu) do 10 punktów
(brak objawów). Jest to, obok ESS, rutynowo zalecana
metoda badawcza przy zaburzeniach snu u pacjentów
z chorobą Parkinsona [33, 105, 106].
t Leczenie zaburzeń snu u pacjentów
z chorobą Parkinsona
Leczenie zaburzeń snu w chorobie Parkinsona powinno rozpocząć się od ustalenia ich typu oraz przyczyny. Jeżeli bezsenność jest wynikiem zaostrzenia objawów ruchowych w nocy, lekarz powinien rozważyć
opcję zmodyfikowania terapii tak, aby ograniczyć do minimum występowanie efektu „off”. Niezwykle ważne
jest wprowadzenie i przestrzeganie przez pacjentów
higieny snu, ze szczególnym uwzględnieniem regularnych godzin snu i unikania drzemek w ciągu dnia oraz
— o ile jest to możliwe — zwiększenie aktywności
w ciągu dnia. Wieczorem należy wywietrzyć sypialnię.
Zaleca się wzięcie ciepłego prysznicu lub krótkiej kąpieli przed snem. Pacjenci powinni ograniczyć spoży-
20
wanie posiłków wieczorem (przede wszystkim potraw
ciężkostrawnych oraz bogatych w białko, które zmniejszają wchłanianie i transport L-DOPA), unikać picia
kawy, herbaty, alkoholu oraz palenia tytoniu. W celu
obniżenia nykturii należy zmniejszyć objętość płynów
przyjmowanych wieczorem i opróżniać pęcherz moczowy przed snem. Gdy chory ma kłopoty z zaśnięciem
lub często budzi się w nocy z powodu niepokoju, lęku
czy depresji, należy korzystać z technik relaksacyjnych
i poznawczych. Jeżeli są one mało skuteczne lub nieskuteczne, należy rozważyć wprowadzenie leczenia farmakologicznego [26, 33, 107].
W leczeniu zaburzeń snu w chorobie Parkinsona stosuje się następujące podejścia farmakologiczne:
— trudności w zasypianiu oraz w utrzymywaniu snu
Należy całkowicie zrezygnować ze stosowania selegiliny i amantadyny lub zmienić schemat dawkowania selegiliny tak, aby druga dawka w ciągu dnia nie
była brana później niż we wczesnych godzinach popołudniowych. Przez krótki czas można stosować
krótkodziałające leki nasenne pochodne benzodiazepiny [26, 33,107–109].
— bezsenność wynikająca z lęku lub o podłożu depresyjnym.
Przez krótki czas można stosować leki anksjolityczne,
pochodne benzodiazepiny (np. oksazepam, alprazolam)
lub buspiron w niskich dawkach (10–40 mg/d). Jako
leki przeciwdepresyjne stosuje się przede wszystkim
selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (citalopram, fluoksetynę, paroksetynę, sertalinę, fluwoksaminę) oraz wenlafaksynę (selektywny
inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny). Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, amitryptylinę i imipraminę stosuje się rzadko.
Z uwagi na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego nie należy stosować inhibitorów wychwytu
zwrotnego serotoniny u pacjentów biorących selegilinę [26, 33, 110–113].
— RBD — lekiem pierwszego rzutu w terapii tego schorzenia jest klonazepam, pramipeksol i melatonina.
Należy unikać stosowania inhibitorów MAO, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych i leków
przeciwdepresyjnych z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, ponieważ
mogą one wywołać RBD lub nasilać objawy RBD
[96, 113–122].
— halucynacje, koszmary nocne, mówienie przez sen,
omamy.
W tych przypadkach konieczna jest modyfikacja
przeciwparkinsonowskiej terapii dopaminergicznej. W sytuacji utrzymywania się objawów psychotycznych stosuje się, z zachowaniem odpowiednich środków ostrożności, atypowe leki przeciwpsychotyczne — kwetiapinę i klozapinę [109, 113,
123, 124].
www.sen.viamedica.pl
Anna Janocha, Jolanta B. Zawilska, Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona
— zespół niespokojnych nóg, okresowe ruchy kończyn
— L-DOPA, agoniści receptorów dopaminowych (kabergolina, pramipeksol, ropinirol i rotygotyna), gabapentyna [26, 33, 107, 125–129]
— trudności w utrzymywaniu snu nocnego związane
z fluktuacjami ruchowymi
W tej sytuacji konieczna jest modyfikacja przeciwparskinsonowskiej terapii dopaminergicznej. Należy stosować leki dopaminergiczne zapewniające jak
najdłuższe utrzymywanie pobudzenia receptorów
dopaminowych (tzw. terapia CDS, continued dopaminergic stimulation) — preparaty L-DOPA o przedłużonym działaniu, łączne podawania L-DOPA z inhibitorem MAO (selegiliną) lub COMT (entakapon),
agoniści receptorów dopaminowych (kabergolina
oraz rotygotyna w formie preparatów transdermal-
SEN
nych, plastrów, które mają zapewnić całodobowe
stałe stężenie leku w surowicy) [26, 33, 107, 109,
129–132].
— nadmierna senność w ciągu dnia — modafinil [113,
133–136].
Rozpoczynając leczenie zaburzeń snu u pacjentów
z chorobą Parkinsona, należy przede wszystkim przeanalizować wpływ stosowanych do tej pory leków, aby przeprowadzić skuteczną modyfikację terapii. Dlatego należy koniecznie poszerzać wiedzę w tej dziedzinie oraz
uświadamiać pacjentom i ich rodzinom związek między
zaburzeniami snu a trybem życia czy stosowaniem różnych leków.
Praca finansowana w ramach działalności statutowej
Centrum Biologii Medycznej PAN w Łodzi.
t Streszczenie
Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona
Choroba Parkinsona jest jedną z najczęściej występujących chorób zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego.
Podstawowe objawy kliniczne dotyczą zaburzeń funkcji ruchowych na skutek postępującego obumierania neuronów dopaminergicznych istoty czarnej śródmózgowia. Należą do nich spowolnienie i zubożenie ruchowe, które mogą przejść w zahamowanie ruchowe, sztywność mięśniową oraz drżenie spoczynkowe. Oprócz dysfunkcji w zakresie układu ruchowego,
w chorobie Parkinsona dochodzi do różnorodnych innych zaburzeń ujętych wspólnym mianem pozaruchowych, między
innymi zaburzeń funkcji układu wegetatywnego, zaburzeń psychicznych oraz często występujących zaburzeń snu. Szacuje się, że zaburzenia snu mogą występować nawet u ponad 90% pacjentów w zaawansowanym stadium choroby. Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona obejmują bezsenność oraz nadmierną senność i napady snu w ciągu dnia. Do często
występujących zaburzeń snu nocnego należą: fragmentacja snu, zespół niespokojnych nóg z okresowymi ruchami kończyn, zaburzenia ruchowe we śnie REM oraz zaburzenia oddychania podczas snu z zespołem bezdechu sennego. Sugeruje
się, że ta różnorodność zaburzeń snu może wiązać się ze zmianami architektury snu, przyjmowanymi lekami i zaburzeniami ruchowymi występującymi w chorobie Parkinsona, zmianą w ośrodkowej transmisji dopaminergicznej oraz zaburzeniami rytmów dobowych. Ponadto w niniejszej pracy przedstawiono metody diagnostyczne oraz leczenie zaburzeń snu
w chorobie Parkinsona.
Słowa kluczowe: zaburzenia snu, choroba Parkinsona, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia ruchowe we śnie REM,
zespół bezdechu sennego, nadmierna senność w ciągu dnia, napady snu, dopamina
t Piśmiennictwo
1. de Lau L.M., Breteler M.M. Epidemiology of Parkinson’s disease.
Lancet Neurol. 2006; 5: 525–535.
2. Strickland D., Bertoni J.M. Parkinson’s prevalence estimated by
a state registry. Mov. Disord. 2004; 19: 318–323.
3. Twelves D., Perkins K.S., Counsell C. Systematic review of incidence studies of Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2003; 18: 19–31.
4. Gershanik O.S. Early onset parkinsonizm. Front. Biosci. 2003; 8:
568–578.
5. Braak H., Ghebremedhin E., Rub U., Bratzke H., Del Tredici K.
Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res. 2004; 318: 121–134.
6. Halliday G.M., Del Tredici K., Braak H. Critical appraisal of brain pathology staging related to presymptomatic and symptomatic cases of sporadic Parkinson’s disease. J. Neural Transm. 2006;
70 (supl.): 99–103.
7. Jellinger K. The pathology of Parkinson’s disease — recent advances. W: Galvez-Jimenez N. (red.). Scientific Basis for the Tre-
8.
9.
10.
11.
12.
13.
atment of Parkinson’s Disease. Wyd 2. Taylor & Francis, New
York 2005; 53–85.
Friedman A. Choroby układu pozapiramidowego. W: Kozubski
W., Liberski P.P. (red.) Choroby Układu Nerwowego. PZWL,
Warszawa 2003; 350–356.
Mena M.A., de Yebenes J.G. Drug-induced parkinsonizm. Expert
Opin. Drug Saf. 2006; 5: 759–771.
Burch D., Sheerin F. Parkinson’s disease. Lancet 2005; 365: 622–627.
Inzelberg R., Ramirez J.A., Nisipeanu P., Ophir A. Retinal nerve fiber layer thinning in Parkinson disease. Vis. Res. 2004; 44:
2793–2797.
Nutt J.G., Wooten G.G. Clinical practice. Diagnosis and initial
management of Parkinson’s disease. N. Eng. J. Med. 2005; 353:
1021–1027.
Savitt J.M., Dawson V.L., Dawson T.M. Diagnosis and treatment
of Parkinson disease: molecules to medicine. J. Clin. Invest. 2006;
116: 1744–1754.
www.sen.viamedica.pl
21
SEN
2007, Tom 7, Nr 1
14. Borek L.L., Amick M.M., Friedman J.H. Non-motor aspects of
Parkinson’s disease. CNS Spectr. 2006; 11: 541–554.
15. Chaudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet
Neurol. 2006; 5: 235–245.
16. Galvin J.E. Cognitive change in Parkinson disease. Alzheimer Dis.
Assoc. Disord. 2006; 20: 302–310.
17. Barnes J., David S. Visual hallucinations in Parkinson’s disease:
a review and phenomenological survey. J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry 2001; 70: 727–733.
18. Arnulf I., Konofal E., Merino-Andreu M. i wsp. Parkinson’s disease and sleepiness: an integral part of PD. Neurology 2002; 58:
1019–1024.
19. Arnulf I. Excessive daytime sleepiness in parkinsonism. Sleep
Med. 2005; 9: 185–200.
20. Factor S.A., McAlareny T., Sanchez-Ramos J.R., Weiner W.J. Sleep
disorders and sleep effect in Parkinson’s disease. Mov. Disord.
1990; 5: 280–285.
21. Lees A.J., Blackburn N.A., Campbell V.L. The nighttime problems
of Parkinson’s disease. Clin. Neuropharmacol. 1988; 11: 512–519.
22. Rye D.B., Bliwise D.L., Dihenia B., Gurecki P. Daytime sleepiness in Parkinson’s disease. J. Sleep Res. 2000; 9: 63–69.
23. Smith M.C., Ellgring H., Oertel W.H. Sleep disturbances in Parkinson’s disease patients and spouses. J. Am. Geriatr. Soc. 1997;
45: 194–199.
24. Stocchi F., Vacca L., Valente M., Ruggieri S. Sleep disorders in
Parkinson’s disease. Adv. Neurol. 2001; 86: 289–293.
25. Tandberg E., Larsen J.P., Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson disease: a community-based
study. Mov. Disord. 1999; 14: 922–927.
26. Garcia-Borreguero D., Larrosa O., Bravo M. Parkinson’s disease
and sleep. Sleep Med. 2003; 7: 115–129.
27. Comella C.L. Sleep disturbances and excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: an overview. J. Neural Transm. 2006;
70 (supl.): 349–355.
28. Tuite P., Riss J. Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson’s disease. Expert Opin. Invest. Drugs 2003;
12: 1335–1352.
29. Brooks D.J. Dopamine agonists: their role in the treatment of Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000; 68: 685–690.
30. Schapira A.H.V. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005; 76: 1472–
–1478.
31. Tolosa E. Advances in the pharmacological managements of Parkinson disease. J. Neural Transm. 2003; 64 (supl.): 65–78.
32. Basta M., Schiza S., Mauridis M. i wsp. Sleep breathing disorders in patients with idiopathic Parkinson´s disease. Respir. Med.
2003; 97: 1151–1157.
33. Boczarska-Jedynak M., Opala G. Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona. Neurol. Neurochir. Pol. 2005; 39: 380–388.
34. Pal P.K., Calne S., Samii A., Fleming J.A.E. A review of normal
sleep and its disturbances in Parkinson’s disease. Park. Rel. Disord. 1998; 5: 1–17.
35. Pal P.K., Thennarasu K., Fleming J., Schulzer M., Brown T., Calne S.M. Nocturnal sleep disturbances and daytime dysfunction
in patients with Parkinson’s disease and in their caregivers. Park.
Rel. Disord. 2003; 10: 157–168.
36. Poewe W., Hogl B. Akathisia, restless legs and periodic limb
movements in sleep in Parkinson’s disease. Neurology 2004;
63 (supl. 3): S12–S16.
37. Greulich W., Schäfer D., Georg W.M., Schläfke M.E. Sleep behaviour in patients with Parkinson’s disease. Somnology 1998; 2:
163–171.
38. Askenasy J.J.M. Sleep patterns in extrapyramidal disorders. Int.
J. Neurol. 1981; 15: 62–76.
39. Van den Kerchove M., Jacquy J., Gonce M., De Deyn P.P. Sustained release levodopa in parkinsonian patients with nocturnal
disabilities. Acta Neurol. Belg. 1993; 93: 32–39.
22
40. Appiah-Kubi L.S., Pal S., Chaudhuri K.R. Restless legs syndrome (RLS), Parkinson’s disease, and sustained dopaminergic therapy for RLS. Sleep Med. 2002; 3: S51–S55.
41. van Hilten J.J., Weggeman M., van der Welde E.A., Kerkhof G.A.,
van Dijk J.G., Roos R.A.C. Sleep, excessive daytime sleepiness
and fatigue in Parkinson’s disease. J. Neural Transm. 1993; 5:
235–244.
42. Gjerstad M.D., Alves G., Wentzel-Larsen T., Aarsland D., Larsen
J.P. Excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: is it the
drugs or the disease? Neurology 2006; 67: 853–858.
43. Hobson D.E., Lang A.E., Martin W.R.W. i wsp. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson disease.
A survey by the Canadian Movement Disorders Group. J. Am.
Med. Assoc. 2002; 287: 455–463.
44. Wegelin J., McNamara P., Durso R., Brown A., McLaren D. Correlates of excessive daytime sleepiness in Parkinson’s disease.
Park. Rel. Disord. 2005; 11: 441–448.
45. Black J.E., Brooks S.N., Nishino S. Conditions of primary excessive daytime sleepiness. Neurol. Clin. 2005; 23: 1025–1044.
46. Ferriera J.J., Galitzky M., Montastruc J.L. i wsp. Sleep attacks
and Parkinson’s disease treatment. Lancet 2000; 355: 1333–1334.
47. Homann C.N., Wenzel K., Suppan K. i wsp. Sleep attacks in patients taking dopamine agonist: review. Brit. Med. J. 2002; 324:
1483–1487.
48. Frucht S., Rogers J.D., Greene P.E., Gordon M.F., Fahn S. Falling
asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking
pramipexole and ropinirole. Neurology 1999; 52: 1908–1910.
49. Hauser R.A., Gauer L., Anderson W.M., Zesiewicz T.A. Pramipexole-induced somnolence and episodes of daytime sleep. Mov.
Disord. 2000; 15: 658–663.
50. Etminan M., Samii A., Takkouche B., Rochon P.A. Increased risk
of somnolence with the new dopamine agonists in patients with
Parkinson’s disease: a meta-analysis of randomized controlled
trials. Drug Saf. 2001; 24: 863–868.
51. Pal S., Bhattacharya K.F., Agapito C., Chaudhuri K.R. A study of
excessive daytime sleepiness and its clinical significance in three
groups of Parkinson’s disease patients taking pramipexole, cabergoline and levodopa mono and combination therapy. J. Neural. Transm. 2001; 108: 71–77.
52. Schafer D., Greulich W. Effects of parkinsonian medication on
sleep. J. Neurol. 2000; 4: 24–27.
53. Nausieda P.A., Weiner W.J., Kaplan L.R., Weber S., Klawans H.L.
Sleep disruption in the course of chronic levodopa therapy: an
early feature of the levodopa psychosis. Clin. Neuropharmacol.
1982; 5: 183–194.
54. Paus S., Brecht H.M., Koster J. i wsp. Sleep attacks, daytime sleepiness, and dopamine agonists in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2003; 18: 659–667.
55. Askenasy J.J.M. Approaching disturbed sleep in late Parkinson’s
Disease: first step toward a proposal for a revised UPDRS. Park.
Rel. Disord. 2001; 8: 123–131.
56. Happe S., Berger K. The association of dopamine agonists
with daytime sleepiness, sleep problems and quality of life
in patients with Parkinson´s disease. J. Neurol. 2001; 248:
1062–1067.
57. Gagnon J.F., Bedard M.A., Fantini M.L. i wsp. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in Parkinson’s disease. Neurology 2002; 59: 585–589.
58. Nomura T., Inoue Y., Mitani H., Kawahara R., Miyake M., Nakashima K. Visual hallucinations as REM sleep behavior disorders
in patients with Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2003; 18: 812–
–817.
59. Iranzo A., Santamaria J., Rye D.B. i wsp. Characteristics of idiopathic REM sleep behavior disorder and that associated with MSA
and PD. Neurology 2005; 65: 247–252.
60. Pacchetti C., Manni R., Zangaglia R. i wsp. Relationship between
hallucinations, delusions, and rapid eye movement sleep behavior
disorder in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2005; 20: 1439–1448.
www.sen.viamedica.pl
Anna Janocha, Jolanta B. Zawilska, Zaburzenia snu w chorobie Parkinsona
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
Postuma R.B., Lang A.E., Massicotte-Marquez J., Montplaisir J.
Potential early markers of Parkinson disease in idiopathic REM
sleep behavior disorder. Neurology 2006; 66: 845–851.
Sharf B., Moskovitz C., Lupton M.D., Klawans H.L. Dream phenomena induced by chronic levodopa therapy. J. Neural Transm.
1978; 43: 143–151
Iranzo A., Molinuevo J.L., Santamaria J. i wsp. Rapid-eye-movement sleep behaviour disorder as an early marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study. Lancet Neurol.
2006; 5: 572–577.
Stiasny-Kolster K., Doerr Y., Moller J.C. i wsp. Combination of
‘idiopathic’ REM sleep behaviour disorder and olfactory dysfunction as possible indicator for alpha-synucleinopathy demonstrated by dopamine transporter FP-CIT-SPECT. Brain 2005; 128:
126–137.
Olson E., Boeve B.F., Silber M.H. Rapid eye movement sleep
behaviour disorder: demographic, clinical and laboratory findings in 93 cases. Brain 2000; 123: 331–339.
Schenck C.H., Bundlie S.R., Mahowald M.W. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder. Neurology 1996; 46: 388–393.
Garcia-Borreguero D., Egatz R., Winkelmann J., Berger K. Epidemiology of restless legs syndrome: the current status. Sleep
Med. Rev. 2006; 10: 153–167.
Ondo W.G., Vuong K.D., Atassi F. i wsp. Daytime sleepiness
and other sleep disorders in Parkinson’s disease. Neurology
2001; 57: 1392–1396.
Rothdach A.J., Trenkwalder C., Haberstock J. Prevalence and risk
factors of RLS in elder population. Neurology 2000; 54: 1064–
–1069.
Chaudhuri K.R., Appiah-Kubi L.S., Trenkwalder C. Restless legs
syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2001; 71: 143–146.
Haba-Rubio J., Staner L., Krieger J., Macher J.P. What is the
clinical significance of periodic limb movements during sleep?
Neurophysiol. Clin. 2004; 34: 293–300.
Hornyak M., Feige B., Riemann D., Voderholzer U. Periodic leg
movements in sleep and periodic limb movement disorder: prevalence, clinical significance and treatment. Sleep Med. Rev.
2006; 10: 169–177.
Apps M.C.P., Sheaff P.C., Ingram D.A., Kenard C., Dement D.W.
Respiration and sleep in Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1985; 48: 1240–1243.
Efthimiou J., Ellis S.J., Hardie R.J., Stern G.M. Sleep apnea in
idiopatic and postencephalitic parkinsonism. Adv. Neurol. 1987;
45: 275–276.
Diederich N.J., Vaillant M., Leischen M. i wsp. Sleep apnea
syndrome in Parkinson’s disease. A case-control study in 49
patients. Mov. Disord. 2005; 20: 1413–1418.
Braga-Neto P., da Silva Jr F.P., Sueli Monte F., de Bruin P.F., de
Bruin V.M. Snoring and excessive daytime sleepiness in Parkinson’s disease. J. Neurol. Sci. 2004; 217: 41–45.
Schwalen S., Lorenz S., Reuter K., Boucsein W., Jorg J. Memory performance of Parkinson patients with and without
sleep apnea syndrome. Wien Med. Wochenschr. 1996; 146:
294–295.
Fiztpatrick A.J. Upper airway obstruction in Parkinson’s disease. Anaesth. Intensive Care 1995; 23: 367–369.
Micieli G., Tosi P., Marcheselli S., Cavallini A. Autonomic dysfunction in Parkinson’s disease. Neurol. Sci. 2003; 24 (supl. 1):
S32–S34.
Vincken W.G., Gauthier S.G., Dollfuss R.E., Hanson R.E., Darauay C.M., Cosio M.G. Involvement of upper-airway muscles
in extrapyramidal disorders. A cause of airflow limitation. N.
Eng. J. Med. 1984; 311: 438–442.
Nishino S., Mao J., Sampathkumaran R., Shelton J. Increased
dopaminergic transmission mediates the wake-promoting effects of CNS stimulants. Sleep Res. Online 1998; 1: 49–61.
SEN
82.
Wisor J.P., Nishino S., Sora I., Uhl G.H., Mignot E., Edgar D.M.
Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness. J. Neurosci. 2001; 21: 1787–1784.
83. Isaac S.O., Berridge C.W. Wake-promoting actions of dopamine D1 and D2 receptor stimulation. J. Pharmacol. Exp. Ther.
2003; 307: 386–394.
84. Keating G.L., Rye D.B. Where you least expect it: dopamine in
the pons and modulation of sleep and REM-sleep. Sleep 2003;
26: 788–789.
85. Monti J.M., Fernandez M., Jantos H. Sleep during acute dopamine D1 agonist SKF 38393 or D1 antagonist SCH 23390 administration in rats. Neuropsychopharmacology 1990; 3: 153–162.
86. Monti J.M., Jantos H., Fernandez M. Effects of selective dopamine D2 receptor agonist quinpirole on sleep and wakefulness
in the rat. Eur. J. Pharmacol. 1989; 169: 61–66.
87. Ongini E., Bonizzoni E., Ferri N., Milani S., Trampus M. Differential effects of dopamine D-1 and D-2 receptor antagonist antipsychotics on sleep-wake pattern in the rat. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1993; 266: 727–731.
88. Trampus M., Ferri N., Monopoli A., Ongini E. The dopamine
D1 receptor is involved in the regulation of REM sleep in the
rat. Eur. J. Pharmacol. 1991; 194: 189–194.
89. Lena I., Parrot S., Deschaux O. i wsp. Variations in extracellular levels of dopamine, noradrenaline, glutamate, and aspartate across the sleep-wake 35 cycle in the medial prefrontal cortex and nucleus accumbens of freely moving rats. J. Neurosci.
Res. 2005; 81: 891–899.
90. Dzirasa K., Ribeiro S., Santos L.M. i wsp. Dopaminergic control of sleep-wake states. J. Neurosci. 2006; 26: 19577–10589.
91. Lu J., Jhou T.C., Saper C.B. Identification of wake-active dopaminergic neurons in the ventral periaqueductal gray matter.
J. Neurosci. 2006; 26: 193–202.
92. Jellinger K.A. What is the new in degenerative dementia disorders? Wien. Klin. Wochenschr. 1999; 111: 682–704.
93. Delay J.T., Turner R.S., Bliwise D.L. i wsp. Nocturnal sleep and
daytime alertness in the MPTP-treated primate. Sleep 1999; 22:
218–219.
94. Madras B.K., Fahey M.A., Goulet M. i wsp. Dopamine transporter (DAT) inhibitors alleviate specific parkinsonian deficits
in monkeys: association with DAT occupancy in vivo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 319: 570–585.
95. Pungor K., Papp M., Kekesi K., Juhasz G. A novel effect of MPTP:
the selective suppression of paradoxical sleep in cats. Brain
Res. 1990; 525: 310–314.
96. Henderson J.M., Lu Y., Wang S., Cartwright H., Halliday G.M.
Olfactory deficits and sleep disturbances in Parkinson’s disease: a case-control survey. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2003;
74: 956–958.
97. Tandberg E., Larsen J.P., Karlsen K. A community-based study
of sleep disorders in patients with Parkinson’s disease. Mov.
Disord. 1998; 13: 895–899.
98. Batemann D.E., Levett K., Marsden C.D. Sleep benefit in Parkinson´s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 67:
384–385.
99. Bordet R., Devos D., Brique S. i wsp. Study of circadian melatonin secretion pattern at different stages of Parkinson’s disease.
Clin. Neuropharmacol. 2003; 26: 65–72.
100. Bruguerolle B., Simon N. Biologic rhythms and Parkinson’s
disease: a chronopharmacologic approach to considering fluctuations in function. Clin. Neuropharmacol. 2002; 25: 194–201.
101. Fertl E., Auff E., Doppelbauer A., Waldhauser F. Circadian secretion pattern of melatonin in de novo parkinsonian patients:
evidence for phase-shifting properties of l-dopa. J. Neural
Transm. Park. Dis. Dement. Sect. 1993; 5: 227–234.
102. Catala M.D., Canete-Nicolas C., Iradi A. i wsp. Melatonin levels in Parkinson’s disease: drug therapy versus electrical stimulation of the internal globus pallidus. Exp. Gerontol. 1997;
32: 553–558.
www.sen.viamedica.pl
23
SEN
2007, Tom 7, Nr 1
103. Roth T., Rye D.B., Borchert L.D. i wsp. Assessment of sleepiness and unintended sleep in Parkinson’s disease patients taking dopamine agonists. Sleep Med. 2003; 4: 275–280.
104. Santamaria J. How to evaluate excessive sleepiness in Parkinson’s disease? Neurology 2004; 63 (supl. 3): S21–S23.
105. Chaudhuri K.R., Pal S., DiMarco A. i wsp. The Parkinson’s disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and
nocturnal disability in Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002; 73: 629–635.
106. Tse W., Liu Y., Barthlen G.M. i wsp. Clinical usefulness of the Parkinson’s disease sleep scale. Park. Rel. Disord. 2005; 11: 317–321.
107. Barone P., Amboni M., Vitale C., Bonavita V. Treatment of nocturnal disturbances and excessive daytime sleepiness in Parkinson’s disease. Neurology 2004; 63 (supl. 3): S35–S38.
108. Pal P.K., Calne S., Samii A., Fleming J.A.E. A review of normal
sleep and its disturbances in Parkinson’s disease. Park. Rel.
Disord. 1999; 5: 1–17.
109. Korczyn A. Management of sleep problems in Parkinson’s disease. J. Neurol. Sci. 2006; 248: 163–166.
110. Menza M., Marin H., Kaufman K., Mark M., Lauritano M. Citalopram treatment of depression in Parkinson’s disease: the impact on anxiety, disability, and cognition. J. Neuropsychiatry
Clin. Neurosci. 2004; 16: 315–319.
111. Vajda F.J., Solinas C. Current approaches to management of depression in Parkinson’s Disease. J. Clin. Neurosci. 2005; 12: 739–743.
112. Lemke M.R., Fuchs G., Gemende I. i wsp. Depression and Parkinson’s disease. J. Neurol. 2004; 251 (supl. 6): 24–27.
113. Ferreri F., Agbokou C., Gauthier S. Recognition and management of neuropsychiatric complications in Parkinson’s disease. CMAJ 2006; 175: 1545–1552.
114. Schmidt M.H., Koshal V.B., Schmidt H.S. Use of pramipexole
in REM sleep behavior disorder: results form a case series. Sleep Med. 2006; 7: 418–423.
115. Paparrigopoulos T.J. REM sleep behaviour disorder: clinical profiles and pathophysiology. Int. Rev. Psychiatry 2005; 17: 293–300.
116. Comella C.L., Nardine T.M., Diederich N.J., Stebbins G.T. Sleep-related violence, injury, and REM sleep behavior disorder
in Parkinson’s disease. Neurology 1998; 51: 526–529.
117. Lee M.K., Guilleminault C. Rapid eye movement sleep-related
parasomnias. Curr. Treat. Opinions Neurol. 2002; 4: 113–120.
118. Oksenberg A., Radwan H., Arons E., Hoffenbach D., Behroozi
B. Rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder: a sleep
disturbance affecting mainly older man. Isr. J. Psychiatry Relat.
Sci. 2002; 39: 28–35.
119. Takeuchi N., Uchimura N., Hashizuma Y. i wsp. Melatonin
therapy for REM sleep behavior disorder. Psychiatry Clin. Neurosci. 2001; 55: 267–269.
120. Boeve B.F., Silber M.H., Ferman T.J. Melatonin for treatment of
REM sleep behavior disorder in neurologic disorders: results
in 14 patients. Sleep Med. 2003; 4: 281–284.
121. Dowling G.A., Mastick J., Colling E., Carter J.H., Singer C.M.,
Aminoff M.J. Melatonin for sleep disturbances in Parkinson’s
disease. Sleep Med. 2005; 6: 459–466.
24
122. Gagnon J.F., Postuma R.B., Montplaisir J. Update of the pharmacology of REM sleep behavior disorder. Neurology 2006; 67:
742–747.
123. Merims D., Balas M., Peretz C., Shabtai H., Giladi N. Raterblinded, prospective comparison: quetiapine versus clozapine
for Parkinson’s disease psychosis. Clin. Neuropharmacol. 2006;
29: 331–337.
124. Hanagasi H.A., Emre M. Treatment of behavioural symptoms
and dementia in Parkinson’s disease. Fundam. Clin. Pharmacol. 2005; 19: 133–146.
125. Comella C.L. Restless legs syndrome: treatment with dopaminergic agents. Neurology 2002; 58 (supl. 1): S87–S92.
126. Appiah-Kubi L.S., Pal S., Chaudhuri K.R. Restless legs syndrome (RLS), Parkinson’s disease, and sustained dopaminergic therapy for RLS. Sleep Med. 2002; 3 (supl.): S51–
–S55.
127. Allen R., Becker P.M., Bogan R. i wsp. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004;
27: 907–914.
128. Giorgi L., Ritchie S.Y., Kirsch J.M. Efficacy and tolerability of
ropinirole in patients with restless legs syndrome and a baseline IRLS total score ≥ 24 points — data from the ropinirole
clinical trial programme. Curr. Med. Res. Opinion 2006; 22:
1867–1877.
129. Splinter M.Y. Rotigotine: transdermal dopamine agonist treatment of Parkinson’s disease and restless legs syndrome. Ann.
Pharmacother. 2007; 41: 285–295.
130. Ray Chaudhuri K., Bhattacharya K., Porter M.C., Mills J.,
Clough C. The use of cabergoline in nocturnal parkinsonian
disabilities causing sleep disruption: a parallel study with
controlled release levodopa. Eur. J. Neurol. 1999; 6 (supl.):
S11–S15.
131. Reuter I., Ellis C.M., Ray Chaudhuri K. Nocturnal subcutaneous apomorphine infusion in Parkinson’s disease and restless
legs syndrome. Acta Neurol. Scand. 1999; 100: 163–167.
132. Nyholm D. Pharmacokinetic optimalisation in the treatment of
Parkinson’s disease: an update. Clin. Pharmacokinet. 2006; 45:
109–136.
133. Rabinstein A., Shukman L., Weiner W. Modafinil for the treatment of excessive daytime sleepiness in Parkinson’s disease:
a case report. Park. Rel. Disord. 2001; 7: 287–288.
134. Hauser R.A., Wahba M., Zesiewicz T., McDowel Anderson W.
Modafinil treatment of pramipexole-associated somnolence.
Mov. Disord. 2000; 15: 1269–1271.
135. Hogl B., Saletu M., Brandauer E. i wsp. Modafinil for the treatment of daytime sleepiness in Parkinson’s disease: a doubleblind, randomized, crossover, placebo-controlled polygraphic
trial. Sleep 2002; 25: 905–909.
136. Ondo W.G., Fayle R., Atassi F., Jankovic J. Modafinil for daytime somnolence in Parkinson’s disease: double blind, placebo
controlled parallel trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005;
76: 1636–1639.
www.sen.viamedica.pl