Kosmos

Tom 48,
1999
Numer 2
(243)
Strony 187-192
Kosmos
PROBLEMY NAUK BIOLOGICZNYCH _____________ Polskie
T ow arzystw o Przyrodn ików im. K opernika
M a r ia B a r c ik o w s k a i M a r ia D e s p e r a t
Zakład. Neuropatologii CMDiK PAN
Pawińskiego 5, 02-106 Warszawa
e-mail: mariab@ibb. waw.pl
[email protected]
CHOROBA ALZHEIMERA A SCHORZENIA POKREWNE
W STĘP
Choroba Alzheimera (ChA) należy do grupy
chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego.
Klinicznie charakteryzuje się ona postępującą
utratą pamięci i upośledzeniem funkcjonowa­
nia intelektualnego i społecznego. Choroba Alz­
heimera jest najczęstszą przyczyną otępienia w
wieku podeszłym. Istnieją jednak inne schorze­
nia pierwotnie zwyrodnieniowe, występujące
częściej niż się powszechnie sądzi, które z po­
wodu podobnego przebiegu klinicznego mylnie
traktowane są jako choroba Alzheimera. Do
grupy tej należą przede wszystkim: Otępienie
Czołowe i Otępienie z Ciałami Lewy’ego. Dlatego
też przyjęto, że do postawienia pewnego rozpo­
znania zarówno choroby Alzheimera, jak i in­
nych chorób zwyrodnieniowych układu nerwo­
wego konieczne jest zestawienie obrazu klinicz­
nego z wynikiem badania neuropatologicznego.
Jednakże rozwój wiedzy na temat leczenia scho­
rzeń zwyrodnieniowych przebiegających z otę­
pieniem, często odmiennego w różnych jedno­
stkach chorobowych powoduje, że wczesne po­
stawienie właściwego rozpoznania klinicznego
nabiera coraz większego znaczenia.
E T IO P A T O G E N E Z A C H O R O B Y A L Z H E IM E R A
Jak już wspomniano, do jednoznacznego
rozpoznania choroby Alzheimera konieczne jest
przeprowadzenie badania neuropatologiczne­
go. Typowe dla tej choroby zmiany morfologicz­
ne to obecność blaszek starczych i zwyrodnie­
nia neurofibrylarnego neuronów. Blaszki star­
cze utworzone są przez pozakomórkowe złogi
(3-amyloidu. (3-amyloid jest niewielkim peptydem złożonym z 39-43 aminokwasów, powsta­
jącym w efekcie proteolizy większego białka bło­
nowego, zwanego prekursorem białka (3-amyloidu (APP). Procesy proteolityczne APP mogą
przebiegać w różny sposób, a głównym szlakiem
katabolizmu jest rozszczepienie pozakomórkowego fragmentu APP w obrębie sekwencji
(3-amyloidu. Produkty tej reakcji są łatwo roz­
puszczalne, dzięki czemu nie dochodzi do od­
kładania patogennych złogów. Jeżeli jednak w
wyniku proteolizy odcięta zostanie nienaruszo­
na cząsteczka (3-amyloidu, nie jest możliwe usu­
nięcie jej drogą endocytozy. Mechanizm odkła­
dania złogów (3-amyloidu nie jest dokładnie po­
znany. Wiadomo jednak, że (3-amyloid ma
charakterystyczną (3-fałdową konformację, któ­
ra polega na równoległym i przeciwrównoległym
ułożeniu łańcuchów aminokwasowych wzglę­
dem siebie. Obecność tej struktury powoduje,
że (3-amyloid nie poddaje się działaniu enzymów
proteolitycznych.
Zwyrodnienie neurofibrylarne neuronów
spowodowane jest obecnością nierozpuszczal­
nych złogów, które w przeciwieństwie do amyloidu, odkładają się wewnątrzkomórkowo. Są
one zbudowane z białka o nazwie tau, które
ulega nieprawidłowej fosforylacji i glikozylacji.
Białko to również charakteryzuje się (3-fałdową
konformacją. Obecność złogów amyloidu i zwy­
rodnienia neurofibrylarnego początkowo upo­
śledza przekazywanie sygnałów między neuro­
nami, a w późniejszym okresie powoduje rozpad
błony komórkowej i śmierć neuronów. W bada­
niach neuroobrazowych przejawia się to zani­
kiem w różnych obszarach mózgu, a zwłaszcza
w okolicy hipokampalnej, płatach czołowych,
skroniowych i potylicznych.
188
M.
B a r c ik o w s k a ,
Liczne badania wykazały również, że w cho­
robie Alzheimera zanikowi ulega jądro Meynerta, produkujące około 97% znajdującej się w
mózgu acetylocholiny. Badania neurochemiczne dowiodły, że dla choroby tej charakterysty­
czny jest znaczny spadek aktywności acetylo­
choliny. Rozwiązanie problemu następstwa wy­
darzeń w chorobie Alzheimera i momentu, w
którym dochodzi do uszkodzenia układu cholinergicznego, a także ustalenia czasu pojawiania
się amyloidu, zwyrodnienia neurofibrylarnego i
spadku poziomu acetylocholiny od lat jest
bodźcem do przeprowadzania wielu doświad­
czeń. Wyjaśnieniu tych zagadnień poświęcone
były badania nad najwcześniejszymi fazami
amyloidozy, czego przykładem jest hipoteza
Terryego i jego grupy (S a m u e l i współaut. 1994)
Autorzy ci uważają, iż powodem otępienia nie
jest zanik neuronów w następstwie odkładania
się amyloidu i zmian w cytoszkielecie komórki,
lecz wyłącznie znaczne zmniejszenie liczby neuronalnych połączeń synaptycznych (L a s s m a n n i
współaut. 1992, M a s l i a h i współaut. 1990). Ci
sami autorzy dowodzą, że zmiany patologiczne
synaps wyprzedzają pojawianie się zmian typo­
wych dla ChA. Ubytek liczby połączeń synapty­
cznych, w tym przede wszystkim cholinergicznych, łączy się ściśle z tak zwaną „cholinergiczną” teorią choroby Alzheimera. Przedmiotem
szczególnego zainteresowania jest zajęcie przez
proces patologiczny hipokampa i okolicy parahipokampalnej. Dowodów na kluczową rolę hi­
pokampa w zaburzeniach neurotransmitero­
wych, dotyczących głównie metabolizmu ace­
tylocholiny, w patogenezie choroby Alzheimera
dostarczają między innymi obserwacje klinicz­
ne. Stwierdzono, że przy umiarkowanie nasilo­
nym zaniku hipokampa, istnieją szanse popra­
wy klinicznej po leczeniu preparatami z grupy
inhibitorów actylocholinesterazy. Przy znacz­
nym zaniku szanse terapeutyczne już nie ist­
nieją (R i e k in e n i współaut. 1995). Obecność
złogów amyloidowych w hipokampie świadczy o
większym zaawansowaniu procesu, przeciwnie
niż obecność neuronów z cechami zwyrodnienia
neurofibrylarnego (B r a a k i współaut. 1986).
Od wielu lat trwają poszukiwania genów
odpowiedzialnych za wystąpienie choroby Alz­
heimera. Początkowo zainteresowanie naukow­
ców skupiło się na poszukiwaniu mutacji w
obrębie genu kodującego białko prekursorowe
(APP), gdyż sądzono, że taka mutacja może być
odpowiedzialna za nieprawidłową proteolizę i
odkładanie większej ilości nierozpuszczalnego
(3-amyloidu (G o a t e i współaut. 1991). Znalezio­
no jak dotąd 7 mutacji w obrębie genu dla APP
(znajdującego się na 21 chromosomie), które
powodują wystąpienie choroby Alzheimera o
M.
D esp era t
wczesnym początku (przed 65 r.ż). Jednakże
mutacje te stwierdzono u niewielkiej liczby cho­
rych, co dowodzi, że istnieją inne przyczyny
rozwoju tej choroby. Z tego powodu poszukiwa­
nie mutacji w obrębie genu dla APP nie mogło
stać się przydatnym testem diagnostycznym w
chorobie Alzheimera. Kolejnym przedmiotem
zainteresowania badaczy stały się geny kodują­
ce białka o nazwie presenilina 1 (PS-1, chromo­
som 14) i presenilina 2 (PS-2, chromosom 1).
Jak dotąd nie znana jest funkcja tych białek,
jednakże wykryto już około 50 mutacji w obrę­
bie genu kodującego PS-1 oraz 2 mutacje PS-2
odpowiedzialne za wystąpienie rodzinnej posta­
ci choroby Alzheimera o wczesnym początku
(De S il v a i współaut 1997, H u t t o n i H a r d y
1997, Van B r o e c k h o v e n 1995). Podobnie jak w
przypadku mutacji w obrębie genu APP nie
mogą one być wykorzystane w diagnostyce,
gdyż prawie w każdej badanej rodzinie stwier­
dzano inną mutację. Mutacje w omówionych
powyżej trzech genach odpowiadają za około
50% przypadków choroby Alzheimera o wczes­
nym początku. Ogółem dotyczy to jednak małej
liczby chorych, gdyż znacznie częściej występu­
je postać choroby Alzheimera o późnym począt­
ku (po 65 r.ż). Większa część tych przypadków
to zachorowania sporadyczne. Dotychczas nie
udało się wykryć genów odpowiedzialnych za
wystąpienie tej postaci choroby. Duże nadzieje
wiązano z polimorfizmem genu kodującego biał­
ko apolipoproteiny E (APO E). Stwierdzono bo­
wiem, że osoby u których występuje jedna lub
dwie kopie allelu nazwanego APO E 4 częściej
chorują na chorobę Alzheimera. Liczne badania
dowiodły jednak, że obecność allelu APO E 4
można uznać jedynie za czynnik ryzyka i w
przeciwieństwie do omawianych wcześniej mu­
tacji APP, PS-1 i PS-2 nie jest to ani czynnik
konieczny, ani wystarczający by spowodować
rozwój choroby Alzheimera (S a u n d e s i współ­
aut. 1996). Według niektórych autorów obe­
cność allelu APO E 4 decyduje nie o tym, czy
choroba się rozwinie, a raczej o tym, w jakim
wieku to nastąpi (B l a c k e r i współaut. 1997).
Od około dwóch lat zainteresowanie wielu grup
badaczy zwróciło się również ku genom znajdu­
jącym się na chromosomie 12, choć nie wiado­
mo jeszcze, który ze zlokalizowanych tam genów
ma związek z chorobą Alzheimera. Na razie
istnieje na ten temat kilka hipotez. Między in­
nymi grupa R. Tanziego uważa, że mutacje w
obrębie genu znajdującego się na tym chromo­
somie, kodującego a-2 makroglobulinę, po­
wszechnie występujący inhibitor proteaz, mogą
zwiększać ryzyko tej choroby (B l a c k e r i współ­
aut. 1998). Jednak potwierdzenie tej teorii wy­
maga jeszcze dalszych badań.
Choroba Alzheimera a schorzenia pokrewne
189
O T Ę P IE N IE C Z O Ł O W E
Jest to proces zwyrodnieniowy, w którym
obecność złogów pozakomórkowych (3-amyloidu nie jest objawem wiodącym. Schorzenie to
dotyczy według różnych autorów od 10 do 20%
osób z otępieniem. Opis Otępienia Czołowego
we współczesnym ujęciu pochodzi z lat 80-tych,
kiedy to zaczęto używać nazwy Otępienie Czo­
łowe (OCz) lub Otępienie Czołowo-Skroniowe
dla grupy schorzeń, w których jako jedno z
wielu mieści się znana od stu lat choroba Picka.
Jednakże do tej poiy nie powstał jednoznaczny
opis typowych zmian morfologicznych występu­
jących w tej chorobie. Niektórzy autorzy twier­
dzą, ze konieczne jest stwierdzenie zaniku czo­
łowego, obecności komórek Picka i ciał Picka,
inni natomiast uznają za wystarczający zanik
neuronów ograniczony do płatów czołowych
(B i r d 1998). W badaniu makroskopowym zanik
widoczny jest głównie w płatach czołowych i
skroniowych, ze względnym zaoszczędzeniem
hipokampa. Na morfologiczny obraz choroby
składają się: obecność tau-dodatnich wtrętów
cytoplazmatycznych w korze płatów czołowych
i skroniowych, mikrowakuolizacja powierz­
chownych (II i III) warstw koiy, namnożenie
komórek gleju, a niekiedy obecność ciał i komó­
rek Picka (M a n n 1998, P a s q u i e r i P e t i t 1997,
S p i l l a n t i n i i współaut. 1998). Ostatnio dysku­
tuje się także możliwość łączenia patogenetycznego choroby Picka, OCz i Zwyrodnienia Podstawno-Korowego, nie ma jednak przekonują­
cych dowodów potwierdzających jednoznacznie
tę hipotezę (N e a r y 1997).
Przebieg kliniczny choroby Picka, w odróż­
nieniu od choroby Alzheimera, charakteryzuje
się wyraźną przewagą zaburzeń osobowości i
pamięci nad zaburzeniami wzrokowo-przestrzennymi i apraksją. W roku 1994 ustalono
konsensus dotyczący rozpoznawania tej choro­
by (B ir d 1998, K e r t e s z i M u n o z 1998). Objawy
kliniczne OCz to przede wszystkim skryty po­
czątek i zwykle, choć nie we wszystkich przy­
padkach, powolny przebieg. Zazwyczaj stwier­
dza się głęboko wyrażone zaburzenia zachowa­
nia i nieprzystosowanie psychospołeczne, trud­
ności wykonawcze, zachowania stereotypowe ze
względnym zachowaniem funkcji mowy i fun­
kcji wzrokowo-przestrzennych (M o u l y i współ­
aut. 1998, R a p c s a k i współaut. 1998, R o z z in i i
współaut. 1997, S a r a z i n i współaut. 1998, S h i m o m u r a i M o r i 1998 ). Choroba dotyczy osób
powyżej 70 roku życia. W wielu przypadkach
typowy obraz w badaniach neuroobrazowych
pozwala postawić właściwe rozpoznanie.
Występująca rodzinnie postać Otępienia
Czołowo-Skroniowego, należy do grupy tak
zwanych taupatii (S p i l l a n t i n i i współaut. 1998,
S t e v e n s i współaut. 1998, V o g e l 1998). Prze­
łomowe badania w tej dziedzinie zawdzięczamy
grupie Huttona (H u t t o n i współaut. 1998). Au­
torzy ci opisali aż trzynaście rodzin z autosomalnie dominującą formą OCz i parkinsonizmem, związaną z patologią chromosomu 17.
Pełna angielska nazwa tej choroby to „FrontoTemporal Dementia and Parkinsonizm linked to
chromosome 17 (FTDP-17)”.
Objawy kliniczne u osób z dziedziczną formą
OCz opisano także u szwedzkiej rodziny, której
dokumentacja sięgała do trzech generacji
wstecz. Otępienie u jej członków rozpoczynało
się około 51 roku życia i gwałtownie postępowa­
ło. Choroba trwała średnio trzy lata i kończyła
się śmiercią. Zaburzenia początkowo dotyczyły
płynności mowy, potem pojawiała się afazja,
apraksja, akinezja i sztywność mięśniowa o
typie parkinsonowskim. Wszyscy ci chorzy
charakteryzowali się dominująco autosomal nym typem dziedziczenia, związanym z mutacją
genu na chromosomie 17 (17q21). Badania
neuroobrazowe wykazywały patologię w obrębie
obu płatów czołowych, co potwierdzono bada­
niem patologicznym, obserwując zwyrodnienie
neuronów z mikrowakuolizacją i glejozą doty­
czącą płatów czołowych (B a s u n i współaut.
1997). Inna grupa badaczy pochodząca z Anglii
(L e n d o n i współaut. 1998) opisała odmienną
klinicznie formę otępienia, także związanego z
patologia chromosomu 17. Jest to otępienie z
objawami typowymi dla uszkodzenia płatów
czołowych i skroniowych z dysfazją (17q21-22).
O T Ę P IE N IE Z C IA ŁA M I L E W Y ’E G O
Jest to kolejny proces zwyrodnieniowy ukła­
du nerwowego prowadzący do otępienia. Kryte­
ria patologiczne Otępienia z Ciałami Lewy’ego
(OzCL) obejmują obecność ciał Lewyego oraz
stwierdzenie patologicznych neurytów (tzw.
neurytów Lewy’ego) w segmencie CA 2/3 hipo­
kampa, wszystkich rodzajów złogów amyloidowych, neuronów ze zwyrodnieniem neurofibrylarnym, regionalnych ubytków neuronalnych i
mikrowakuolizacji, ubytku synaps, a także za­
burzeń biochemicznych i neuroprzekaźnikowych. W 1997 roku udowodniono, że cytopla-
190
M.
B a r c ik o w s k a ,
zmatyczne wtręty nazwane ciałami Lewy’ego,
będące również morfologicznym wykładnikiem
choroby Parkinsona, zbudowane są z a-synukleiny ( S p i l l a n t i n i i współaut. 1997). Prawdzi­
wym przełomem w badaniach było poznanie ich
podłoża genetycznego. Dzięki badaniom P o l y m e r o p o u l o s a (1998) wiadomo, że w rodzinnej
postaci choroby Parkinsona przyczyną schorze­
nia jest mutacja w obrębie genu dla a-synukleiny na chormosomie 4 (4q21-q23). Akumulacja
a-synukleiny jest przyczyna wielu chorób
zwyrodnieniowych zwanych synukleopatiami,
a klasyfikowanych jako zwyrodnieniowe o nie­
znanym patomechanizmie. Są to przede wszy­
stkim Choroba Neuronu Ruchowego, Choroba
Parkinsona i Otępienie z Ciałami Lewy’ego, ale
także rozważa się przynależność do tej grupy
choroby Alzheimera.
Odmienny od patologii alzheimerowskiej
obraz morfologiczny OzCL idzie także w parze z
nieco innym obrazem klinicznym. Otępienie z
Ciałami Lewyego charakteryzuje się zmiennymi
zaburzeniami funkcji poznawczych. Okresowo
występują zaburzenia świadomości naprze­
miennie z jasną świadomością. Towarzyszą im
omamy wzrokowe i słuchowe z wtórnymi uroje­
niami paranoidalnymi oraz często występują
zaburzenia nastroju (depresja). Dla tej choroby
charakterystyczne są objawy pozapiramidowe o
niewielkim nasileniu i/lub zespół nadwrażliwo­
ści na neuroleptyki na przykład nadmierne ob­
jawy niepożądane na standardowe dawki neu­
roleptyków i powtarzające się niewytłumaczal­
ne upadki i/lub przejściowe zaburzenia lub
utrata świadomości. Często choroba postępuje
szybko i kończy się głębokim otępieniem.
Większość przypadków Otępienia z Ciałami
Lewy’ego rozpoznawana jest dopiero na podsta­
wie badania neuropatologicznego. Makrosko­
powo stwierdzany w OzCL zanik pokrywa się z
tym opisywanym w chorobie Alzheimera. OzCL
charakteryzuje się obecnością ciał Lewyego w
neuronach pnia (w tym w obrębie śródmózgowia), a także w obrębie kory nowej, niekiedy ze
współwystępującą patologią typu alzheimerowskego (K o s a k a i współaut. 1984).
Innym nierozstrzygniętym zagadnieniem
jest związek OzCL z idiopatyczną chorobą Par­
kinsona z otępieniem lub bez (H a n s e n i S a m u e l
1997). W literaturze przede wszystkim różnicu­
je się OzCL z chorobą Alzheimera, jednak w
równym stopniu wymaga ona różnicowania z
chorobą Parkinsona. Obecność ciał Lewy’ego w
istocie czarnej i innych jądrach barwnikowych
M.
D esp era t
pnia mózgu jest uważane za klasyczny neuropatologiczny wyznacznik choroby Parkinsona.
Możliwość „rozszerzenia” się tych zmian na
neurony kory nowej jako przyczyna otępienia
była już dyskutowana (A l v o r d i współaut.
1974).
W OzCL stężenie acetylotransferazy cholinowej jest obniżone bardziej w korze nowej w
porównaniu ze starą, podobnie jak w chorobie
Parkinsona. Natomiast markery receptora muskarynowego wykazują, że jest go wyraźnie wię­
cej w OzCL i chorobie Parkinsona, a znacząco
mniej w chorobie Alzheimera. Liczba recepto­
rów dla czynnika wzrostu nerwów (ang. nerve
growth factor — NGF) oznaczona immunohistochemicznie spada w chorobie Parkinsona w
mniejszym stopniu niż w OzCL, co jest połączo­
ne ze spadkiem liczby neuronów w jądrze Meynerta. Spadek ten jest jednak mniejszy w cho­
robie Alzheimera co zdaje się świadczyć o tym,
że uszkodzenie układu cholinergicznego jest
pierwotne w ChA, zaś w chorobie Parkinsona i
OzCL dochodzi raczej do wtórnego zwyrodnie­
nia w obrębie tego układu (P e r r y i współaut.
1993). Wiadomo, że leczenie mające na celu
podwyższenie stężenia acetylocholiny w mózgu,
na przykład użycie inhibitora acetylcholinesterazy, daje lepsze efekty w OzCL niż w chorobie
Alzheimera. Potwierdzeniem hipotezy, że istnie­
je powiązanie pomiędzy ChA i OZCL jest fakt,
że w rodzinach o udowodnionym podłożu gene­
tycznym choroby Alzheimera, (mutacja kodonu
717 (3-APP na chromosomie 21) pojawiają się
zarówno przypadki z chorobą Alzheimera jak i
przypadki z OzCL (L e i g h i współaut. 1989).
Polimorfizm genu apolipoproteiny E wzmac­
nia raczej hipotezę ściślejszego związku OzCL z
ChA. APO E 4 jest czynnikiem ryzyka dla OzCL
wyłącznie wtedy, kiedy współwystępuje w tkan­
ce, jeżeli natomiast mamy do czynienia z „czy­
stą” chorobą OzCL, tej współzależności się nie
obserwuje (Matilla i współaut. 1998). Częstość
występowania alleli APO Ew OzCL kształtuje się
następująco: e2-0.18, e3-0.57, e4-0.25. Wia­
domo także, że polimorfizm APO E nie wykazuje
związku z liczbą ciał Lewy’ego.
Powyższe dane potwierdzają hipotezę, że ist­
nieje wiele powiązań pomiędzy chorobami zwy­
rodnieniowymi układu nerwowego i być może
mają one wspólną etiologię. Wyjaśnienie tych
zagadnień wymagajednak dalszych badań, któ­
rych wyniki być może znane będą już w najbliż­
szych latach.
Choroba Alzheimera a schorzenia pokrewne
A L Z H E IM E R S D IS E A S E A N D
191
O T H E R N E U R O D E G E N E R A T IV E D IS E A S E S
S u m m a ry
Alzheimers Disease (AD) is the most common cause of
dementia in the elderly. Typical pathological changes found
in AD are amyloid plaques and neurofibrillary degeneration.
The other important diseases are Frontotemporal Dementia
(FTD) and Dementia with Lewy Bodies (DLB). In FTD neuropathological examination reveals atrophy localized mainly
in the frontotemporal region and the presence of Picks
bodies and Picks cells. Findings from psychological exam­
ination are also typical of FTD. Some authors claim that
even up to 10-20% of demented patients may suffer from
FTD. DLB is characterised by a typical cognitive impair­
ment, hallucinations, delusions, parkinsonism on neuro­
logical examination, and sudden falls. It is known that, in
DLB, increased sensitivity to neuroleptics may occur. The
diagnostic criteria of DLB consist of: the presence of Lewy
bodies, Lewy neurites, amyloid deposites and neurofibrillaiy degeneration.
L IT E R A T U R A
E. X., F o r n o 1. S., K u s s k e J. A. ,1974. The pathology
o f parkinsonism: a comparison o f degeneration in cere­
bral cortex and brainstem Adv. Neurol. 5, 175-193.
B a s u n H., A l m k v is t O., A x e l m a n K., B r u n A., C a m p b e l l T.,
C o l l in g e J., F o r s e l l Ch., F r o e l ic h S., W a h l u n d L. O.,
W e t t e r b e r g L., L a n n f e l t L., 1997. Clinical Charac­
teristics o f a Chromosome 17-Linked rapidly Progressive
Familial Frontotemporal Dementia. Arch. Neurol. 54,
539-544.
B ir d T., 1998. Genotypes, phenotypes, and frontotemporal
dementia Neurology 50, 1526-1527.
B l a c k e r D., H a in e s J . L, R o d e s L., T e r w e d o w H „ G o R. C .,
H a r r e l l L. E., P e r r y R. T „ B a s s e t t S. S., C h a s e G.,
M e y e r s D., A l b e r t M. S., T a n z i R., 1997. ApoE-4 and
age at onset o f Alzheimer’s disease. Neurology 48,
139-147.
B l a c k e r D., W il c o x M. A., L a ir d N. M., R o d e s L ., H o v r a t h S.,
GoR. C., P e r r y R. T .,W a t s o n B., B a s s e t t S . S., M c I n n is
M., A l b e r t M. S., H y m a n B., T a n z i R., 1998. Alpha-2
macroglobulin is genetically associated with Alzheimer
disease. Nat. Genet. 19, 357-360.
B r a a k H ., B r a a k E ., G r u n d k e - I q b a l I., I q b a l K ., 1986. Occur­
rence o f neuropil threads in the senile human brain and
in Alzheimers disease; a third location o f paired helical
filaments outside o f neurofibrillary tangles and neuritic
plaques. Neurosci. Lett. 65, 351-355.
D e S il v a R., P a t e l A., 1997. Presenilins and early-onset
fam ilial Alzheimer’s disease. Neuroreport 8, i-xii.
G o a t e A. M., C h a r t ie r -H a r l in M. C., M u l l a n M. C., 1991.
Segregation o f a missense mutation in the amyloid
precursor protein gene with fam ilial Alzheimer’s dis­
ease. Nature 349, 704-706.
H a n s e n I. A., M a s lla h E., G a l a s k o D., T e r r y R., 1993.
Plaque-only Alzheimer disease is usually the Lewy body
variant, and vice versa. J. Neuropath. Exp. Neurol. 52,
648-654.
H a n s e n I. A, S a m u e l W., 1997. CriteriaforAlzheimers disease
and the nosology o f dementia with Lewy bodies. Neur­
ology 48, 126-132.
H u t t o n M., H a r d y J., 1997. The presenilins and Alzheimer’s
Disease. Hum. Molec. Genet. 6, 1639-1646.
H u t t o n M., L e n d o n C., R iz z u P., B a k e r M. i współaut. 1998.
Association o f missense and 5-splice-site mutations in
tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 393,
702.
K e r t e s z A., M u n o z D., 1998. Picks Disease, Frontotemporal
Dementia, and Pick Complex. Arch. Neurol. 55, 302304.
K o s a k a K ., Y o s h im u r a M ., B u d k a H ., 1984. Diffuse type o f
Lewy body disease: progressive dementia with abun­
A lvord
dant cortical Lewy bodies and senile changes o f varying
degree- a new disease?. Clin. Neuropathol. 3, 185-192.
L a s s m a n n H., W e il e r R., F is c h e r P ., B a n c h e r C., J e l l in g e r
K., F l o o r E., D a n ie l c z y k W., S e it e l b e r g e r F., W in k l e r
H., 1992. Synaptic pathology in Alzheimers disease
immunological data fo r markers o f synaptic and large
dense-core vesicles. Neuroscience 46, 1-8.
L e ig h P. N ., P r o b s t A ., D a l e G . E ., P o w e r D . P., B r io n J . P.,
D o d s o n A ., A n d e r t o n B. H., 1989. New aspects o f the
pathology o f neurodegenerative disorders as revealed
by ubiquitin antibodies. A c t a N e u r o p a t h . 79, 61-72.
L e n d o n C., L y n c h T., N o r t o n J., Me K e e l D., B u s f ie l d F.,
C r a d d o c k N., C h a k r a v e r t y S., G o p a l a k r is h n a n G.,
S h e a r s S., G r im m e t t W., W il h e l m s e n K., H a n s e n L.,
M o r r is J., G o a t e A ., 1998 Hereditary dysphasic disinhibition dementia. Neurology 50, 1546-1555.
M a t t il a P. M., K o s k e l a T., R o y t t a M., L e h t im a k i T., P ir t t il a
TA., I l v e s k o s k i E., K a r h u n e n P., R in n e J . O., 1998.
Apolipoprotein E 4 allele frequency is increased in Par­
kinsons disease only with co-existing Alzheimer patho­
logy. Acta Neuropathol. 96, 417-420.
M a n n D., 1998: Dementia o f Frontal Type and Dementias
with Subcortical Gliosis. Brain. Pathol. 8, 325-338.
M a s l ia h E., L im o t o D . S., S a it o h T., H a n s e n L. A., T e r r y R.
D ., 1990. Increased immunoreactivity o f brain spectrin
in Alzheimer disease: a markerfo r synapse loss?. B r a in
Res. 531, 36-44.
M a t t il a P. M., K o s k e l a T., R o y t t a M., L e h t im a k i T., P ir t t il a
TA., I l v e s k o s k i E ., K a r h u n e n P., R in n e J. O., 1998.
Apolipoprotein E 4 allele frequency is increased in Par­
kinsons disease only with co-existing Alzheimer patho­
logy. Acta Neuropathol. 96, 417-420.
M o u l y C., G r y m o n p r e z L., P a s q u ie r F., L e b e r t F., L a v e n u I.,
J a c o b B., P e t it H., 1998. Implicit and explicit memory
in Alzheimers disease, fronto-temporal dementia and
dementia with Lewy bodies. Alzheimers Reports 1,
61-64.
N e a r y D ., 1997. Frontotemporal Degeneration, Pick Disease,
and CorticobasalDegeneration. Arch. Neurol. 54, 14251426.
P a s q u ie r F ., P e t it H., 1997. Frontotemporal Dementia: Its
Rediscovery. Eur. Neurol. 38, 1-6.
P e r r y E. K., I r v in g D., K e r w q in J. M., Me K e it h I. G.,
T h o m p s o n P., C o l l e r t o n D., F a ir b r a in A. F ., I n c e P. G.,
M o r r is C. M, C h e n g A. V., P e r r y R., 1993. Cholinergic
transmitter and neurotrophic activities in Lewy body
dementia: similarity to Parkinsond and distinction from
Alzheimers disease. Alzh. Dis. Ass. Dis. 7, 69-79.
P o l y m e r o p o u l o s M. H., 1998. Autosomal dominant Parkin­
sons disease. J . Neurol. (Suppl.) 245, P1-P3,
192
M . B a r c ik o w s k a , M . D e s p e r a t
R a p c s a k S., K a s z n ia k
A., R e m in g e r S., G l in s k y M., G l in s k y E.,
J., 1998. Dissociation between verbal and auton­
omic measures o f memory following frontal lobe dam­
age. Neurology 50, 1259-1265.
C om er
R ie k in e n P., S o in in e n H ., H e l k a l a E l ., P a r t a n e n K ., L a a k s o
M., V a n h a n e n M., R ie k in e n P ., 1995. Hippocampal
atrophy, acute THA treatment and memory in Alzheimers disesae. Neuro Report 6, 1297-1300.
R o z z in i L ., L u s s ig n o l i G ., P a d o v a n i A., B l a n c h e tt i A., T r a b u c c h i M ., 1 9 9 7 . Alzheimer Disease and Frontotemporal
Dementia. Arch. Neurol. 54, 350.
S a m u e l W., T e r r y R. D., D e t e r e s a R., B u t t e r s N., M a s llah
E., 1994. Clinical correlates o f cortical and nucleus
basalis pathology in Alzheimer dementia. Arch. Neurol.
51, 772-778.
S a r a z in M ., P il l o n B ., G ia n n a k o p o u l o s P ., R a n c u r e l G .,
Clinicometabolic dissoci­
ation o f cognitive funtions and social behavior in frontal
lobe lesions. N e u r o lo g y 5 1 , 1 4 2 - 1 4 8 .
S a u n d e r s A. M, H u l e t t e C ., W e l s h - B o h m e r K. A., S c h m e c h e l
S a m s o n Y ., D u b o is B ., 1 9 9 8 .
D . E ., C r a in B , B u r k e J . R ., S t r it t m a t t e r W . J . B r e it n e r
J . C ., R o s e n b e r g C ., S c o t t S . V ., G a s k e l l P. C ., P e r ic a k -
M. A., R o s e s A. D., 1996. Specifity, sensitivity,
and predictive value o f apolipoprotein E genotyping fo r
sporadic Alzheimer’s disease. Lancet 348, 90-93.
S h im o m u r a T ., M o r i E ., 1998. Obstinate imitation behaviour
in differentiation o f frontotemporal dementia from Alzheimers disease. Lancet 352, 623-624.
S p il l a n t in i M. G., S c h m id t M. L., L e e M. Y., T r o j a n o w s k i J.
Q., J a k e s R . ,G o e d e r t M., 1997. a-Synucleinin Lewy
Bodies. Nature 338, 839-840.
S p il l a n t in i M., B ir d T., G h e t t i B., 1998. Frontotemporal
dementia and Parkinsonism Limked to Chromosome 17:
A New Group ofTauopathies. Brain Pathol. 8, 387-402.
S t e v e n s M., V a n D u ij n C ., K a m p h o r s t W., K n ij f f P., H e u t in k
P., V a n G o o l W., S c h e l t e n s P., R a v id R., O o s t r a B.,
N ie r m e ij e r M., van S w ie t e n J., 1998. Familial aggrega­
tion in frontotemporal dementia. Neurology 50, 15411545.
V a n B r o e c k h o v e n C h ., 1995. Presinilins and Alzheimer dis­
ease. Nature Genet. 11, 230-232.
V o g e l G., 1998. Tau Protein Mutations Confirmed as Neuron
Killers. Science 280, 1524-1525.
V ance