docLekooporność w padaczce Drug resistance in epilepsy
download 
Reklamacja Transkrypt
Lekooporność w padaczce Drug resistance in epilepsy
PRACE POGL¥DOWE Piotr CZUCZWAR1 Kamil KACZMARCZYK2 Ewa WIERZCHOWSKA-CIOCH3,4 Jarogniew J. £USZCZKI2,5 Stanis³aw J. CZUCZWAR2,5 Katedra i Zak³ad Anatomii Prawid³owej Cz³owieka, Uniwersytet Medyczny, Lublin Kierownik Katedry i Zak³adu: Prof. dr hab. Zbigniew Wójtowicz 1 Katedra i Zak³ad Patofizjologii, Uniwersytet Medyczny, Lublin Kierownik Katedry i Zak³adu: Prof. dr hab. Stanis³aw J. Czuczwar 2 Oddzia³ Neurologiczny z Pododdzia³em Leczenia Udarów Mózgu, Samodzielny Publiczny Szpital Wojewódzki im. Jana Paw³a II, amoæ Ordynator Oddzia³u: Dr Ewa Wierzchowska-Cioch 3 Wy¿sza Szko³a Zarz¹dzania i Administracji, Katedra Pielêgniarstwa, Zamoæ Kierownik Katedry: Dr hab. Andrzej Kleinrok 4 Zak³ad Fizjopatologii, Instytut Medycyny Wsi, Lublin Kierownik Zak³adu: Prof. dr hab. Stanis³aw J. Czuczwar 5 Dodatkowe s³owa kluczowe: lekoopornoæ padaczka leki przeciwpadaczkowe bia³ka transportuj¹ce leki polimorfizm genetyczny Additional key words: drug resistance epilepsy antiepileptic drugs protein drug transporters genetic polymorphism Adres do korespondencji: Prof. dr hab. Stanis³aw J. Czuczwar Katedra i Zak³ad Patofizjologii 20-090 Lublin, Jaczewskiego 8 Tel.: (+48-81) 718-73-65, Fax: (+48-81) 718-73-64 e-mail: [email protected] Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 11 Lekoopornoæ w padaczce Drug resistance in epilepsy Wprowadzenie: Chocia¿ istnieje wiele definicji lekoopornoci w padaczce, to mo¿na generalnie stwierdziæ, i¿ charakteryzuje siê ona wystêpowaniem napadów podczas optymalnego leczenia. Pomimo wprowadzenia wielu nowych leków przeciwpadaczkowych, odsetek chorych (oko³o 30%), u których wyniki leczenia s¹ niezadowalaj¹ce, pozostaje bez zmian. Dlatego te¿ prowadzone s¹ intensywne badania zmierzaj¹ce do ustalenia przyczyn lekoopornoci. Poznanie ich mog³oby skutkowaæ wprowadzeniem nowych strategii leczniczych. Cel pracy: Celem by³o przedstawienie wyników badañ eksperymentalnych i klinicznych, zmierzaj¹cych do zbadania mechanizmów lekoopornoci w padaczce. Wyniki: Jednym z mechanizmów lekoopornoci jest zwiêkszenie ekspresji bia³ek transportuj¹cych leki przeciwpadaczkowe (np. bia³ka P-gp lub MPR) w obrêbie bariery krew-mózg oraz w samym ognisku padaczkowym. Skutkuje to zwiêkszonym usuwaniem leków przeciwpadaczkowych z orodkowego uk³adu nerwowego i tym samym ich mniejszym stê¿eniem w tkance docelowej. Za os³abienie efektu przeciwdrgawkowego leków przeciwpadaczkowych mog¹ tak¿e odpowiadaæ mutacje genów koduj¹cych receptory GABAA oraz kana³y jonowe. Pewn¹ rolê w lekoopornoci mo¿e tak¿e odgrywaæ polimorfizm genów koduj¹cych enzymy mikrosomalne w¹troby. Wreszcie mechanizmem, który skutecznie mo¿e os³abiæ przeciwdrgawkowe efekty leków przeciwpadaczkowych, mo¿e byæ stosowanie leków z innych grup (np. teofilina) lub aktywnych farmakologicznie substancji zawartych w u¿ywkach (np. kofeina). Wniosek: W modelach zwierzêcych stosowanie inhibitorów bia³ek transportuj¹cych (werapamil, probenecid) hamuje lekoopornoæ - byæ mo¿e ta metoda zostanie pozytywnie zweryfikowana klinicznie, tym bardziej, ¿e opisano pierwsze przypadki ich pozytywnej interakcji z lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów. Najprostsze wydaje siê postêpowanie w przypadkach lekoopornoci na tle stosowania innych grup leków. Najtrudniejsza mo¿e okazaæ siê terapia lekoopornoci uwarunkowanej genetycznie. Background: Although there are numerous definitions of drug resistance in epilepsy it is generally accepted that drug resistance occurs when seizures persist in the presence of an optimal antiepileptic treatment. In spite of many newer antiepileptic drugs introduced into treatment, the relative number of drug-resistant patients remains approximately the same and reaches 30%. Consequently, there are a great deal of experimental and clinical studies aimed at finding mechanisms responsible for this phenomenon. Characterization of these mechanisms could result in new, more efficient treatment strategies. The aim of study: To review experimental and clinical data on possible mechanisms of drug resistance in epilepsy. Results: An increased expression of protein drug transporters (for example, P-gp or MRP) within the blood-brain barrier or in the epileptic focus itself seems an important mechanism of drug resistance. This leads to the enhanced removal of antiepileptic drugs from the brain and subsequently, their reduced concentrations in the target tissue. Also, mutations of genes encoding GABAA receptors or ion channels may be reasons for the diminished protection of antiepileptic drugs. Some role may be ascribed to the genetic polymorphism of liver microsomal enzymes. Last but not least, use of other drugs unrelated to epilepsy (i.e. theophylline) or ingestion of stimulatory substances (f.e. caffeine) are likely to reduce the protective potential of antiepileptic drugs. Conclusion: In animal models of epilepsy, inhibitors of drug transporters (verapamil, probenecid) efficiently inhibit drug resistance - may be, this potential method of treatment will be positively verified in clinical trials. Initial clinical data on this issue are encouraging. Probably, the drug resistance due to methylxanthines could be stopped quite easy by replacement of this drug group with other drugs sharing other mechanisms of action and exerting similar clinical effects. The most challenging for an efficient treatment seems drug resistance due to genetic reasons. 963 Wstêp Wprowadzenie w ci¹gu ostatniego æwieræwiecza znacz¹cej liczby nowych leków przeciwpadaczkowych zmniejszy³o co prawda wystêpowanie efektów niepo¿¹danych ale nie wp³ynê³o na liczbê przypadków padaczki lekoopornej. W dalszym ci¹gu u oko³o 30-40% pacjentów z padaczk¹ wystêpuj¹ napady pomimo zastosowania optymalnej terapii przeciwpadaczkowej [19]. Istnieje szereg definicji padaczki lekoopornej, np. wed³ug Narodowego Instytutu Zdrowia USA napady lekooporne oznaczaj¹ brak zadowalaj¹cej kontroli aktywnoci drgawkowej za pomoc¹ prawid³owo stosowanych leków [4]. Inne definicje zak³adaj¹ wystêpowanie napadów pomimo podawania pacjentom maksymalnie tolerowanych dawek leków przeciwpadaczkowych zarówno w monojak i w politerapii, wystêpowanie przynajmniej jednego napadu uogólnionego w ci¹gu dwóch miesiêcy lub jednego napadu czêciowego z³o¿onego w ci¹gu miesi¹ca podczas okresu 6-miesiêcznego okresu obserwacyjnego lub te¿ brak efektu zastosowania prawid³owo dobranych trzech podstawowych leków i dwóch nowych leków przeciwpadaczkowych w najwiêkszych tolerowanych dawkach w ci¹gu dwóch lat terapii [4]. Wspólnym mianownikiem dla tych definicji jest wystêpowanie napadów pomimo stosowania leków przeciwpadaczkowych oraz porównywalny procent pacjentów z napadami lekoopornymi. Warto jest ponadto wspomnieæ, ¿e pacjenci z napadami lekoopornymi maj¹ niewielkie szanse (oko³o 10%), i¿ zmiana stosowanego leku przeciwpadaczkowego przyniesie odpowiedni¹ kontrolê napadów [3]. Z badañ Elgera i Fernandeza [13] wynika, ¿e u pacjentów ze zdiagnozowan¹ padaczk¹ dobry efekt terapeutyczny na pierwszy lek przeciwpadaczkowy wyst¹pi³ w 47% przypadków, na alternatywn¹ monoterapiê w 13% a na trzeci lek u 1%. Podobne wyniki uzyska³ Perucca [24] po analizie szeregu prac dotycz¹cych tego problemu 30-35% dobrej reakcji na pierwszy lek u chorych z rozpoznaniem padaczki, 10-15% na drugi lek i 5% na lek trzeci lub politerapiê. Nale¿y przy tym pamiêtaæ, i¿ pacjenci, u których pomimo leczenia wystêpuj¹ napady padaczkowe, s¹ zdecydowanie bardziej nara¿eni na zaburzenia rozwojowe, zaburzenia zachowania oraz zaburzenia poznawcze i psychiczne. Czêciej tak¿e maj¹ problemy socjalne oraz obserwuje siê u nich przedwczesn¹ miertelnoæ. Z czysto finansowego punktu widzenia, tylko w samej Europie wiêkszoæ z 15 miliardów euro powiêconych na leczenie padaczki poch³aniaj¹ przypadki padaczki lekoopornej [27]. Dlatego tak istotne wydaje siê zdefiniowanie przyczyn niepowodzeñ terapeutycznych w padaczce, tak na gruncie padaczki eksperymentalnej jak i badañ klinicznych. Poni¿ej dokonano przegl¹du publikacji na ten temat z perspektywy udzia³u przypuszczalnych mechanizmów: Zwiêkszona ekspresja bia³ek transportuj¹cych leki przeciwpadaczkowe. Zmiany budowy receptorów i kana³ów jonowych. Neurodegeneracja. 964 Stosowanie innych grup leków b¹d substancji. Inne. Zwiêkszona ekspresja bia³ek transportuj¹cych leki przeciwpadaczkowe Brak skutecznoci prawid³owo dobranych leków przeciwpadaczkowych u tylko niektórych pacjentów z identycznym rodzajem napadów stanowi od dawna intryguj¹c¹ zagadkê, tym bardziej, ¿e g³ównym czynnikiem weryfikuj¹cym jest stê¿enie leku we krwi. Bior¹c pod uwagê to kryterium stwierdzono, ¿e stê¿enie leków u pacjentów na nie wra¿liwych i opornych by³o w granicach stê¿eñ terapeutycznych. Jednym z mo¿liwych mechanizmów tej ewidentnej (ale pozornej) sprzecznoci okaza³ siê fakt zwiêkszonej ekspresji bia³ek transportuj¹cych, m.in. bia³ek P-gp oraz MRP, w orodkowym uk³adzie nerwowym (OUN). Ich g³ównym zadaniem jest ochrona OUN przed ksenobiotykami, które po po³¹czeniu siê z odpowiednim bia³kiem ulegaj¹ usuniêciu z OUN [3,20]. Najwiêksze stê¿enie tych¿e bia³ek wystêpuje w barierze krew-mózg a du¿e znaczenie zdaje siê odgrywaæ bia³ko P-gp, które ma powinowactwo do wielu leków przeciwpadaczkowych felbamatu, fenobarbitalu, fenytoiny, gabapentyny, karbamazepiny, lamotryginy i topiramatu [3]. Niedawno wyodrêbniono szczury oporne na przeciwdrgawkowe dzia³anie fenytoiny i karbamazepiny, co umo¿liwi³o zbadanie mechanizmu tej ewidentnej lekoopornoci u gryzoni. Przyczyn¹ lekoopornoci w tych konkretnych przypadkach by³o zwiêkszone stê¿enie bia³ka P-gp w obrêbie bariery krewmózg [3]. Jednak stwierdzenie tej zale¿noci by³o pierwszym krokiem do okrelenia jednego z mechanizmów lekoopornoci u pacjentów z padaczk¹. Drugim krokiem musia³o byæ potwierdzenie, ¿e zwiêkszona ekspresja bia³ek transportuj¹cych zachodzi tak¿e u tych z pacjentów, których leczenie nie jest satysfakcjonuj¹ce. Wyniki badañ klinicznych potwierdzi³y wyniki w dowiadczalnym modelu padaczki. Stwierdzono, i¿ w tkance epileptogennej uzyskanej drog¹ chirurgiczn¹ wystêpowa³a wiêksza ekspresja genów koduj¹cych syntezê bia³ek transportuj¹cych w odniesieniu do P-gp wzrost ten by³ ponad dwukrotny a w przypadku bia³ka MRP oko³o trzykrotny. Wyniki uzyskane w badaniach klinicznych wskazuj¹ równie¿, i¿ do wzrostu stê¿enia bia³ek transportuj¹cych mo¿e tak¿e dochodziæ w ognisku epileptogennym, co wskazuje na wybiórcze mniejsze stê¿enie leków przeciwpadaczkowych w ognisku w porównaniu do innych obszarów mózgu [3]. Czy w takim razie mo¿na za³o¿yæ hipotezê, ¿e w istocie niektóre przypadki lekoopornoci mog¹ mieæ t³o genetyczne? Niekoniecznie przynajmniej taki wniosek wynika z badañ dowiadczalnych przeprowadzonych przez zespó³ prof. Loschera z Hanoweru [36]. Otó¿ okaza³o siê, i¿ sama aktywnoæ drgawkowa (drgawki rozniecane z j¹dra migda³owatego u szczurów) mo¿e powodowaæ wzrost stê¿enia bia³ek transportuj¹cych w OUN. Co wiêcej, zale¿noæ ta by³a odwracalna, tzn. stê¿enie bia³ek transportuj¹cych powraca³o do normy w razie braku indukcji napadów Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 11 drgawkowych [36]. W takim uk³adzie samo wystêpowanie aktywnoci drgawkowej (niew³aciwie dobrany lek przeciwpadaczkowy, niestosowanie siê pacjenta do wskazañ lekarza) prowadzi³oby do powstawania lekoopornoci. Kolejnym, niezmiernie istotnym krokiem w wyjanianiu roli bia³ek transportuj¹cych w mechanizmie powstawania napadów lekoopornych, by³a pionierska publikacja Rambecka i wsp. [28]. Autorzy ci dostarczyli bezporednich dowodów klinicznych na faktycznie zmniejszone stê¿enie leków przeciwpadaczkowych w ognisku padaczkowym. Dowiadczenia wykonano metod¹ mikrodializy u pacjentów poddawanych resekcji tkanki epileptogennej wyniki wskaza³y jednoznacznie, ¿e stê¿enie leków przeciwpadaczkowych (karbamazepiny, lamotryginy, lewetiracetamu i okskarbazepiny) w ognisku by³y w granicach 30% stê¿enia obserwowanego w p³ynie mózgowo-rdzeniowym. Tê sam¹ zale¿noæ, chocia¿ na znacznie mniejszej liczbie danych, zaobserwowano dla fenytoiny i topiramatu [28]. Marchi i wsp. [23] badali in vitro neurony, komórki ródb³onka oraz astrocyty pochodz¹ce z hipokampów i skrawków kory nowej usuniêtych chorym z padaczk¹ lekooporn¹. We wszystkich tych trzech rodzajach komórek, ekspresja bia³ka P-gp by³a wiêksza w porównaniu do kontrolnych linii komórkowych. Ponadto zbadano przechodzenie fenytoiny do wnêtrza astrocytów i okaza³o siê, ¿e jej stê¿enie w astrocytach padaczkowych by³o istotnie ni¿sze w porównaniu z astrocytami kontrolnymi. Deficyt fenytoiny w astrocytach padaczkowych by³ wyrównywany za pomoc¹ inhibitorów P-gp. Czy w takim razie inhibitory bia³ek transportuj¹cych mog³yby pomóc w terapii padaczki lekoopornej, co jednoczenie potwierdzi³oby ich znaczenie w patogenezie lekoopornoci? Jak dot¹d istniej¹ jedynie opisy pojedynczych przypadków na ten temat. Miêdzy innymi, opisano pozytywny wp³yw werapamilu (bêd¹cego tak¿e inhibitorem bia³ka P-gp), który dodany do istniej¹cej terapii przeciwpadaczkowej, istotnie zmniejszy³ u pacjentki liczbê napadów [33]. Co wiêcej, opisano tak¿e przypadek lekoopornego stanu padaczkowego, który opanowano po dodaniu do leków przeciwpadaczkowych werapamilu [15]. Obecnie s¹ tak¿e dowody kliniczne, ¿e przewlekle stosowany werapamil poprawia znacznie stan dzieci z zespo³em Draveta [14]. Jak ju¿ wspomniano, s¹ to jak dot¹d izolowane doniesienia, które byæ mo¿e stan¹ siê punktem wyjcia do zakrojonych na szersz¹ skalê badañ klinicznych. Warto jest przy tym zaznaczyæ, ¿e badania eksperymentalne udowodni³y, i¿ ta droga mo¿e siê okazaæ niezwykle obiecuj¹ca. M.in. wykazano, ¿e tarikwidar (inny inhibitor bia³ka P-gp) wzmacnia³ przeciwdrgawkowe dzia³anie fenytoiny u szczurów z napadami spontanicznymi po wczeniej przebytym stanie padaczkowym [35]. Z kolei inhibitor bia³ka MRP2, probenecyd, nasila³ przeciwdrgawkowy efekt fenytoiny u szczurów z drgawkami rozniecanymi z j¹dra migda³owatego, a wiêc po przebytym procesie epileptogenezy [26]. Nasilone dzia³anie tego leku by³o skorelowane ze zwiêkszonym stê¿eniem fenytoiny w mózgu w porównaniu do grupy kontrolnej P. Czuczwar i wsp. zwierz¹t. Co ciekawe, w identycznym uk³adzie dowiadczalnym nie zaobserwowano nasilania efektu przeciwdrgawkowego fenobarbitalu przez probenecyd, co bez dog³êbnej analizy mo¿e poddaæ w w¹tpliwoæ cel stosowania inhibitorów transporterów leków w terapii padaczki lekoopornej. Jednak¿e warto jest pamiêtaæ, ¿e bia³ko transportuj¹ce MRP2 nie ma powinowactwa do fenobarbitalu [26]. Istniej¹ tak¿e doniesienia, ¿e werapamil pozostaje bez wp³ywu na ochronne dzia³anie wielu leków przeciwpadaczkowych w podstawowych modelach padaczki u myszy drgawkach wywo³anych maksymalnym elektrowstrz¹sem i pentetrazolem (kardiazolem) [18]. Tê sprzecznoæ mo¿na t³umaczyæ faktem, i¿ w dowiadczeniach u¿yto myszy bez przebytego procesu epileptogenezy z prawdopodobn¹ nisk¹ ekspresj¹ bia³ek transportuj¹cych. Za t¹ hipotez¹ przemawiaj¹ badania Marchi i wsp. [23], którzy wykazali brak wp³ywu werapamilu na stê¿enie fenytoiny w astrocytach pochodz¹cych od osób nie choruj¹cych na padaczkê. Stosowanie inhibitorów bia³ka P-gp mo¿e jednak napotkaæ na istotne trudnoci terapeutyczne, poniewa¿ bia³ko to pe³ni jeszcze inne funkcje m.in. jest inhibitorem enzymów apoptotycznych kaspaz [23]. W zwi¹zku z tym zahamowanie funkcji P-gp mo¿e prowadziæ do nasilonych procesów neurodegeneracji, co by³oby ze wszech miar niekorzystne. Dlatego te¿ nale¿a³oby siê zastanowiæ nad ograniczonym hamowaniem P-gp, które z jednej strony skutecznie zwiêkszy³oby stê¿enie leków przeciwpadaczkowych w OUN a z drugiej nie nasili³o neurodegeneracji. W lekoopornoci zwi¹zanej z bia³kami transportuj¹cymi mo¿e braæ tak¿e udzia³ polimorfizm genów je koduj¹cych. Zale¿noæ pomiêdzy polimorfizmem genu MDR1, koduj¹cego bia³ko P-gp, a wynikami leczenia padaczki sugeruj¹ Bia³ecka i wsp. [2]. Istniej¹ jednak tak¿e dane, które zaprzeczaj¹ takiej mo¿liwoci [2,20]. Zmiany budowy receptorów i kana³ów jonowych Leki przeciwpadaczkowe wywieraj¹ efekty przeciwdrgawkowe drog¹ szeregu ró¿nych mechanizmów. Mog¹ one nasilaæ przekanictwo GABA-ergiczne poprzez pozytywn¹ bezporedni¹ interakcjê z kompleksem receptorowym GABAA (na przyk³ad pochodne benzodiazepiny, fenobarbital, topiramat) lub poredni¹, na drodze zwiêkszania stê¿enia GABA w szczelinie synaptycznej (tiagabina, walproinian, wigabatryna) [8]. Wiele leków blokuje zale¿ne od potencja³u kana³y sodowe (fenytoina, karbamazepina, lakozamid, lamotrygina, okskarbazepina, topiramat, walproinian) i wapniowe (etosuksymid, gabapentyna, karbamazepina, lamotrygina, pregabalina, walproinian) oraz receptory AMPA dla kwasu glutaminowego (fenobarbital, topiramat) [8,21]. Mo¿na wiêc za³o¿yæ, ¿e nieprawid³owa budowa kompleksów receptorowych lub kana³ów jonowych mo¿e prowadziæ do zmniejszonej efektywnoci leków przeciwpadaczkowych. Dowiadczenie wskazuj¹ce, i¿ mog¹ istnieæ inne od zwiêkszonej ekspresji bia³kowych czynników transportuj¹cych mechanizmy Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 11 prowadz¹ce do lekoopornoci, wykonali w roku 2003 Remy i wsp. [29]. Wywo³ywali oni aktywnoæ drgawkow¹ in vitro w skrawkach hipokampów pochodz¹cych od pacjentów opornych i wra¿liwych na karbamazepinê. W obu przypadkach stê¿enia karbamazepiny in vitro by³y identyczne, wiêc uda³o siê wyeliminowaæ ewentualny udzia³ bia³ek transportuj¹cych. Fakt identycznych stê¿eñ karbamazepiny nie prze³ama³ jednak lekoopornoci w hipokampach pochodz¹cych od pacjentów niewra¿liwych na ten lek, co wskazuje niezbicie na istnienie niezale¿nych od bia³ek transportuj¹cych mechanizmów lekoopornoci. Mo¿na podejrzewaæ, i¿ w tym konkretnym przypadku za brak efektów przeciwdrgawkowych karbamazepiny mog¹ odpowiadaæ nieprawid³owoci w budowie kana³ów sodowych, które s¹ g³ównym punktem uchwytu dzia³ania tego leku. Rzeczywicie, dowiadczalne modele padaczki dostarczaj¹ dowodów, i¿ mo¿e dochodziæ do zaburzenia proporcji podjednostek alfa do podjednostek beta w kana³ach sodowych, co jest procesem wtórnym do odpowiednich zmian w ekspresji mRNA [31]. Mianem kana³opatii okrela siê natomiast mutacje genetyczne, które warunkuj¹ nieprawid³ow¹ budowê kana³ów jonowych niezale¿nie od aktywnoci drgawkowej [31]. Mutacjê genu SCN1A stwierdza siê w niektórych zespo³ach padaczkowych, np. w zespole Draveta, który charakteryzuje siê lekoopornoci¹. W zespole tym na skutek mutacji genetycznej dochodzi do nieprawid³owej budowy kana³ów sodowych, co ciekawe jedynie w hamuj¹cych interneuronach hipokampa, podczas gdy kana³y sodowe pobudzaj¹cych neuronów piramidowych hipokampa maj¹ budowê prawid³ow¹ [32]. W tym uk³adzie leki przeciwpadaczkowe blokuj¹ce kana³y sodowe prowadz¹ do przewagi procesów pobudzenia i pogarszaj¹ stan chorych z tym zespo³em. Natomiast w miarê skutecznym lekiem okaza³ siê stiripentol [32], bêd¹cy allosterycznym modulatorem receptora GABAA [10]. Obecnie tak¿e znane s¹ nieprawid³owoci w budowie receptorów GABAA, co mo¿e warunkowaæ upoledzone dzia³anie leków przeciwpadaczkowych bezporednio lub porednio wzmagaj¹cych neuroprzekanictwo GABA-ergiczne. Aktywnoæ drgawkowa mo¿e prowadziæ do zjawiska zmniejszonej ekspresji receptorów GABAA, co zosta³o tak¿e potwierdzone w tkance epileptogennej usuniêtej pacjentom z padaczk¹ skroniow¹ [31]. Co wiêcej, proces epileptogenezy mo¿e powodowaæ zmiany proporcji podjednostek receptora GABAA wzrostu ekspresji podjednostek alfa4 i delta a spadek ekspresji podjednostek alfa1 [31]. Neurodegeneracja Neurodeneracja jest jednym z wielu mechanizmów epileptogenezy [25]. Ponadto procesy neurodegeneracyjne towarzysz¹ stanowi padaczkowemu a nawet pojedynczemu napadowi drgawkowemu [25,34]. Powstaje wiêc pytanie, czy neurodegeneracja mo¿e wp³yn¹æ na efekty przeciwdrgawkowe leków przeciwpadaczkowych. Jak dot¹d dostêpne s¹ dane dotycz¹ce wp³ywu neurodegeneracji pola CA3 hipokampa u myszy na dzia³anie podstawowych leków przeciwpadaczkowych diazepamu, feno- barbitalu, fenytoiny i karbamazepiny w tecie drgawek elektrycznych oraz diazepamu, fenobarbitalu i walproinianu w tecie pentetrazolowym [11,12]. Neurodegeneracjê wywo³ano podaniem dokomorowym kwasu kainowego a aktywnoæ drgawkow¹ wywo³ywano po up³ywie piêciu dni od podania kwasu kainowego. Okaza³o siê, i¿ w obu testach padaczki dowiadczalnej dochodzi³o do istotnego os³abienia przeciwdrgawkowego dzia³ania diazepamu i fenobarbitalu nie stwierdzono os³abionej aktywnoci karbamazepiny i fenytoiny w drgawkach wywo³anych elektrowstrz¹sem oraz walproinianu w tecie pentetrazolowym [11,12]. Stosowanie innych grup leków b¹d substancji Chory na padaczkê mo¿e z powodu schorzeñ wspó³istniej¹cych za¿ywaæ szereg innych leków, na przyk³ad antagonistów kana³ów wapniowych, czy pochodne metylkoksantyny (aminofilina, pentoksyfilina). W przypadku pierwszej grupy leków generalnie obserwuje siê b¹d interakcje pozytywne z lekami przeciwpadaczkowymi b¹d brak wp³ywu antagonistów kana³ów wapniowych na efekt przeciwdrgawkowy leków przeciwpadaczkowych w dowiadczalnych modelach padaczki [18]. Ten pozytywny trend nie mo¿e jednak byæ generalizowany dostarczaj¹ na to dowodów dowiadczenia wskazuj¹ce na negatywn¹ interakcjê niguldypiny z karbamazepin¹ [5,6]. Wydaje siê wiêc, ¿e ten antagonista kana³ów wapniowych nie powinien byæ przepisywany pacjentom chorym na padaczkê a szczególnie tym, którzy s¹ leczeni karbamazepin¹. W odniesieniu do pochodnych metyloksantyny interakcje aminofiliny (teofilina2.etylenodiamina) z lekami przeciwpadaczkowymi s¹ wybitnie niekorzystne, poniewa¿ dochodzi do os³abienia dzia³ania ochronnego klasycznych leków przeciwpadaczkowych oraz topiramatu w dowiadczalnych modelach padaczki [16]. W odniesieniu do pentoksyfiliny s¹ dostêpne dane wskazuj¹ce na jej niekorzystn¹ interakcjê z klasycznymi lekami przeciwpadaczkowymi [16]. Nale¿y przy tym tak¿e pamiêtaæ, i¿ kofeina nie bêd¹ca szeroko w u¿yciu jako lek, mo¿e osi¹gaæ farmakologicznie czynne stê¿enia we krwi po wypiciu kawy oraz innych napojów j¹ zawieraj¹cych. Podobnie do aminofiliny, tak¿e kofeina hamuje aktywnoæ przeciwdrgawkow¹ klasycznych leków przeciwpadaczkowych [16]. Ostatnio jednak wykazano, ¿e kofeina nie wp³ynê³a na ochronne dzia³anie lamotryginy, okskarbazepiny i tiagabiny w drgawkach elektrycznych u myszy [7]. W ka¿dym razie powy¿sze wyniki wskazuj¹, i¿ stosowanie pochodnych metyloksantyny u pacjentów przyjmuj¹cych leki przeciwpadaczkowe mo¿e prowadziæ do os³abienia ich dzia³ania ochronnego i wzrostu czêstoci napadów, co stwarzaæ mo¿e sytuacjê wzglêdnej opornoci na stosowane leki przeciwpadaczkowe. Inne przyczyny lekoopornoci Z innych przyczyn mo¿na wymieniæ polimorfizm genetyczny enzymów metabolizuj¹cych leki przeciwpadaczkowe. Znany obecnie jest polimorfizm enzymów mikro965 somalnych w¹troby, szczególnie w odniesieniu do CYP2C9 i CYP2C19, co mo¿e siê przek³adaæ na ró¿nice w metabolizmie fenytoiny [4,22]. Jednak¿e raczej obserwuje siê spowolnienie metabolizmu fenytoiny u osób z polimorfizmem genetycznym, co przek³ada siê na wzrost stê¿enia fenytoiny w p³ynach ustrojowych trudno jest wiêc doszukiwaæ siê udzia³u tego mechanizmu w lekoopornoci. Zdecydowana wiêkszoæ leków przeciwpadaczkowych jest metabolizowana przy udziale enzymu CYP3A4 oraz innych dróg enzymatycznych, które nie podlegaj¹ istotnemu wystêpowaniu zjawiska polimorfizmu [22]. Enzymy CYP3A4 oraz CYP2C9/19 s¹ tak¿e obecne w enterocytach. Leki stymuluj¹ce enzymy P-450, np. karbamazepina, mog¹ tak¿e prowadziæ do ich indukcji w enterocytach, co w efekcie koñcowym prowadzi do zmniejszonego wch³aniania innych leków przeciwpadaczkowych z przewodu pokarmowego. W enterocytach znajduje siê tak¿e bia³ko P-gp, które na tle polimorfizmu genetycznego, mo¿e istotnie hamowaæ wch³anianie leków z przewodu pokarmowego [22]. Jednak¿e ewentualna lekoopornoæ tego typu daje siê zweryfikowaæ poprzez monitorowanie stê¿enia leków przeciwpadaczkowych w surowicy krwi. Warto jest tak¿e pamiêtaæ o czynnikach morfologicznych. Stwierdzono znaczne czêstsze wystêpowanie lekoopornoci u pacjentów z dysplazj¹ korow¹, stwardnieniem hipokampa, guzami mózgu, stwardnieniem guzowatym, czy te¿ zmianami pozapalnymi [4]. Oczywicie, do lekoopornoci u takich pacjentów mog¹ prowadziæ mechanizmy omówione powy¿ej. Niektóre rodzaje napadów tak¿e mog¹ byæ czêciej zwi¹zane ze zjawiskiem lekoopornoci np. napady czêciowe z³o¿one, napady toniczne oraz nietypowe napady niewiadomoci. Szereg zespo³ów padaczkowych zespó³ Westa, Lennoxa-Gastaut, Draveta lub Ohtohary charakteryzuje siê zwykle istotn¹ lekoopornoci¹ [4]. Podsumowanie Padaczka lekooporna jest powa¿nym wyzwaniem terapeutycznym. Zjawisko lekoopornoci powoduje powa¿ne zmniejszenie jakoci ¿ycia pacjentów. Istniej¹ dowody, i¿ w wielu przypadkach lekoopornoæ narasta stopniowo, dlatego tak wa¿ne by³oby zdefiniowanie jej wczesnych stadiów i wdro¿enie intensywnego leczenia przeciwpadaczkowego [1]. Pomocne okazaæ siê mog¹ rodzaje napadów i zespo³y padaczkowe, które z regu³y wykszta³caj¹ opornoæ na leki przeciwpadaczkowe. Byæ mo¿e relatywnie wczesne stosowanie hiperaddycyjnych kombinacji leków przeciwpadaczkowych, co do których s¹ dostêpne obszerne dane eksperymentalne [9], pozwoli³by zahamowaæ tworzenie siê lekoopornoci przynajmniej w czêci lekoopornej populacji pacjentów. Najwa¿niejsze kombinacje leków przeciwpadaczkowych wykazuj¹cych synergizm hiperaddycyjny podano w Tabeli I. Nale¿y jednak pamiêtaæ o niebezpieczeñstwie stosowania du¿ych dawek leków przeciwpadaczkowych u pacjentów, u których nie jest to konieczne [30]. Dlatego te¿ tak wa¿ne jest wypracowanie kryteriów do jak najlepszego przewi966 Tabela I Kombinacje leków przeciwpadaczkowych wykazuj¹cych synergizm hiperaddycyjny - dane dowiadczalne. Combinations of antiepileptic drugs exerting hyperadditive synergy - experimental data. Lek przeciw padaczkow y I Lek przeciw padaczkow y II VPA LTG G BP OXC (lub TGB, TPM , VGB, VPA) LEV OXC (lub TPM ) TP M LTG (lub OXC) VPA, walproinian; LTG, lamotrygina; GBP, gabapentyna; OXC, okskarbazepina; TGB, tiagabina; TPM, topiramat; VGB, wigabatryna; LEV, lewetiracetam. Na podstawie wyników zebranych w publikacji Czuczwar et al. [9]. dywania napadów lekoopornych, z których obecnie bierze siê pod uwagê du¿¹ pocz¹tkow¹ czêstoæ napadów, objawow¹ etiologiê i zmiany strukturalne w mózgu [17]. Wa¿nym aspektem leczenia napadów lekoopornych mo¿e byæ dieta ketogenna, która wp³ywa na ekspresjê szeregu genów [32]. Pimiennictwo 1. Arroyo S., Brodie M.J., Avanzini G. et al.: Is refractory epilepsy preventable? Epilepsia 2002, 43, 437. 2. Bia³ecka M., Hnatyszyn G., Bielicka-Cymerman J. i wsp.: Znaczenie polimorfizmu genu MDR-1 w patogenezie i leczeniu padaczki lekoopornej. Neurol. Neurochir. Pol. 2005, 39, 476. 3. B³aszczyk B., Ferenc R., widerska G. i wsp.: Mechanizmy padaczki lekoopornej. [W:] Determinanty napadów i lekoopornoci w padaczce. Klimek A (red.), Wyd. Medical Communications, Warszawa 2007. 4. Borowicz K.K., Furmanek-Karwowska K., Sawicka K.M. i wsp.: Mechanizmy opornoci na leki w padaczce. Epileptologia 2008, 16, 123. 5. Borowicz K.K., Gasior M., Kleinrok Z., Czuczwar S.J.: Influence of isradipine, niguldipine and dantrolene on the anticonvulsive action of conventional antiepileptics in mice. Eur. J. Pharmacol. 1997, 323, 45. 6. Borowicz K.K., Kleinrok Z., Czuczwar S.J.: Niguldipine impairs the protective activity of carbamazepine and phenobarbital in amygdala-kindled seizures in rats. Eur. Neuropsychopharmacol. 2002, 12, 225. 7. Chrociñska-Krawczyk M., Ratnaraj N., Patsalos P.N., Czuczwar S.J.: The effect of caffeine on the anticonvulsant effects of oxcarbazepine, lamotrigine and tiagabine in a mouse model of generalized tonicclonic seizures. Pharmacol. Rep. 2009 (w druku). 8. Czapiñski P, B³aszczyk B., Czuczwar S.J.: Mechanizm of action of antiepileptic drugs. Curr Top Med. Chem. 2005, 5, 3. 9. Czuczwar S.J., Kaplanski J., Swiderska-Dziewit G. et al.: Pharmacodynamic interactions between antiepileptic drugs: preclinical data based on isobolography. Exp Opin Drug Metab Toxicol. 2009, 5, 131. 10. Czuczwar S.J., Trojnar M.K., Gergont A. et al.: Stiripentol - characteristic of a new antiepileptic drug. Exp. Opin. Drug Discov. 2008, 3, 453. 11. Czuczwar S.J., Turski L., Kleinrok Z.: Anticonvulsant action of phenobarbital, diazepam, carbamazepine, and diphenylhydantoin in the electroshock test in mice after lesion of hippocampal pyramidal cells with intracerebroventricular kainic acid. Epilepsia 1982, 23, 377. 12. Czuczwar S.J., Turski L., Turski W., Kleinrok Z.: Effects of some antiepileptic drugs in pentetrazol-induced convulsions in mice lesioned with kainic acid. Epilepsia 1981, 22, 407. 13. Elger C.E, Fernández G.: Options after the first antiepileptic drug has failed. Epilepsia 1999, 40 (Suppl. 6), S9. 14. Iannetti P., Parisi P., Spalice A., et al.: Addition of verapamil in the treatment of severe myoclonic epilepsy in infancy. Epilepsy Res. 2009, 85, 89. 15. Iannetti P., Spalice A., Parisi P.: Calcium-channel blocker verapamil administration in prolonged and refractory status epilepticus. Epilepsia 2005, 46, 967. Przegl¹d Lekarski 2009 / 66 / 11 16. Jankiewicz K., Chrociñska-Krawczyk M., B³aszczyk B., Czuczwar S.J.: Kofeina a leki przeciwpadaczkowe. Przegl. Lek. 2007, 64, 965. 17. Jêdrzejczak J.: Kliniczne aspekty padaczki lekoopornej. [W:] Determinanty napadów i lekoopornoci w padaczce. Klimek A (red.), Wyd. Medical Communications, Warszawa 2007. 18. Ku³ak W., Sobaniec W., Wojtal K., Czuczwar S.J.: Calcium modulation in epilepsy. Pol. J. Pharmacol. 2004, 56, 29. 19. Kwan P., Brodie M.J.: Early identification of refractory epilepsy. N. Engl J. Med. 2000, 342, 314. 20. Lasoñ W., Lekiewicz M.: Neurobiologiczne pod³o¿e lekoopornoci w padaczce. [W:] Determinanty napadów i lekoopornoci w padaczce. Klimek A (red.), Wyd. Medical Communications, Warszawa 2007. 21. Lee C.Y., Fu W.M., Chen C.C. et al.: Lamotrigine inhibits postsynaptic AMPA receptor and glutamate release in the dentate gyrus. Epilepsia 2008, 49, 888. 22. Löscher W., Klotz U., Zimprich F., Schmidt D.: The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy. Epilepsia 2009, 50, 1. 23. Marchi N., Hallene K.L., Kight K.M. et al.: Significance of MDR1 and multiple drug resistance in refractory human epileptic brain. BMC Med. 2004, 2, 37. 24. Perucca E.: Pharmacoresistance. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1996, 4, 388. 25. Pitkanen A.: New pharmacotherapy for epilepsy. IDrugs 2004,7,471. 26. Potschka H., Fedrowitz M., Löscher W.: Multidrug resistance protein MRP2 contributes to blood-brain barrier function and restricts antiepileptic drug activity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 306, 124. 27. Pugliatti M., Beghi E., Forsgren L. et al.: Estimating the cost of epilepsy in Europe: a review with economic modeling. Epilepsia 2007, 48, 2224. 28. Rambeck B., Jurgens U.H., May T.W. et al.: Comparison of brain extracellular fluid, brain tissue, cerebrospinal fluid, and serum concentrations of antiepileptic drugs measured intraoperatively in patients with intractable seizures. Epilepsia 2006, 47, 681. 29. Remy S., Gabriel S., Urban B.W. et al.: A novel mechanism underlying drug resistance in chronic epilepsy. Ann. Neurol. 2003, 53, 469. 30. Schmidt D., Elger C., Holmes G.L.: Pharmacological overtreatment of epilepsy: mechanisms and management. Epilepsy Res. 2002, 52, 3. 31. Schmidt D., Löscher W.: Drug resistance in epilepsy: Putative neurobiologic and clinical mechansims. Epilepsia 2005, 46, 858. 32. Sisodiya S.M., Marini C.: Genetics of antiepileptic drug resistance. Curr. Opin. Neurol. 2009, 22, 150. 33. Summers M.A., Moore J.L., McAuley J.W.: Use of verapamil as a potential P-glycoprotein inhibitor in a patient with refractory epilepsy. Ann. Pharmacother. 2004, 38, 1631. 34. Turski W.A., Cavalheiro E.A., Schwarz M. et al.: Limbic seizures produced by pilocarpine in rats: behavioural, electroencephalographic and neuropathological study. Behav. Brain Res. 1983, 9, 315. 35. van Viet E.A., van Schabik R., Edelbroek P.M. et al.: Inhibition of the multidrug transporter P-glycoprotein improves seizure control in phenytoin-treated epileptic rats. Epilepsia 2006, 47, 672. 36. Volk H.A., Potschka H., Löscher W.: Increased expression of the multidrug transporter P-glycoprotein in limbic brain regions after amygdala-kindled seizures in rats. Epilepsy Res. 2004, 58, 67. P. Czuczwar i wsp.
