Randomizowane badanie dotyczące insulinoterapii

Opieka
kliniczna/Edukacja/Żywienie/Badania psychospołeczne
P R A C A
P R A C A
O R Y G I N A L N A
O R Y G I N A L N A
ISSN 1733–5671
Randomizowane badanie dotyczące
insulinoterapii według schematu baza–bolus
w szpitalnym leczeniu chorych na cukrzycę
typu 2 poddawanych zabiegom z zakresu
chirurgii ogólnej (badanie RABBIT 2 surgery)
Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient management of patients with
type 2 diabetes undergoing general surgery (RABBIT 2 Surgery)
Przedrukowano za zgodą z: Diabetes Care 2011; 34: 256–261
GUILLERMO E. UMPIERREZ1, 2
DAWN SMILEY1, 2
SOL JACOBS1, 3
LIMIN PENG4
CHRISTOPHER NEWTON1, 2
DARIN OLSON1, 5
MONICA RIZZO6
ANGEL TEPONI1, 2
PATRICK MULLIGIAN1, 3
DENISE UMPIERREZ1, 2
WSTĘP. Dotychczas nie ustalono optymalnego leczenia hiperglikemii u chorych na cukrzycę typu 2 poddawanych zabiegom
z zakresu chirurgii ogólnej.
MATERIAŁ I METODY. W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu porównano bezpieczeństwo i skuteczność insulinoterapii w modelu baza–bolus na podstawie glarginy raz dziennie i glulizyny przed posiłkami (n = 104) z insulinoterapią
w modelu SSI, polegającym na podawaniu wyłącznie insuliny krótkodziałającej 4 × dziennie (n = 107), u chorych na cukrzycę typu 2
poddawanych zabiegom chirurgicznym. Oceniano różnice w dziennych wartościach glikemii oraz w częstości występowania
złożonego punktu końcowego obejmującego powikłania pooperacyjne, takie jak: zakażenie ran, zapalenie płuc, bakteriemia, niewydolność oddechowa i ostra niewydolność nerek.
WYNIKI. Średnie dzienne stężenie glukozy we krwi po pierwszym dniu terapii metodami baza–bolus i SSI wynosiło odpowiednio 145 ± 32 mg/dl i 172 ± 47 mg/dl (p < 0,01). Glikemia < 140 mg/dl wystąpiła u 55% pacjentów leczonych w schemacie baza–bolus
i u 31% chorych leczonych w schemacie SSI (p < 0,001). Zaobserwowano redukcję złożonego punktu końcowego w modelu baza–
–bolus w porównaniu z SSI [24,3 i 8,6%; OR 3,39 (95% CI; 1,50–7,65); p = 0,003]. Glikemia < 70 mg/dl wystąpiła u 23,1% pacjentów
z grupy baza–bolus i u 4,7% osób z grupy SSI (p < 0,001), natomiast nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania
glikemii < 40 mg/dl pomiędzy badanymi grupami (p = 0,057).
WNIOSKI. Terapia w schemacie baza–bolus z zastosowaniem glarginy 1 × dziennie oraz glulizyny przed posiłkami, w porównaniu z terapią w schemacie SSI, poprawiła kontrolę glikemii oraz zmniejszyła częstość powikłań szpitalnych u chorych na cukrzycę
typu 2 poddawanych zabiegom chirurgicznym. Wyniki niniejszego badania wskazują na przewagę insulinoterapii baza–bolus nad
terapią SSI w wewnątrzszpitalnym leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 poddawanych zabiegom z zakresu chirurgii ogólnej.
Diabetes Care PL 2011, tom 8, nr 1, s. 29–35
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
1
Department of Medicine, Emory University, Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone; 2Division
of Endocrinology, Grady Memorial Hospital, Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone; 3Division
of Endocrinology, Emory University Hospital, Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone; 4Rollins
School of Public Health, Emory University, Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone; 5Division of
Endocrinology, Atlanta Veterans Administration Medical Center, Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone; 6Department of Surgery, Emory University, Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
Adres do korespondencji: Guillermo E. Umpierrez, e-mail: [email protected]
DOI: 10.2337/dc10-1407. Clinical trial reg. no. NCT00596687, clinicaltrials.gov.
Przedstawiony artykuł zawiera dodatkowe dane znajdujące się on-line pod adresem
http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc10-1407/-/DC1
Copyright © 2011 by the American Diabetes Association
American Diabetes Association nie odpowiada za jakość tłumaczenia
Diabetes Care PL 2011, tom 8, nr 1, s. 29–35
Tłumaczenie: lek. Alicja Kunikowska
Wydanie polskie: VM Media sp. z o.o. VM Group sp.k.
www.dc.viamedica.pl
○
○
○
○
○
C
horzy na cukrzycę typu 2 częściej
znajdują się w sytuacji, która
wymaga przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego [1]. Zabiegi operacyjne u pacjentów z cukrzycą wiążą
się z dłuższym pobytem w szpitalu,
większą zachorowalnością i umieralnością okołooperacyjną oraz z większymi kosztami niż u osób niechorujących na cukrzycę [1, 2]. Wzrost zachorowalności i umieralności u pacjentów
z cukrzycą wiąże się z wyższą zapadalnością na choroby towarzyszące,
takie jak choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze i niewydolność nerek
29
Badanie RABBIT 2 Surgery
[1, 3, 4], oraz z niekorzystnym wpływem hiperglikemii na stan kliniczny
chorego [5, 6]. Najsilniejsze dowody
na to, że hiperglikemia niekorzystnie
wpływa na przebieg kliniczny, uzyskano na podstawie obserwacji pacjentów poddanych zabiegom kardiochirurgicznym oraz chorych w stanie
krytycznym przyjętych na chirurgiczne
oddziały intensywnej opieki medycznej (OIOM) [7–9]. W obserwacyjnych
i prospektywnych badaniach klinicznych dotyczących wyżej wymienionych pacjentów wykazano związek
między hiperglikemią i częstszym występowaniem powikłań oraz zwiększoną umieralnością [8, 10, 11]. Udowodniono też, że poprawa kontroli
glikemii zmniejsza ryzyko wystąpienia niewydolności wielonarządowej,
zakażeń ogólnych oraz krótko- i długoterminowej umieralności [7, 8].
W niektórych badaniach obserwacyjnych dotyczących pacjentów wymagających leczenia operacyjnego
przyjętych na oddziały ogólnochirurgiczne również wykazano związek hiperglikemii ze zwiększonym ryzykiem
powikłań okołooperacyjnych, dłuższym pobytem w szpitalu oraz zwiększoną umieralnością [12–14]. Mimo że
hiperglikemia powoduje zwiększenie
ryzyka powikłań okołooperacyjnych,
pozostaje ona często niezauważona
lub jest nieprawidłowo leczona z obawy przed wystąpieniem hipoglikemii
[9, 15]. W związku ze zmianą sposobu żywienia w okresie okołooperacyjnym, dotychczasowy schemat terapii
przeciwhiperglikemicznej
(sprzed
hospitalizacji) zastępuje się schematem SSI (sliding scale insuline), który
ma ograniczoną skuteczność [16, 17].
Doniesienia z ośrodków akademickich wykazują, że większość chorych
jest leczona w schemacie SSI oraz że
insulinę podstawową (bazę) stosuje
się u mniej niż 50% pacjentów [18].
Autorzy niniejszej pracy wykazali
ostatnio, że u chorych na cukrzycę
typu 2 leczonych przez lekarzy rodzinnych terapia baza–bolus daje
lepszą kontrolę glikemii bez zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich
hipoglikemii, w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną NPH i regular 2 × dziennie [19] lub z chorymi
leczonymi w schemacie SSI [20]. Jednak dotychczas nie ma prospektywnych, randomizowanych badań oceniających optymalne leczenie hiperglikemii u pacjentów poddawanych
zabiegom operacyjnym. W związku
z tym w niniejszym badaniu porów-
30
nano skuteczność oraz bezpieczeństwo insulinoterapii w schemacie
baza–bolus oraz w schemacie SSI
u chorych na cukrzycę typu 2 poddawanych zabiegom operacyjnym.
Materiał i metody
Do badania wstępnie zakwalifikowano dorosłych pacjentów przyjętych
do leczenia operacyjnego w trybie planowym lub nagłym, u których stwierdzono małe prawdopodobieństwo, że
będą wymagali opieki na odziale intensywnej opieki medycznej (OIOM).
Ostatecznie do badania włączono pacjentów w wieku 18–80 lat, u których
stężenie glukozy we krwi mieściło się
w przedziale 140–400 mg/dl, a czas
trwania cukrzycy wynosił co najmniej
3 miesiące, dotychczas leczonych tylko dietą, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub małą dawką insuliny £ 0,4 j./kg/dobę. Kryteriami wykluczającymi z badania były hiperglikemia bez zdiagnozowanej wcześniej
cukrzycy, zabieg kardiochirurgiczny,
klinicznie istotna choroba wątroby lub
niewydolność nerek (kreatynina w surowicy ≥ 3,0 mg/dl), kwasica ketonowa w wywiadzie [21], ciąża i jakiekolwiek zaburzenia świadomości uniemożliwiające wyrażenie świadomej
zgody przez pacjenta.
Badanie przeprowadzono w Grady Memorial Hospital, publicznym
szpitalu uniwersyteckim, Emory University Hospital, ośrodku akademickim trzeciego stopnia referencyjności,
oraz Veterans Administration Medical Center, rządowym szpitalu akademickim w Atlancie (Georgia, Stany
Zjednoczone). Protokół badania oraz
formularz zgody na udział w badaniu zostały zatwierdzone przez komisję etyczną przy uniwersytecie Emory. Przydział terapii koordynowali
badacze farmaceuci w poszczególnych instytucjach, opierając się na generowanej komputerowo tabeli randomizacji. Opiekę medyczną (zarówno ogólną, jak i chirurgiczną) nad
wszystkimi pacjentami sprawowali
lekarze rodzinni, którzy otrzymali kopie protokołu terapii przydzielonych
pacjentom. Za kontrolę leczenia cukrzycy odpowiadał zespół badaczy,
codziennie wspomagany przez endokrynologa, który udzielał konsultacji
diabetologicznej. W ciągu miesiąca po
wypisaniu ustalano częstość infekcji
oraz powikłań pooperacyjnych na
podstawie rozmowy telefonicznej lub
wizyty ambulatoryjnej.
www.dc.viamedica.pl
Celem insulinoterapii było utrzymanie stężenia glukozy na czczo
i przed posiłkami w przedziale 100–140
mg/dl. Pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej według schematu baza–bolus z zastosowaniem glarginy i glulizyny (Lantus i Apidra, Sanofi-Aventis) lub według schematu SSI
z zastosowaniem insuliny regular (Novolin R, Novo Nordisk). Doustne leki
przeciwcukrzycowe odstawiano w momencie przyjęcia do szpitala. Pacjenci
leczeni metodą baza–bolus otrzymywali początkowo insulinę w dawce
0,5 j./kg/dobę, z której glargina stanowiła połowę i była podawana raz na
dobę, a pozostałe 50% stanowiła glulizyna, podawana przed posiłkami.
W sytuacji, w której pacjent nie mógł
jeść, podawano glarginę, wstrzymując
podawanie glulizyny do momentu,
w którym chory ponownie zaczął spożywać posiłki. Całkowitą dobową
dawkę insuliny obniżano do 0,3 j./kg
u pacjentów w wieku ≥ 70 lat i/lub
w sytuacji, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≥ 2,0 mg/dl. Pacjenci
przydzieleni do grupy leczonej według schematu SSI otrzymywali insulinę regular 4 × dziennie przy glikemii przekraczającej 140 mg/dl. Dawki
insuliny dostosowywano zgodnie
z wcześniej ustalonym protokołem
(tab. 1 w dodatku on-line). U pacjentów
z grupy SSI przyjmujących maksymalne dawki insuliny, u których średnia
dzienna wartość glikemii lub 3 kolejne
wartości glikemii przekraczały 240 mg/
/dl, zmieniano terapię na baza–bolus
w początkowej dawce wynoszącej
0,5 j./kg/dobę.
Punkty końcowe
Pierwszorzędowym punktem końcowym ocenianym w tym opisywanym badaniu były różnice między
grupami w średniej dziennej wartości
glikemii oraz w częstości występowania powikłań pooperacyjnych, takich
jak: zakażenie ran, zapalenie płuc,
bakteriemia, niewydolność oddechowa i ostra niewydolność nerek. Do
drugorzędowych punktów końcowych włączono ocenę następujących
parametrów: częstość występowania
łagodnych i ciężkich incydentów hipoglikemii (odpowiednio < 70 mg/dl
oraz < 40 mg/dl), długość pobytu
w szpitalu, powikłania chirurgiczne
(zakażenie ran, rozejście się ran, bakteriemia, zapalenie płuc i ostra niewydolność nerek definiowana jako podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy
o > 50% od stężenia wyjściowego i/lub stę-
Guillermo E. Umpierrez i wsp.
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna przy przyjęciu, rodzaj zabiegu operacyjnego i glikemia podczas leczenia
Wszyscy pacjenci
Liczba pacjentów
Baza–bolus Wartość p
211
107
104
NS
107/104
53/54
54/50
NS
75/117/19
40/59/8
35/58/11
NS
Mężczyźni/kobiety
Rasa (biali/czarnoskórzy/inni)
SSI
Wiek (lata)
58 ± 11
57 ± 10
58 ± 12
NS
Wskaźnik masy ciała [kg/m2]
31,3 ± 8,0
32,2 ± 8,5
30,3 ± 7,4
NS
Masa ciała [kg]
90,5 ± 24,1
93,1 ± 25,6
87,9 ± 22,2
NS
Czas trwania cukrzycy (lata)
6,5 ± 6,3
6,8 ± 6,3
6,3 ± 6,2
NS
Kreatynina w surowicy [mg/dl]
0,9 ± 0,3
0,9 ± 0,3
1,0 ± 0,3
NS
NS
Leczenie cukrzycy w momencie przyjęcia do szpitala
Wyłącznie dieta
17
11
6
Leki doustne
153
80
73
NS
Wyłącznie insulina
22
11
11
NS
Insulina + leki doustne
20
11
9
NS
76
40
36
NS
Przyczyna zabiegu chirurgicznego
Rak
Nowotwory łagodne przewodu pokarmowego i moczowo-płciowego
59
28
31
NS
Choroby naczyń
31
15
16
NS
Uraz
38
20
18
NS
Inne
7
5
2
NS
Przy przyjęciu do szpitala [mg/dl]
190 ± 92
184 ± 80
197 ± 104
NS
W momencie randomizacji [mg/dl]
198 ± 54
194 ± 56
202 ± 51
NS
Przed zabiegiem [mg/dl]
178 ± 71
181 ± 72
174 ± 70
NS
Glikemia
Po zabiegu [mg/dl]
198 ± 53
195 ± 52
201 ± 55
NS
Po 2. dniu od zabiegu [mg/dl]
159 ± 42
172 ± 46
145 ± 32
< 0,001
Glikemia po 24 godzinach od rozpoczęcia terapii, % wszystkich pomiarów
< 140 mg/dl (%)
41,9 ± 30,9
31,2 ± 28
52,9 ± 30,1
< 0,001
70–140 mg/dl (%)
41,6 ± 30,3
31,7 ± 28,1
51,8 ± 29,2
< 0,001
> 180 mg/dl (%)
28,1 ± 30,7
35,3 ± 33,5
20,5 ± 25,5
< 0,001
żenie kreatyniny w surowicy > 2,5 mg/
/dl), przyjęcie na OIOM i zgon.
Analiza statystyczna
Zarówno parametry wyjściowe, jak
i wchodzące w skład punktów końcowych porównano, używając testu Wilcoxona oraz testu c2 (lub testu Fisher
exact), w zależności od ich stosowności. Kalkulację mocy badania przeprowadzono na podstawie wcześniejszego badania RABBIT 2 [19], w którym
wykazano, że różnica w średniej glikemii przekraczała 30 mg/dl między
grupą leczoną w schemacie baza–bolus (insulinami analogowymi) i grupą
leczoną w schemacie SSI. Zakładając,
że wewnątrz grupy odchylenie standardowe (SD, standard deviation) wynosi 40 mg/dl, częstość błędu a 5%,
a wskaźnik rezygnacji < 10%, oszacowano, że każda grupa musiałaby li-
czyć 104 osoby, aby osiągnąć moc statystyczną badania na poziomie 90%.
Analizy statystycznej dokonano przy
użyciu SAS (wersja 9,2; SAS Institute,
Cary, NC, USA). Za istotną uznano
wartość p mniejszą od 0,05. Wyniki są
podane jako wartość średnia ± SD.
Wyniki
Od lutego 2008 roku do października 2009 roku 234 pacjentów zgodziło się na udział w badaniu. Spośród tej
grupy 23 chorych wykluczono z badania po randomizacji z powodów:
otrzymywania insuliny krócej niż 24
godziny (n = 14), terapii ciągłym wlewem insuliny w trakcie żywienia parenteralnego (n = 3), wycofania się
z badania (n = 3) lub odstąpienia od zabiegu operacyjnego (n = 3). Łącznie
analizie poddano 104 chorych w gru-
www.dc.viamedica.pl
pie baza–bolus oraz 107 pacjentów
w grupie SSI (ryc. 1 w dodatku on-line).
Spośród wszystkich pacjentów 105
zrekrutowano w Grady Memorial Hospital, 101 — w Emory University Hospital, a 5 — w Veterans Administration Medical Center. Grupy były
porównywalne pod względem płci, wieku, odsetka grup etnicznych, wskaźnika masy ciała, czasu trwania cukrzycy (tab. 1). W momencie przyjęcia do
szpitala 17,1% pacjentów leczono
wyłącznie dietą, 63% — lekami doustnymi, 9,5% — lekami doustnymi
w połączeniu insuliną, a 10,4%
— samą insuliną.
Średnia wartość glikemii i średnia
wartość HbA1c dla wszystkich badanych w momencie przyjęcia do szpitala wynosiły odpowiednio 190 ± 92 mg/
/dl i 7,72 ± 2,2%. W grupie baza–bolus
te parametry były wyższe (glikemia
31
Badanie RABBIT 2 Surgery
Rycina 1. A. Wartości glikemii w trakcie leczenia w modelach baza–bolus i SSI.
Zmiany wartości glikemii po pierwszym dniu leczenia w schemacie baza–bolus
z zastosowaniem insuliny glarginy 1 × dziennie i glulizyny przed posiłkami ( )
i w schemacie SSI 4 × dziennie ( ). *p < 0,001, ‡p = 0,02, †p = 0,01. B. Wartości glikemii przed posiłkami i przed snem. Glikemia przed posiłkami i przed snem była
wyższa w grupie SSI ( ) niż w grupie baza–bolus ( )
197 ± 104 mg/dl i HbA1c 8,08 ± 2,4%)
niż w grupie SSI (glikemia 184 ± 80
mg/dl i HbA1c 7,38 ± 1,9%), ale różnice
te nie były istotne statystycznie (p =
= 0,548 i p = 0,070). Średnia wartość
glikemii w momencie randomizacji
w grupie baza–bolus wynosiła 202 ±
± 51 mg/dl i 194 ± 56 mg/dl w grupie
SSI, a przed zabiegiem operacyjnym wynosiła dla obydwu grup 178 ± 71 mg/dl
i wzrosła do 198 ± 53 mg/dl po operacji
(p < 0,001), przy czym w obydwu grupach
tempo wzrostu było porównywalne.
Pacjenci leczeni glarginą i glulizyną
mieli lepszą kontrolę glikemii niż chorzy w grupie SSI (p < 0,01) (ryc. 1A).
W porównaniu z terapią w schemacie
SSI, u pacjentów leczonych w schema-
32
cie baza–bolus średnie stężenie glukozy we krwi na czczo (155 ± 37 mg/dl
v. 165 ± 40 mg/dl; p < 0,037) i średnia
dzienna wartość glikemii podczas pobytu w szpitalu (157 ± 32 mg/dl v. 176
± 44 mg/dl; p < 0,001) były znamiennie niższe. Średnia wartość glikemii po
pierwszym dniu od rozpoczęcia terapii wynosiła 145 ± 32 mg/dl w grupie
glarginy i glulizyny i 172 ± 47 mg/dl
w grupie SSI (p < 0,01). Odsetek wartości glikemii < 140 mg/dl był wyższy
w grupie baza–bolus niż w grupie SSI
(53 ± 30% v. 31 ± 28%; p < 0,001).
Wartości glikemii przed posiłkami
i przed snem były istotnie wyższe
w grupie SSI w porównaniu z grupą
baza–bolus (ryc. 1B). Ponadto, u 13 pa-
www.dc.viamedica.pl
cjentów (12%) z grupy SSI utrzymywała się hiperglikemia (glikemia > 240
mg/dl), mimo zwiększania dawki insuliny aż do osiągnięcia wartości maksymalnych w skali SSI (ryc. 2 w dodatku on-line). U tych pacjentów z grupy
SSI, u których kontrola glikemii się nie
powiodła, zaobserwowano szybką poprawę po przejściu na model baza–bolus. Stwierdzono u nich wyższą średnią glikemię przy przyjęciu do szpitala
(242 ± 95 mg/dl v. 175 ± 74 mg/dl; p =
= 0,127), a także częstsze występowanie
zakażenia ran (30,8 v. 7,5%; p = 0,027).
Częstość występowania powikłań,
takich jak: zakażenia ran, zapalenie
płuc, bakteriemia, niewydolność oddechowa bądź ostra niewydolność nerek, była wyższa w grupie SSI (24,3%)
niż w grupie baza–bolus (8,6%; p =
= 0,003) (tab. 2). W grupie baza–bolus
zaobserwowano redukcję, w porównaniu z grupą SSI, częstości zakażenia
ran (2,9% v. 10,3%; p = 0,05), zapalenia płuc (0% v. 2,8%; p = 0,247) i ostrej
niewydolności nerek (3,8% v. 10,3%;
p = 0,106). Pacjenci leczeni za pomocą
schematu baza–bolus rzadziej trafiali na
OIOM, jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Łącznie 13 z 104 pacjentów w grupie baza–bolus (12,5%) i 21
z 107 osób w grupie SSI (19,6%) wymagało przyjęcia na OIOM (p = 0,16). Pacjenci leczeni w schemacie baza–bolus
przebywali na OIOM krócej niż chorzy
leczeni w schemacie SSI (3,19 ± 2,14 v. 1,
23 ± 0,60; p = 0,003). Nie zaobserwowano różnic w długości pobytu w szpitalu
(9,4 ± 12,8 dni v. 9,1 ± 6,8 dni; p = 0,25)
czy umieralności (1 pacjent w każdej grupie) pomiędzy grupami.
Średnia dobowa dawka insuliny po
24 godzinach leczenia wynosiła 33,4 j./
/dobę w grupie baza–bolus i 12,3 j./dobę
w grupie SSI (p < 0,001). W grupie baza–
bolus po upływie 24 godzin od rozpoczęcia terapii średnia dobowa dawka
glarginy wynosiła 21,8 ± 8,6 j./dobę, glulizyny — 14,8 ± 7,6 j./dobę, a średnia
dawka korygująca — 8,7 ± 4,4 j./dobę.
Pacjenci leczeni w schemacie SSI otrzymali średnio 12,3 ± 6,5 j./dobę (9,7–14,4
j.) insuliny regular po 24 godzinach od
rozpoczęcia terapii, przy czym 88,5%
spośród nich otrzymało < 20 j./doba,
a 39,4% otrzymywało < 10 j./dobę.
Incydenty hipoglikemii (< 70 mg/
/dl) wystąpiły u 23,1% pacjentów
w grupie baza–bolus i u 4,7% chorych
w grupie SSI (p < 0,001) (tab. 3). Incydenty ciężkiej hipoglikemii (< 40 mg/
/dl) odnotowano u 3,8% pacjentów
w grupie baza–bolus, podczas gdy
w grupie SSI ciężka hipoglikemia nie
Guillermo E. Umpierrez i wsp.
Tabela 2. Złożony punkt końcowy — powikłania szpitalne: częstość występowania i wartości p
Wszyscy pacjenci
SSI
Baza–bolus Wartość p
Zakażenie ran
14
11
3
0,050
Zapalenie płuc
3
3
0
0,247
Ostra niewydolność oddechowa
6
5
1
0,213
Ostra niewydolność nerek
15
11
4
0,106
Bakteriemia
3
2
1
0,999
Liczba pacjentów, u których wystąpiły powikłania
35
26
9
0,003
Umieralność
2
1
1
NS
Odsetek pacjentów przyjętych na salę pooperacyjną OIOM (%)
16
19,6
12,5
N
2,51 ± 1,90
3,19 ± 2,14
1,23 ± 0,60
0,003
6,8 ± 8,9
6,3 ± 5,6
7,23 ± 11,39
NS
Wszyscy pacjenci
SSI
Długość pobytu (dni)
OIOM
Oddział
Tabela 3. Incydenty hipoglikemii
Zmienna
Baza–bolus Wartość p
Liczba pacjentów
211
107
104
Liczba wykonanych pomiarów glikemii
3778
1826
1952
4 (3,8)
0 (0)
4 (3,8)
4
0
4
0,10
0
0,20
14 (6,6)
2 (1,9)
12 (11,5)
17
2
15
0,45
0,11
0,77
29 (0,8)
5 (4,7)
24 (23)
Glikemia < 40 mg/dl
Liczba pacjentów (%)
Liczba incydentów
Liczba odczytów (%)
0,057
Glikemia < 60 mg/dl
Liczba pacjentów (%)
Liczba incydentów
Liczba odczytów (%)
0,005
Glikemia < 70 mg/dl
Liczba pacjentów (%)
Liczba incydentów
Liczba odczytów (%)
wystąpiła w ogóle (p = 0,057). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania hipoglikemii
w zależności od tego, czy pacjenta leczono insuliną już przed przyjęciem, czy
też nie. Wartości glikemii < 70 oraz
< 40 mg/dl wystąpiły u 11,9% i 4,8% pacjentów leczonych insuliną przed przyjęciem do szpitala i u 11,8% i 1,2% chorych wcześniej nieleczonych insuliną.
Łącznie 15 pacjentów, których wiek
przekraczał 70 lat lub u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło
> 2 mg/dl, leczono początkowo dawką
0,3 j./kg/dobę. Porównując pacjentów
otrzymujących dawkę 0,3 j./kg/dobę
z pacjentami otrzymującymi 0,5 j./kg/
/dobę, nie zauważono różnicy w średniej dziennej wartości glikemii (159 ±
33 mg/dl i 147 ± 25 mg/dl odpowiednio; p = 0,19) ani w częstości incydentów hipoglikemii (23,6% i 20,0%;
44
6
38
1,16
0,33
1,95
p > 0,99). Ponadto, 18 pacjentów (8,5%)
rozpoczęło leczenie insuliną przed zabiegiem operacyjnym (wartość średnia
± SD: 3,8 ± 5 dni; mediana 1,5 dnia),
a 193 chorych (91,5%) rozpoczęło taką
terapię w dniu lub jeden dzień po zabiegu (wartość średnia ± SD: 1,6 ±
± 1 dzień; mediana 1 dzień). Nie
stwierdzono różnic w średniej wartości
glikemii (166,7 ± 40,5 mg/dl v. 163,9 ±
± 29,6 mg/dl; p = 0,93) ani w częstości
występowania incydentów hipoglikemii (14,0% v. 11,1%; p > 0,99), gdy porównywano pacjentów leczonych insuliną po zabiegu z chorymi, którym
insulinę włączono już przed zabiegiem.
Wnioski
W tym prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym autorzy porównali skuteczność i bezpie-
www.dc.viamedica.pl
< 0,001
czeństwo insulinoterapii w modelu
baza–bolus (glargina 1 × dziennie
i glulizyna przed posiłkami) z insulinoterapią w modelu SSI u chorych
na cukrzycę typu 2 poddawanych
zabiegom chirurgicznym. Zaobserwowano, że leczenie w schemacie
baza–bolus istotnie poprawiło kontrolę glikemii, wyrażoną jako średnia dzienna wartość tego parametru
po pierwszym dniu od rozpoczęcia
terapii, oraz zmniejszyło częstość
występowania powikłań pooperacyjnych, takich jak: zakażenie ran,
zapalenie płuc, bakteriemia, niewydolność oddechowa i ostra niewydolność nerek. Autorzy doszli do
wniosku, że insulinoterapia baza–bolus jest lepszą metodą w porównaniu z insulinoterapią według modelu SSI u pacjentów poddawanych zabiegom operacyjnym.
33
Badanie RABBIT 2 Surgery
Związek między hiperglikemią
i zwiększoną umieralnością oraz ryzykiem powikłań szpitalnych został dobrze udokumentowany w grupie pacjentów kardiochirurgicznych i z OIOM
[7–9]. U pacjentów spoza OIOM
w niewielkich badaniach obserwacyjnych wykazano, że hiperglikemii okołooperacyjnej towarzyszą zwiększone
ryzyko powikłań wiązanych z zakażeniami i wyższa umieralność [13, 14].
U poddanych zabiegom chirurgicznym pacjentów, których glikemia wynosiła > 12,2 mmol/l (> 220 mg/dl),
w pierwszym dniu po operacji wystąpiło 2,7-krotnie większe ryzyko pojawienia się zakażenia [13]. W innym badaniu u pacjentów, których glikemia
mieści się w przedziale 5,6–11,1 mmol/l
(110–200 mg/dl) i jest większa niż
11,1 mmol/l, zaobserwowano odpowiednio 1,7- i 2,1-krotnie większą
umieralność, w porównaniu z chorymi, których glikemia wynosiła
< 5,6 mmol/l [13]. Większość pacjentów
z cukrzycą przyjmowanych na oddziały chirurgiczne ma złą kontrolę glikemii i całościowa kontrola metaboliczna jest u nich często zaniedbywana
[6, 22]. W związku ze zmianą żywienia
lekarze wstrzymują dotychczasowe leczenie przeciwhiperglikemiczne, zastępując je schematem SSI [16, 17, 23].
Projekt pod nazwą The University Health System Consortium Benchmarking
Project [24], realizowany przez stowarzyszenie 90 akademickich centrów
zdrowia ze Stanów Zjednoczonych,
wykazał, że poza OIOM podskórną insulinoterapię stosowano tylko u 45%
pacjentów (w zakresie 12–77%, w zależności od badanego szpitala).
Niedawno autorzy niniejszej pracy
opublikowali wyniki wcześniejszego
RABBIT 2, prospektywnego wieloośrodkowego badania porównującego
skuteczność i bezpieczeństwo insulinoterapii według schematu baza–bolus glarginą i glulizyną z insulinoterapią według schematu SSI u chorych
na cukrzycę typu 2 dotychczas nieleczonych insuliną, przyjętych na oddziały ogólne [20]. Wykazali w nim, że
docelowa wartość glikemii (< 140 mg/
/dl) została osiągnięta u 55% pacjentów
z grupy baza–bolus i u 31% chorych
z grupy SSI (p < 0,001). Wyniki badania
omawianego w niniejszym artykule,
RABBIT 2 surgery, również wskazują
na to, że terapia baza–bolus jest skuteczniejsza niż terapia SSI u pacjentów
poddawanych zabiegom operacyj-
34
nym. Ponadto, zaobserwowano istotne obniżenie częstości powikłań, składających się na złożony punkt końcowy tego badania, obejmujący: zakażenia ran, zapalenia płuc, bakteriemię,
niewydolność oddechową i ostrą niewydolność nerek. Wyniki obydwu badań łącznie wskazują na to, że insulinoterapia baza–bolus jest bardziej odpowiednia niż terapia SSI u pacjentów
chorych na cukrzycę typu 2 przebywających na oddziałach ogólnych
i chirurgicznych i że leczenie wyłącznie SSI nie powinno być stosowane
u hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą.
Terapia baza–bolus z zastosowaniem glarginy 1 × dziennie i glulizyny
przed posiłkami w dawce początkowej 0,3–0,5 j./kg/dobę jest dobrze tolerowana i jednocześnie nie zwiększa
ryzyka hipoglikemii. W badaniu RABBIT 2 tylko u 2 pacjentów (3%) w grupie z glarginą i glulizyną wystąpiła glikemia < 60 mg/dl i u żadnego chorego
nie stwierdzono glikemii < 40 mg/dl.
W badaniu RABBIT 2 surgery, glikemię
< 70 mg/dl odnotowano u 23,1% pacjentów (1,9% wszystkich pomiarów
wartości glikemii) w grupie baza–bolus i u 4,7% (0,3% pomiarów) w grupie
SSI (p < 0,001), ale nie wykazano istotnych różnic pod względem częstości
incydentów ciężkich hipoglikemii.
Różnice w częstości incydentów hipoglikemii między tymi dwoma badaniami można po części wyjaśnić ograniczeniem przyjmowania pokarmów
przez pacjentów chirurgicznych oraz
faktem, że w poprzednim badaniu całkowita dawka insuliny wynosiła 0,4 j./
/kg/dobę dla glikemii w przedziale
140–200 mg/dl i 0,5 j./kg/dobę dla glikemii od 200 do <400 mg/dl. W badaniu RABBIT surgery większość pacjentów otrzymywała insulinę w dawce
0,5 j./kg/dobę.
Autorzy są świadomi poniższych
ograniczeń przeprowadzonego przez
nich badania. Wykluczono pacjentów
kardiochirurgicznych oraz osoby wymagające opieki na OIOM z klinicznie
istotną chorobą wątroby lub stężeniem
kreatyniny w surowicy ≥ 3,0 mg/dl,
a także kryzami hiperglikemicznymi
w wywiadzie (m.in. kwasicą ketonową). Ponadto ograniczono rekrutację do osób leczonych dietą, doustnymi
lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną w niskiej dawce i wykluczono
pacjentów otrzymujących insulinę
w dawce > 0,4 j./kg/dobę przed przyję-
www.dc.viamedica.pl
ciem do szpitala. Tacy pacjenci wymagają być może wyższych dawek, aby
osiągnąć dobrą kontrolę glikemii.
W celu wyjaśnienia tych ważnych zagadnień z pewnością trzeba przeprowadzić duże prospektywne wieloośrodkowe randomizowane badanie
kliniczne dotyczące kontroli glikemii
u pacjentów chirurgicznych. Takie badania powinny zawierać dodatkowe schematy terapii, porównujące leczenie
wyłącznie insuliną bazalną (glargina,
detemir lub NPH) z terapią baza–bolus u pacjentów chirurgicznych chorych na cukrzycę typu 2. Podsumowując, insulina baza–bolus z glarginą
raz dziennie plus glulizyna przed posiłkami jest prostą i skuteczną terapią
leczenia chorych na cukrzycę typu 2
poddawanych zabiegom z zakresu
chirurgii ogólnej. Terapia basa–bolus
wiąże się z lepszą kontrolą glikemii
i niższą częstością występowania powikłań szpitalnych w porównaniu
z SSI, nie powodując wzrostu częstości ciężkich incydentów hipoglikemii.
Wyniki te wskazują na to, że insulinoterapia baza–bolus powinna być
preferowana w stosunku do SSI u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym i że terapii wyłącznie metodą SSI nie należy stosować w leczeniu hospitalizowanych chorych na
cukrzycę.
Podziękowania
To badanie zostało wsparte w formie grantu od Sanofi-Aventis (Bridgewater, NJ). G.E.U. jest wspierany
przez American Diabetes Association
Research Grant 7-03-CR-35, National
Institute of Health (NIH) Grant R03-DK-073190-01 i General Clinical Research Center Grant M01 RR-00039. D.S.
otrzymała NIH Research Grant K12-RR-017643.
Nie zgłoszono żadnych potencjalnych konfliktów interesów odnoszących się do tego artykułu.
Sponsorzy tego badania nie byli zaangażowani w planowanie badania,
zbieranie danych, analizę lub interpretację wyników czy przygotowanie
tego artykułu.
G.E.U., D.S., S.J., L.P., A.T., P.M.,
D.U., C.N., D.O. i M.R. wzięli udział
w badaniu. G.E.U., D.S., S.J., L.P., C.N.,
D.O. i M.R. redagowali i edytowali
manuskrypt oraz przyczynili się do
sformułowania wniosków. G.E.U. napisał główną część manuskryptu.
Guillermo E. Umpierrez i wsp.
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Clement S., Braithwaite S.S., Magee
M.F. i wsp.; American Diabetes Association Diabetes in Hospitals Writing Committee. Management of diabetes and
hyperglycemia in hospitals. Diabetes
Care 2004; 27: 553–591.
Smiley D.D., Umpierrez G.E. Perioperative glucose control inthediabeticor
nondiabetic patient. South Med. J. 2006;
99: 580–591.
Lazar H.L., Chipkin S.R., Fitzgerald
C.A., Bao Y., Cabral H., Apstein C.S.
Tight glycemic control in diabetic coronary artery bypass graft patients improves perioperative outcomes and decreases recurrent ischemic events. Circulation 2004; 109: 1497–1502.
Ramos M., Khalpey Z., Lipsitz S. i wsp.
Relationship of perioperative hyperglycemia and postoperative infections
in patients who undergo general and
vascular surgery. Ann. Surg. 2008; 248:
585–591.
Risum O., Abdelnoor M., Svennevig J.L.
i wsp. Diabetes mellitus and morbidity
and mortality risks after coronary artery
bypass surgery. Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996; 30: 71–75.
Umpierrez G.E., Isaacs S.D., Bazargan N.,
You X., Thaler L.M., Kitabchi A.E. Hyperglycemia: an independent marker of
in-hospital mortality in patients with
undiagnosed diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 978–982.
Furnary A.P., Gao G., Grunkemeier G.L.
i wsp. Continuous insulin infusion reduces mortality in patients with diabetes undergoing coronary artery bypass
grafting. J. Thorac. Cardiovasc. Surg.
2003; 125: 1007–1021.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
van den Berghe G., Wouters P., Weekers F. i wsp. Intensive insulin therapy
in the critically ill patients. N. Engl.
J. Med. 2001; 345: 1359–1367.
Inzucchi S.E. Clinical practice. Management of hyperglycemia in the hospital
setting. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1903–
–1911.
Van den Berghe G., Wilmer A., Hermans G. i wsp. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N. Engl. J. Med.
2006; 354: 449–461.
Kitabchi A.E., Freire A.X., Umpierrez
G.E. Evidence for strict inpatient blood
glucose control: time to revise glycemic goals in hospitalized patients. Metabolism 2008; 57: 116–120.
Turnbull P.J., Sinclair A.J. Evaluation of
nutritional status and its relationship
with functional status in older citizens
with diabetes mellitus using the mini
nutritional assessment (MNA) tool
— a preliminary investigation. J. Nutr.
Health Aging 2002; 6: 185–189.
Pomposelli J.J., Baxter J.K. 3rd, Babineau
T.J. i wsp. Early postoperative glucose
control predicts nosocomial infection
rate in diabetic patients. JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 1998; 22: 77–81.
Noordzij P.G., Boersma E., Schreiner F.
i wsp. Increased preoperative glucose
levels are associated with perioperative
mortality in patients undergoing noncardiac, nonvascular surgery. Eur.
J. Endocrinol. 2007; 156: 137–142.
Malouf R., Brust J.C. Hypoglycemia:
causes, neurological manifestations,
and outcome. Ann. Neurol. 1985; 17:
421–430.
Gearhart J.G., Duncan J.L. 3rd, Replogle W.H., Forbes R.C., Walley E.J. Effi-
www.dc.viamedica.pl
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
cacy of sliding-scale insulin therapy:
a comparison with prospective regimens.
Fam. Pract. Res. J. 1994; 14: 313–322.
Hirsch I.B. Sliding scale insulin — time
to stop sliding. JAMA 2009; 301: 213–214.
Schnipper J.L., Barsky E.E., Shaykevich S.,
Fitzmaurice G., Pendergrass M.L. Inpatient management of diabetes and hyperglycemia among general medicine
patients at a large teaching hospital.
J. Hosp. Med. 2006; 1: 145–150.
Umpierrez G.E., Hor T., Smiley D. i wsp.
Comparison of inpatient insulin regimens with detemir plus aspart versus
neutral protamine hagedorn plus regular in medical patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009;
94: 564–569.
Umpierrez G.E., Smiley D., Zisman A.
i wsp. Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient
management of patients with type 2 diabetes (RABBIT 2 trial). Diabetes Care
2007; 30: 2181–2186.
Kitabchi A.E., Umpierrez G.E., Murphy
M.B., Kreisberg R.A. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes:
a consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care
2006; 29: 2739–2748.
Levetan C.S., Magee M.F. Hospital management of diabetes. Endocrinol. Metab.
Clin. North Am. 2000; 29: 745–770.
Umpierrez G., Maynard G. Glycemic
chaos (not glycemic control) still the rule
for inpatient care: how do we stop the
insanity? J. Hosp. Med. 2006; 1: 141–144.
Boord J.B., Greevy R.A., Braithwaite S.S.
i wsp. Evaluation of hospital glycemic
control at US academic medical centers.
J. Hosp. Med. 2009; 4: 35–44.
35