Nr wniosku: 180474, nr raportu: 13237. Kierownik (z rap.): dr

Nr wniosku: 180474, nr raportu: 13237. Kierownik (z rap.): dr Zbigniew Warkocki
Informacja genetyczna jest zapisana w naszym genomie w formie DNA. Wyrażenie informacji genetycznej zawartej w
genomowym DNA zachodzi poprzez jej przepisanie na krótkotrwały nośnik tej informacji jakim jest RNA składający się z 4
rodzajów nukleotydów: adeninowego, cytozynowego, guaninowego i urydynowego.
Wśród RNA obecne są cząsteczki posiadające aktywność katalityczną lub strukturalną oraz cząsteczki mRNA, będące matrycą w
procesie powstawania wszystkich białek danego organizmu. Cząsteczki mRNA podlegają różnym chemicznym modyfikacjom,
wśród których najlepiej poznane i najbardziej powszechne są dołączenie struktury ochronnej na końcu 5’ (nazywanej kapem lub
czapeczką) i kilkudziesięciu nie zakodowanych w genomie nukleotydów adeninowych (tzw. ogona poli(A) na końcu 3’.
Modyfikacje te mają na celu zapewnienie mRNA odporności na degradację przez komórkowe enzymy odpowiedzialne za
usuwanie RNA oraz umożliwienie wydajnej produkcji białek na matrycy tych mRNA.
W ostatniej dekadzie odkryto mechanizmy wpływające na metabolizm mRNA oraz innych RNA poprzez dodanie niekodowanych
w genomie nukleotydów na końcach 3’ RNA. Jedną z modyfikacji jest dodanie niekodowanych nukleotydów urydynowych –
urydylacja. Celem tego projektu badawczego było poznanie roli urydlacji w regulacji ekspresji genów.
Dzięki przeprowadzeniu szeregu eksperymentów wykazałem, że urydylacja zapobiega rozprzestrzenianiu się w genomie
specyficznego typu ruchomych elementów genetycznych zwanych zbiorczo Line-1. Sekwencje te potrafią przenosić się z jednego
miejsca w genomie w inne miejsce poprzez mechanizm typu „kopiuj i wklej” zależny od syntezy RNA i zwany fachowo
retrotranspozycją. Dzięki zdolności do powielania się i ekspansji w genomie sekwencje Line-1 zajmują obecnie około 17%
ludzkiego genomowego DNA i są odpowiedzialne za nowe insercje (wklejenie) przeciętnie u 1 ze 100 nowonarodzonych osób.
Znanych jest wiele przypadków chorób genetycznych wywołanych przez insercje Line-1. Dodatkowo wzmożona aktywność
Line-1 może powodować powstawanie komórek nowotworowych lub zezłośliwienie już istniejących. W komórkach człowieka
ma miejsce „wyścig zbrojeń” pomiędzy sekwencjami powtórzeniowymi a komórkowymi mechanizmami obronnymi hamującymi
ekspansję tych sekwencji.
W swoich badaniach odkryłem nowy mechanizm obrony komórek przed ekspansją sekwencji powtórzeniowych. Wykazałem, że
preferencyjna urydylacja mRNA Line-1 wpływa na wzmożoną degradację końców 3’ tych mRNA, a w efekcie znacząco obniża
wydajność retrotranspozycji. Wyniki te mają duże znaczenie dla zrozumienia mechanizmów kontrolujących stabilność naszego
genomu.