Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Lech Rogulski1, Bolesław Lisikiewicz2, Rafał Nowak2, Natalia Słabiak1,
Marcin Syzdół1, Tomasz Francuz1, Jan Gmiński1
PRACA ORYGINALNA
1
Katedra Biochemii Wydziału Lekarskiego Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach, 2Oddział Kardiologiczny Szpitala
Miejskiego w Tychach
Stężenie TNF-a w osoczu otyłych pacjentów
z zespołem metabolicznym
Plasma TNF-a concentration in obese patients with metabolic syndrome
Abstract
Background. Adipocytes released cytokines and paracrine
factors are a possible link between obesity and development of insulin resistance and type 2 diabetes. It is not clear
whether metabolic syndrome (MS) generates higher TNF-a
levels than simple obesity without other metabolic dysfunction. The aim of the present study was to assess plasma
TNF-a levels in obese subjects with metabolic syndrome
and compare them to values obtained in patients who are
obese but do not meet the other MS criteria according to
NCEP ATPIII guidelines.
Materials and methods. A total of 40 patients participated
in the study. 20 of them had newly diagnosed metabolic
syndrome (each of 5 NCEP criteria met), other 20 were
Wstęp
Czynnik martwicy nowotworów (TNF-a, tumor necrosis factor-alpha) jest prozapalną cytokiną, którą pierwotnie zidentyfikowano jako białko zdolne do niszczenia
komórek nowotworowych in vitro oraz powodujące wyniszczenie u zwierząt doświadczalnych (dawna nazwa kachektyna). Jest to homotrimer wytwarzany początkowo
jako integralne białko błonowe. W wyniku działania metaloproteinazy — enzymu konwertującego TNF-a (TACE,
TNF alpha converting enzyme), jest on uwalniany do
środowiska. Gen TNF-a znajduje się między genami kodującymi białka głównego kompleksu zgodności tkan-
Adres do korespondencji: Lech Rogulski
Katedra Biochemii Śl. AM
ul. Medyków 18, 40–752 Katowice
tel./faks +48 (32) 252 50 88
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2005, 5, 5, 381–385
Copyright © 2005 Via Medica, ISSN 1643–3165
control subjects who were obese (as determined by BMI
and waist circumference) but show no other signs of MS.
TNF-a concentrations were measured using immunoenzymatic ELISA methods using commercially available kit (R&D
Systems).
Results. Mean TNF-a levels were significantly higher in patients with MS than in obese control group (26.3 ± 11.1 pg/ml
vs. 18.8 ± 7.2 pg/ml, p = 0.017).
Conclusion. These findings indicate that the higher TNF-a
level might contribute to the development of insulin resistance in patients who acquire metabolic syndrome.
key words: insulin resistance, obesity, metabolic
syndrome, tumor necrosis factor
kowej (MHC klasy I i II, major histocompatibility complex)
i jego ekspresja podlega złożonej regulacji. Do syntezy
TNF-a dochodzi przede wszystkim w monocytach i makrofagach, a najsilniejszym znanym czynnikiem stymulującym
jest lipopolisacharyd (LPS) ścian bakteryjnych. Istnieją dwa
typy receptorów dla TNF: TNF-R1 (CD120a) odpowiedzialny za działanie wywołujące apoptozę komórek oraz TNF-R2
(CD120b), którego pobudzenie wywiera przeciwstawny
efekt. Receptory te występują na powierzchni niemal każdej komórki jądrzastej, co tłumaczy niezwykłą wielokierunkowość działania tej cytokiny.
Poza bezpośrednim cytotoksycznym wpływem na
komórki nowotworowe TNF-a pobudza układ odpornościowy, wpływając na proliferację i różnicowanie limfocytów, wzmagając cytotoksyczność makrofagów i neutrofilów, a także stymulując produkcję innych cytokin,
takich jak interferony i hematopoetyczne czynniki wzrostu (GM-CSF, G-CSF).
W patologii TNF-a odgrywa istotną rolą w rozwoju
wstrząsu septycznego, wyniszczenia nowotworowego,
w schorzeniach autoimmunologicznych, w reakcjach
odrzucania przeszczepu, a także w niewydolności serca
oraz w chorobach zapalnych wątroby i trzustki.
www.ddk.viamedica.pl
381
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 5
Poza komórkami układu odpornościowego do ekspresji
i syntezy TNF-a dochodzi także w innych tkankach i narządach, zwłaszcza w tkance tłuszczowej, która bierze udział
w regulacji metabolizmu. Na poziomie molekularnym działanie TNF-a polega na hamowaniu autofosforylacji wewnątrzkomórkowej domeny receptora dla insuliny, co zaburza aktywację kolejnych etapów przekazywania sygnału m.in.
poprzez białko IRS-1 (insulin response substrate-1) [1].
Zespół metaboliczny (MS, metabolic syndrome) charakteryzuje się zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, lipidowej, podwyższonym ciśnieniem tętniczym oraz
otyłością, w której upatruje się główną przyczynę pozostałych nieprawidłowości. Wiąże się on ze znacznym
zwiększeniem ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego [2].
Grupa ekspertów Amerykańskiego Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP, National Cholesterol Education Program) zdefiniowała 5 prostych kryteriów klinicznych (tab. 1). Aby zdiagnozować zespół
metaboliczny, konieczne jest rozpoznanie przynajmniej
3 z nich [3]. W porównaniu z wcześniejszymi kryteriami
rozpoznawczymi opracowanymi przez Światową Organizację Zdrowia [4] kryteria NCEP są bardziej swoiste
dla przewidywania rozwoju cukrzycy typu 2, choć nieco
mniej czułe, głównie z powodu braku bezpośredniego
pomiaru insulinooporności metodą klamry metabolicznej [5]. Wykorzystano w nich jednak łatwo dostępne
badania, co umożliwia szybką identyfikację pacjentów
z zaburzeniami metabolicznymi.
Otyłość jest jednym z najważniejszych kryteriów rozpoznawczych zespołu metabolicznego. Według aktualnych poglądów wywołuje ona subkliniczny stan zapalny
prowadzący do zwiększenia stężenia prozapalnych mediatorów, takich jak interleukina-6 (IL-6) oraz TNF-a,
uwalnianych z przerastającej tkanki tłuszczowej. Mogą
być one odpowiedzialne zarówno za rozwój insulinooporności, jak i indukcję procesu miażdżycowego [6].
Nie jest jednak jasne, jakie czynniki decydują u poszczególnych pacjentów o wystąpieniu zaburzeń metabolicznych jako powikłań otyłości, podczas gdy u innych, pomimo porównywalnej masy ciała, nie dochodzi
do ich rozwoju. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, nie można wykluczyć zależności obserwowanych
różnic klinicznych od stężenia TNF-a.
Celem badania było ustalenie, czy otyli chorzy, cechujący się znacznie upośledzoną insulinowrażliwością,
która doprowadziła do rozwoju zespołu metabolicznego, różnią się pod względem wartości stężenia TNF-a
w osoczu od otyłych pacjentów bez dysfunkcji metabolicznych. W celu eliminacji dodatkowych czynników mogących wpływać na stężenie TNF-a z badania wykluczono osoby palące tytoń.
Materiał i metody
Do badania włączono 40 chorych leczonych w szpitalu miejskim w Tychach. U 20 pacjentów spełniających
wszystkie 5 kryteriów NCEP ATPIII rozpoznano zespół
metaboliczny, a u pozostałych 20 — otyłość na podstawie pomiaru wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index) oraz obwodu talii (tab. 2). Po pobraniu krwi i oddzieleniu osocza próbki zamrażano w temperaturze
–70°C i przechowywano do czasu wykonania oznaczeń.
Stężenie TNF-a oznaczano metodą immunoenzymatyczną przy użyciu komercyjnie dostępnego zestawu
firmy R&D Systems. W celu porównania dwóch grup
pacjentów pod względem parametrów włączenia do
badania w analizie statystycznej skorzystano z testu
Kolmogorowa-Smirnowa. Do porównania stężeń TNF-a
pomiędzy grupami użyto testu t-Studenta, przyjmując
za znamienne wartości p < 0,05. Dane opracowano,
wykorzystując program komputerowy STATISTICA 6.0
for Windows.
Tabela 1. Porównanie kryteriów diagnostycznych zespołu metabolicznego
Table 1. Comparison of diagnostic criteria for metabolic syndrome
Kryteria NCEP ATPIII, 2001
Kryteria WHO, 1999
Obecność przynajmniej 3 z poniższych:
Insulinooporność (IFG, IGT, cukrzyca typu 2)
+ dodatkowo przynajmniej 2 z poniższych:
1. Obwód pasa: u mężczyzn >102 cm, u kobiet > 88 cm
1. Ciśnienie tętnicze: ≥ 140/90 mm Hg lub leczone farmakologicznie
2. Stężenie triglicerydów: ≥ 150 mg/dl
2. Stężenie triglicerydów: ≥ 150 mg/dl
3. Stężenie cholesterolu frakcji HDL:
3. Stężenie cholesterolu frakcji HDL:
u mężczyzn < 40 mg/dl, u kobiet < 50 mg/dl
u mężczyzn < 35 mg/dl, u kobiet < 40 mg/dl
4. Ciśnienie tętnicze: ≥ 130/85 mm Hg
4. BMI: > 30 i/lub WHR: u mężczyzn > 0,9, u kobiet > 0,85
5. Glikemia na czczo: ≥ 110 mg/dl
5. Albuminuria: ≥ 20 mg/min;
stosunek albumina/kreatynina w moczu: ≥ 30 mg/g
IFG (impaired fasting glucose) — nieprawidłowa glikemia na czczo; IGT (impaired glucose tolerance) — upośledzona tolerancja glukozy; BMI (body mass index) — wskaźnik masy
ciała; WHR (waist to hip ratio) — stosunek talia/biodra
382
www.ddk.viamedica.pl
Lech Roguski i wsp. TNF-a w zespole metabolicznym
Tabela 2. Charakterystyka pacjentów
Table 2. Patient characteristics
Pacjenci bez zespołu
metabolicznego (n = 20)
Pacjenci z zespołem
metabolicznym (n = 20)
Wiek, średnia (SD) (lata)
55 (1,2)
54 (1,7)
Wskaźnik masy ciała (BMI) (SD) [kg/m2]
32 (1,2)
32 (1,5)
Obwód pasa (SD) [cm]
108 (1,8)
107 (2,3)
Triglicerydy (SD) [mg/dl]
129 (11,5)
322 (86,5)*
Cholesterol frakcji HDL (SD) [mg/dl]
57 (4,3)
33 (4,6)*
Ciśnienie skurczowe (SD) [mm Hg]
121 (9,9)
163 (11,3)*
75 (6)
101 (4)*
86 (7,9)
147,6 (17,1)*
Ciśnienie rozkurczowe (SD) [mm Hg]
Glikemia na czczo (SD) [mg/dl]
*p < 0,01 w porównaniu z grupą pacjentów bez zespołu metabolicznego
Rycina 1. Stężenie czynnika martwicy nowotworów a (TNF-a)
u otyłych pacjentów bez zespołu metabolicznego (K) oraz z zespołem metabolicznym (B)
Figure 1. TNF-a concentration in obese patients without metabolic syndrome (K) and with metabolic syndrome (B)
Wyniki
Porównując obie grupy, stwierdzono, że pacjenci
z zespołem metabolicznym charakteryzują się znamiennie wyższym stężeniem TNF-a niż otyłe osoby bez cech
dysfunkcji metabolicznej (26,3 ± 11,1 pg/ml vs. 18,8 ±
± 7,2 pg/ml; p = 0,017) (ryc. 1).
Dyskusja
Wyniki badań nad patomechanizmem i następstwami otyłości sugerują, że cytokiny takie jak TNF-a oraz
IL-6 uwalniane w nadmiarze przez przerastające adipocyty mogą poprzez powyższy mechanizm upośledzać
odpowiedź tkanki tłuszczowej oraz mięśniowej na insulinę [7]. Biorąc pod uwagę udowodnioną rolę insulinooporności w patogenezie cukrzycy typu 2 oraz zespołu
metabolicznego, a także opierając się na wynikach własnych wcześniejszych badań, Hotamisligil i wsp. zasugerowali kluczową rolę TNF-a jako ogniwa łączącego
otyłość z cukrzycą [8].
Powyższą hipotezę potwierdzono w wielu badaniach
eksperymentalnych. Gayet i wsp. [9] wykazali, że 7-miesięczna hiperalimentacja zwierząt doświadczalnych prowadzi do znamiennego zmniejszenia wrażliwości na insulinę średnio o 44%, połączonego z ponad 20-krotnym
wzrostem stężenia TNF-a. Powstało więc pytanie, czy ten
proces ulega odwróceniu w miarę zmniejszania masy ciała. Odpowiedź przedstawili Hofmann i wsp., którzy w badaniu na mysim modelu cukrzycy związanej z otyłością
wykazali, że zarówno dieta, jak i czynniki uczulające tkanki na insulinę (takie jak glitazony) istotnie obniżają stężenie TNF-a [10]. Autorzy wskazali na potencjalną możliwość terapii insulinooporności poprzez modulacje stężenia tej cytokiny. Podobny wpływ diety na stężenie TNF-a
zaobserwowali u ludzi Ferrier i wsp. [11]. Interesujący jest
fakt, że nie odnaleźli oni podobnej zależności w przypadku zastosowania wysiłku fizycznego, który co prawda
zmniejszał insulinooporność, ale nie wpływał na stężenie
TNF-a. Autorzy wykazali, że efekt uwrażliwienia tkanek na
insulinę w przypadku wysiłku fizycznego należy przypisać
jedynie zwiększonej ekspresji GLUT4 — białka transportującego glukozę do komórek mięśniowych i adipocytów.
W licznych badaniach klinicznych udokumentowano
zależność między stężeniem TNF-a a występowaniem
charakterystycznych dla insulinooporności zaburzeń metabolicznych. Nilsson i wsp. u starszych chorych na cukrzycę wykazali istotną statystycznie pozytywną korelację
pomiędzy stężeniem TNF-a a wskaźnikiem masy ciała
(BMI), stężeniem triglicerydów oraz glikemią na czczo.
Odwrotną korelację zaobserwowano w przypadku stężenia cholesterolu frakcji HDL [12]. Wartość stężenia TNF-a
mierzona pośrednio jako stopień ekspresji cytokiny
w tkance tłuszczowej istotnie wiąże się z poziomem insulinemii na czczo oraz tzw. dwugodzinną insulinemią mie-
www.ddk.viamedica.pl
383
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 5
rzoną podczas testu doustnego obciążenia glukozą (You
i wsp. [13]). Nadmiar insuliny jest charakterystyczny dla
stanu insulinooporności, a zgodnie z aktualnym stanem
wiedzy jest istotnym czynnikiem promującym rozwój
miażdżycy tętnic.
Niewiele jest danych dotyczących stężenia TNF-a
w zespole metabolicznym rozpoznawanym ściśle według wytycznych NCEP ATPIII; ponadto są one niejednoznaczne. Moon i wsp. [14] wykazali u otyłych pacjentów z zespołem metabolicznym pozytywną korelację między stężeniem TNF-a a stężeniem triglicerydów
oraz ciśnieniem rozkurczowym, natomiast odwrotną
w przypadku stężenia cholesterolu frakcji HDL. Podobne zależności zaobserwowano, analizując stężenia
sTNF-R1 oraz sTNF-R2, rozpuszczalnych form receptorów dla TNF-a. Udowodniono również, że wyższe
wartości stężeń TNF-a wiążą się z występowaniem
większej liczby komponentów zespołu metabolicznego. You i wsp. [15] badali stężenia markerów stanu
zapalnego u otyłych kobiet mających cechy zespołu
metabolicznego i porównywali je z wartościami stężeń
zarejestrowanymi u kobiet otyłych, u których nie wykazano pozostałych cech zespołu metabolicznego. Nie
zanotowali oni znamiennych statystycznie różnic dotyczących stężeń białka C-reaktywnego, IL-6 oraz TNF-a.
Jedynym parametrem istotnie różniącym obie grupy
było stężenie sTNF-R1, które w odróżnieniu od stężenia
TNF-a ściśle korelowało ze stopniem nasilenia zaburzeń
metabolicznych, ocenianym jako liczba spełnionych kryteriów NCEP ATPIII. Podobne wyniki uzyskali DzienisStraczkowska i wsp. [16], jednak analizowane przez nich
grupy otyłych pacjentów różniły się jedynie insulinoopornością, wyrażoną jako prawidłowa lub upośledzona tolerancja glukozy. W badaniu tym nie uwzględniono innych komponentów zespołu metabolicznego.
W niniejszej pracy wykazano statystycznie znamienną
różnicę dotyczącą stężenia TNF-a u pacjentów charakteryzujących się obecnością cech zespołu metabolicznego
w porównaniu z osobami otyłymi bez zaburzeń metabolicznych. W celu rozpoznania tego stanu klinicznego posłużono się aktualnymi zaleceniami NCEP ATPIII.
Za obserwowaną różnicę może odpowiadać obecność
polimorfizmów genu dla TNF-a. Costa i wsp. [17] badali
występowanie polimorfizmu 863 C/A u krewnych chorych
na cukrzycę typu 2 i stwierdzili znamiennie częstszą obecność allelu 863C, który odpowiada za większą ekspresję
i produkcję TNF-a w porównaniu z grupą kontrolną. Wiązało się to z występowaniem insulinooporności wyższego stopnia oraz częstszym występowaniem związanych
z nią zaburzeń metabolicznych, pomimo porównywalnej
budowy ciała ocenianej za pomocą BMI. Inny polimorfizm genu TNF-a (308A) — prawdopodobnie korelujący
z opornością na działanie insuliny — opisali Malczewska-Malec i wsp. [18] u otyłych kobiet w populacji polskiej.
384
Na genetyczne podłoże odpowiedzialne za nasilone działania TNF-a prowadzące do rozwoju zespołu metabolicznego wskazują zwłaszcza wyniki badania przeprowadzonego przez Maumus i wsp. [19], którzy u dzieci z zespołem metabolicznym stwierdzili znamiennie podwyższone
wartości stężenia TNF-a oraz obniżone wartości stężenia
cholesterolu frakcji HDL w porównaniu z grupą kontrolną,
dobraną pod względem wieku, płci oraz parametrów antropometrycznych.
Wyniki uzyskane przez autorów niniejszej pracy stanowią przesłankę do dalszych poszukiwań czynników decydujących o rozwoju zespołu metabolicznego w przebiegu otyłości oraz do bardziej precyzyjnego określenia
roli TNF-a w tym procesie.
Streszczenie
Wstęp. Cytokiny oraz inne czynniki parakrynne uwalniane
przez adipocyty stanowią potencjalne ogniwo łączące otyłość z rozwojem insulinooporności oraz cukrzycy typu 2.
Nie ustalono jednak, czy zespół metaboliczny wiąże się
z wyższym stężeniem TNF-a niż otyłość prosta bez dysfunkcji metabolicznej. Celem badania była ocena stężeń
TNF-a w osoczu pacjentów z zespołem metabolicznym oraz
porównanie ich z wartościami uzyskanymi u osób otyłych,
ale niespełniających innych kryteriów zespołu metabolicznego zgodnie z wytycznymi NCEP ATPIII.
Materiał i metody. W badaniu wzięło udział 40 pacjentów.
U 20 z nich rozpoznano ostry zespół metaboliczny (spełnione wszystkie 5 kryteriów NCEP), pozostałych 20 stanowiło
grupę kontrolną pacjentów otyłych (zakwalifikowanych na
podstawie pomiaru BMI oraz obwodu pasa), u których nie
stwierdzono innych cech zespołu metabolicznego. Pomiar
stężenia TNF-a przeprowadzono metodą immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu komercyjnego zestawu (R&D
Systems).
Wyniki. Średnie stężenie TNF-a było znamiennie wyższe
w grupie pacjentów z zespołem metabolicznym niż w grupie kontrolnej (26,3 ± 11,1 pg/ml vs. 18,8 ± 7,2 pg/m,
p = 0,017).
Wnioski. Wyższe stężenie TNF-a może wpływać na rozwój
insulinooporności znamiennej dla pacjentów z rozwiniętym
zespołem metabolicznym.
słowa kluczowe: insulinooporność, otyłość, zespół
metaboliczny, czynnik martwicy nowotworów
Piśmiennictwo
1.
2.
Hotamisligil G.S., Budavari A., Murray D., Spiegelman B.M.
Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in
obesity-diabetes. Central role of tumor necrosis factor-alpha.
J. Clin. Invest. 1994; 1543–1549.
Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. i wsp. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality
in middle-aged men. JAMA 2002; 288: 2709–2716.
www.ddk.viamedica.pl
Lech Roguski i wsp. TNF-a w zespole metabolicznym
3.
Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:
2486–2497.
4. WHO. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: Report of a WHO Consultation.
Geneva, 1999.
5. Laaksonen D.E., Lakka H.M., Niskanen L.K., Kaplan G.A., Salonen J.T., Lakka T.A. Metabolic syndrome and development
of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective
cohort study. Am. J. Epidemiol. 2002; 156: 1070–1077.
6. Aldhahi W., Hamdy O. Adipokines, inflammation, and the endothelium in diabetes. Curr. Diab. Rep. 2003; 3: 293–298.
7. Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F., Atkinson R.L., Spiegelman B.M. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance.
J. Clin. Invest. 1995; 95: 2409–2415.
8. Hotamisligil G.S., Spiegelman B.M. Tumor necrosis factor alpha: a key component of the obesity-diabetes link. Diabetes
1994; 43: 1271–1278.
9. Gayet C., Bailhache E., Dumon H., Martin L., Siliart B., Nguyen P. Insulin resistance and changes in plasma concentration
of TNF alpha, IGF1, and NEFA in dogs during weight gain and
obesity. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2004; 88: 157–165.
10. Hofmann C., Lorenz K., Braithwaite S.S. i wsp. Altered gene
expression for tumor necrosis factor-alpha and its receptors
during drug and dietary modulation of insulin resistance.
Endocrinology 1994; 134: 264–270.
11. Ferrier K.E, Nestel P., Taylor A., Drew B.G., Kingwell B.A. Diet
but not aerobic exercise training reduces skeletal muscle TNF-alpha in overweight humans. Diabetologia 2004; 47: 630–637.
12. Nilsson J., Jovinge S., Niemann A., Reneland R., Lithell H. Relation between plasma tumor necrosis factor-alpha and insulin
sensitivity in elderly men with non-insulin-dependent diabetes
mellitus. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998; 18: 1199–1202.
13. You T., Yang R., Lyles M.F., Gong D., Nicklas B.J. Abdominal adipose tissue cytokine gene expression: relationship to
obesity and metabolic risk factors. Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. 2005; 288: E741–E747.
14. Moon Y.S., Kim D.H., Song D.K. Serum tumor necrosis factor-alpha levels and components of the metabolic syndrome
in obese adolescents. Metabolism 2004; 53: 863–867.
15. You T., Ryan A.S., Nicklas B.J. The metabolic syndrome in
obese postmenopausal women: relationship to body composition, visceral fat, and inflammation. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 2004; 89: 5517–5522.
16. Dzienis-Straczkowska S., Straczkowski M., Szelachowska M.,
Stepien A., Kowalska I., Kinalska I. Soluble tumor necrosis factor-alpha receptors in young obese subjects with normal and
impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2003; 26: 875–880.
17. Costa A., Fernandez-Real J.M., Vendrell J. i wsp. Lower rate
of tumor necrosis factor-alpha-863A allele and higher concentration of tumor necrosis factor-alpha receptor 2 in firstdegree relatives of subjects with type 2 diabetes. Metabolism 2003; 52: 1068–1071.
18. Malczewska-Malec M., Wybranska I., Leszczynska-Golabek I.
i wsp. Analysis of candidate genes in Polish families with
obesity. Clin. Chem. Lab. Med. 2004; 42: 487–493.
19. Maumus S., Marie B., Siest G., Visvikis-Siest S. A prospective study on the prevalence of metabolic syndrome among
healthy french families: two cardiovascular risk factors (HDL
cholesterol and tumor necrosis factor-alpha) are revealed in
the offspring of parents with metabolic syndrome. Diabetes
Care 2005; 28: 675–682.
www.ddk.viamedica.pl
385