przeglad_seks_16 - Przegląd Seksuologiczny
Transkrypt
przeglad_seks_16 - Przegląd Seksuologiczny
WARDENAFIL – doÊwiadczenie kliniczne dr Tadeusz Lietz Streszczenie Na tle doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5) wardenafil wyró˝nia si´ korzystnym profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Cechuje go bardzo wysokie powinowactwo do enzymu docelowego oraz wysoka selektywnoÊç wzgl´dem PDE-5. Doskona∏a skutecznoÊç wardenafilu zosta∏a wykazana w licznych badaniach klinicznych, w tym, w badaniach z udzia∏em pacjentów z zaburzeniami erekcji, trudnymi do leczenia (z cukrzycà lub po prostatektomii). Wysokie powinowactwo wardenafilu do PDE-5, jak równie˝ jego wczesne wch∏anianie z przewodu pokarmowego, mogà t∏umaczyç szybkie dzia∏anie tego inhibitora, obserwowane u niektórych chorych, ju˝ po kilkunastu minutach od za˝ycia. Wyniki badania PROVEN wskazujà, ˝e ró˝nice farmakologiczne pomi´dzy wardenafilem i syldenafilem mogà mieç wp∏yw na ich skutecznoÊç klinicznà. W badaniu tym wykazano, ˝e u pacjentów z zaburzeniami erekcji i brakiem odpowiedzi na leczenie syldenafilem w wywiadzie, w∏àczenie wardenafilu prowadzi do znaczàcej poprawy w zakresie licznych parametrów oceny funkcji erekcyjnej. Wyniki badania PROVEN wskazujà, ˝e farmakologiczne ró˝nice pomi´dzy wardenafilem i syldenafilem mogà mieç znaczenie kliniczne. S∏owa kluczowe wardenafil, sildenafil, doustne innhibitory fosfodiesterazy 5, zaburzenia erekcji THE CLINICAL EXPERIENCE WITH VARDENAFIL Summary Vardenafil is an oral phosphodiesterase 5 (PDE-5) inhibitor with a very good pharmacodynamic and pharmacokinetic profile. It has the strongest affinity for its target enzyme in comparison to other PDE-5 inhibitors and it is also very selective towards PDE-5. The excellent efficacy of vardenafil in the treatment of erectile dysfunction has been shown in many clinical trials, including difficult-to-treat patients (with diabetes and after prostatectomy). High affinity for PDE-5 as well as quick absorption from the gastrointestinal tract may account for the very fast onset of action of vardenafil which in some patients occurs even 10-11 min after taking the drug. The results of the PROVEN study show that vardenafil markedly improves erectile function in patients with retrospectively established non-responsiveness to sildenafil. This suggests that pharmacologic differences between vardenafil and sildenafil may have clinical significance. Key words vardenafil, sildenafil, oral phosphodiesterase 5 inhibitors, erectile dysfunction PRACA RECENZOWANA dr Tadeusz Lietz Bayer Schering Pharma Dzia∏ Medyczny 02-326 Warszawa Al. Jerozolimskie 158 22 Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16 Wst´p Zaburzenia erekcji (ED – erectile dysfunction), definiuje si´ jako niezdolnoÊç do osiàgni´cia i/lub utrzymania wzwodu pràcia, umo˝liwiajàcego odbycie satysfakcjonujacego wspó∏˝ycia p∏ciowego. Zaburzenia erekcji, ich diagnozowanie i leczenie stanowià prawdziwe wyzwanie dla wspó∏czesnej medycyny, zw∏aszcza, ˝e jak si´ okaza∏o, ED jest cz´stym stanem klinicznym i dotyczy ponad 150 milionów m´˝czyzn na Êwiecie. Wprowadzenie na rynek w 1998 r. syldenafilu, leku z grupy inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5), zrewolucjonizowa∏o leczenie ED, zapoczàtkowujàc jednoczeÊnie poszukiwania nowych substancji z tej grupy terapeutycznej. Mechanizm dzia∏ania inhibitorów PDE-5 polega na zwi´kszaniu st´˝enia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w komórkach mi´Êni g∏adkich t´tnic jamistych, co prowadzi do zahamowania nap∏ywu jonów wapnia ze Êrodowiska zewnàtrzkomórkowego i w rezultacie – do rozkurczu miocytów i zwi´kszenia nap∏ywu krwi do cia∏ jamistych pràcia. W ostatnich miesiàcach na rynku Êwiatowym pojawi∏y si´ nowe leki dla pacjentów z zaburzeniami wzwodu – wardenafil i tadalafil. Badania nad nowymi inhibitorami PDE-5 od poczàtku mia∏y na celu m.in. znalezienie czàsteczek o lepszym profilu farmakodynamicznym i farmakokinetycznym. Celem poszukiwaƒ sta∏o si´ m.in. uzyskanie leku o wysokim powinowactwie do enzymu docelowego i jednoczeÊnie odznaczajàcego si´ wysokà selektywnoÊcià wzgl´dem PDE-5, tzn. w niewielkim stopniu hamujàcego inne izoenzymy PDE. Cechy te w znacznym stopniu decydujà o skutecznoÊci oraz bezpieczeƒstwie leczenia doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy 5. Dzia∏anie leków z tej grupy polega na tym samym mechanizmie i dlatego ró˝nice mi´dzy nimi dotyczà g∏ównie parametrów farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. na podstawie wartoÊci IC 50% – st´˝enia, inhibitora, przy którym obserwuje si´ spadek aktywnoÊci enzymu o 50% (tab. 1). Wardenafil cechuje tak˝e wysoka selektywnoÊç wobec tego izoenzymu PDE (tab. 2). SelektywnoÊç inhibitora wobec enzymu wartoÊcià wzgl´dnà. W przypadku inhibitorów PDE-5, odzwierciedlaç jà mo˝e stosunek IC 50% PDE X / IC 50% PDE-5, gdzie X oznacza numer rodziny, z której pochodzi izoenzym odniesienia (np. PDE-6). Im wy˝szà wartoÊç ma ten stosunek, tym selektywnoÊç inhibitora wobec PDE-5 jest wy˝sza. Jak widaç z danych zamieszczonych w tabeli 2, wardenafil odznacza si´ wysokà selektywnoÊcià wzgl´dem PDE-5 w odniesieniu do PDE-6 i PDE-11. Znaczàco s∏abiej ni˝ syldenafil hamuje PDE-6 oraz odznacza si´ wyraênie mniejszym powinowactwem do PDE-11 ni˝ tadalafil. PDE-6 wyst´puje w du˝ym st´˝eniu w siatkówce oka i uczestniczy w widzeniu barwnym. PDE-11 wykryto m.in. w mi´Êniach szkieletowych, sterczu i jàdrach, jednak jej rola biologiczna jest jeszcze s∏abo znana. Tabela 1. WartoÊci IC 50% dla PDE-5 wardenafilu, tadalafilu i sildenafilu [1, 2]. Inhibitor PDE-5 IC 50% PDE-5 (µmol/l)* wardenafil 0,00014 tadalafil 0,00674 sildenafil 0,00350 * IC50% – st´˝enie inhibitora przy którym obserwuje si´ spadek aktywnoÊci enzymu o 50% Tabela 2. SelektywnoÊç inhibitorów PDE-5 [1, 2]. IC 50% PDEX / IC 50% PDE-5 Wardenafil – w∏aÊciwoÊci farmakologiczne PDEX Syldenafil Wardenafil Tadalafil PDE-5 1 1 1 W porównaniu z innymi inhibitorami PDE-5, wardenafil odznacza si´ najwy˝szym powinowactwem do PDE-5, okreÊlonym PDE-6 11 25 187 PDE-11 780 1160 5 Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16 23 Tak˝e wyniki badaƒ farmakokinetycznych wskazujà na istotne ró˝nice pomi´dzy poszczególnymi inhibitorami PDE-5. Jak widaç z danych przedstawionych w tabeli 3, leki te ró˝nià si´ w zakresie wartoÊci st´˝enia maksymalnego, czasu pó∏trwania, a tak˝e czasu, po którym osiàgane jest ich maksymalne st´˝enie w surowicy. W Êwietle faktu, ˝e inhibitory PDE-5 sà w wi´kszoÊci zalecane m´˝czyznom z innymi wspó∏istniejàcymi schorzeniami, wÊród których du˝à grup´ stanowià pacjenci z chorobami uk∏adu sercowo-naczyniowego, znaczenia nabierajà w∏aÊciwoÊci farmakologiczne, na które w codziennej praktyce nie zwraca∏o si´ dotàd szczególnej uwagi. Z punktu widzenia bezpieczeƒstwa leczenia, kluczowe znaczenie ma okres po∏owicznej eliminacji mówiàcy poÊrednio o tym, jak d∏ugo lek, w postaci czynnej, znajduje si´ w uk∏adzie krà˝enia. Obecne na rynku inhibitory PDE-5 zasadniczo ró˝nià si´ w tym zakresie. Czas pó∏trwania leku we krwi powinien byç rozwa˝ony przy wyborze odpowiedniego preparatu, zw∏aszcza w sytuacji chorego ze stabilnà chorobà wiencowà. W takim przypadku bezpieczniejsze wydajà si´ preparaty o krótszym okresie pó∏trwania, pozostawiajàce mo˝liwoÊç (po zachowaniu krótszego odst´pu czasowego) w∏àczenia nitratów w przypadku zaostrzenia choroby wieƒcowej (wystàpienia bólu wieƒcowego). Tabela 3. Parametry farmakokinetyczne inhibitorów PDE-5 [3]. Parametr Syldenafil Wardenafil Tadalafil (100 mg) (20 mg) (20 mg) C max (ng/ml) 327 378 21 T max (h) 1,16 0,66 2,0 T 1/2 (h) 3,82 3,94 17,5 AUC (ng/h/ml) 1963 275 8064 C max – maksymalne st´˝enie leku w surowicy. T max – czas potrzebny do osiàgni´cia maksymalnego st´˝enia leku w surowicy. T 1/2 – czas po∏owicznej eliminacji leku. AUC – powierzchnia pod krzywà obrazujàcà zmiany st´˝enia leku w surowicy w czasie. 24 Wardenafil – doÊwiadczenie kliniczne Wardenafil, inhibitor PDE-5 o bardzo dobrze udokumentowanej skutecznoÊci i bezpieczeƒstwie stosowania, zarejestrowanym w dawkach 5, 10 i 20 mg. Wykazano wysokà skutecznoÊç wardenafilu w tzw populacjach trudnych do leczenia, jak chorzy na cukrzyc´ typu 2 [4] i chorzy po zabiegu prostatektomii [5]. Wardenafil by∏ tak˝e skuteczny i bezpieczny w d∏ugotrwa∏ej, dwuletniej terapii [6], a wysoki odsetek (75%) pacjentów stwierdza jego skuteczne dzia∏anie ju˝ po pierwszej próbie za˝ycia [7]. W jednym z badaƒ wykazano, ˝e u oko∏o 1/3 pacjentów, wardenafil istotnie poprawia jakoÊç erekcji ju˝ po ok. 15 min. od za˝ycia [8]. Z kolei w badaniu ONTIME popraw´ funkcji erekcyjnej zanotowano ju˝ po 10–11 minutach od podania wardenafilu [9]. Wyniki retrospektywnego badania wskazujà, ˝e poprawa erekcji mo˝e utrzymywaç si´ nawet do 8 godzin – od momentu za˝ycia wardenafilu [10]. Wydaje si´, ˝e wardenafil jako lek o potwierdzonej skutecznoÊci, ju˝ po pierwszym za˝yciu, jak równie˝ o udokumentowanej skutecznoÊci i bezpieczeƒstwie d∏ugotrwa∏ego stosowania, mo˝e spe∏niç oczekiwania wi´kszoÊci pacjentów z ED. Znalaz∏o to potwierdzenie w wynikach dwóch, wielooÊrodkowych, krzy˝owych randomizowanych, badaniach porównawcznych, przedstawionych na VI Kongresie Europejskiego Towarzystwa Medycyny Seksualnej [11]. Badania mia∏y na celu okreÊlenie preferencji wobec danego inhibitora PDE-5 u 211 m´˝czyzn leczonych 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu (1 badanie; n=211) lub maksymalnymi dawkami syldenafilu, tadalafilu lub wardenafilu (2 badanie; n=237). Wykazano w nich wysokà skutecznoÊç wszystkich inhibitorów PDE-5. Wardenafil w dawce 10 mg preferowany by∏ przez prawie 50% pacjentów. 86,4% pacjentów stosujàcych inhibitor PDE-5 w po∏owie maksymalnej dawki, wola∏o wardenafil ze wzgl´du na ∏atwoÊç uzyskania erekcji (tadalafil 47,0%; syldenafil 75%), a 90,1% ze wzgl´du na twardoÊç uzyskanej erekcji (tadalafil 77,7%; syldenafil 75,0%). Podobne zale˝noÊci uzyskano w badaniu z zastosowaniem maksymalnych dawek inhibitorów PDE-5. Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16 Badanie PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Non-responders) [12] wype∏nia bardzo powa˝nà luk´ na „rynku” badaƒ dotyczàcych skutecznoÊci inhibitorów PDE-5. Jego celem by∏o bowiem okreÊlenie skutecznoÊci wardenafilu u pacjentów nieodpowiadajàcych na leczenie syldenafilem, nawet gdy stosowano go w dawce maksymalnej (100 mg). PROVEN jest wi´c badaniem, w którym nieskuteczny inhibitor PDE-5 zastàpiono innym lekiem z tej tej samej grupy terapeutycznej. Badanie PROVEN odpowiada na wa˝ne pytanie: Czy brak skutecznoÊci jednego inhibitora PDE-5 oznacza automatycznie niewra˝liwoÊç na inny lek z tej grupy?, a zatem, Czy obecnoÊç kilku inhibitorów PDE-5 na rynku rzeczywiÊcie poprawia sytuacj´ pacjenta i lekarza, dajàc im mo˝liwoÊç wyboru najskuteczniejszej opcji terapeutycznej? JeÊli pomi´dzy wardenafilem i syldenafilem istniejà zasadnicze ró˝nice w zakresie parametrów farmakodynamicznych (powinowactwo do enzymu) i farmakokinetycznych (metabolizm, penetracja do tkanki docelowej, szybkoÊç dzia∏ania), wówczas odpowiedê na to pytanie powinna byç twierdzàca. Celem pierwszorz´dowym badania PROVEN by∏o sprawdzenie, czy 12-tygodniowe leczenie wardenafilem (5–20 mg) wykazuje wy˝szà skutecznoÊç ni˝ placebo u 463 pacjentów z ED o zró˝nicowanej etiologii, ze stwierdzonym w wywiadzie brakiem odpowiedzi na leczenie syldenafilem. Celem drugorz´dowym by∏o okreÊlenie stopnia tolerancji leczenia wardenafilem. W badaniu dominowali pacjenci z ci´˝kà (54%) i umiarkowanà (36%) postacià ED. Istotnà cechà badania PROVEN jest stosowanie elastycznego dawkowania wardenafilu, co przybli˝a to badanie do warunków panujàcych w zwyk∏ym systemie opieki zdrowotnej. Brak odpowiedzi na syldenafil zdefiniowano w sposób retrospektywny na podstawie nast´pujàcych szeÊciu kryteriów: ● podj´cie co najmniej 6 prób odbycia stosunku p∏ciowego podczas leczenia syldenafilem, ● zg∏oszenie niepowodzenia odbycia stosunku podczas co najmniej 4 z 6 ostatnich prób, ● zg∏oszone niepowodzenie podczas ostatniej próby odbycia stosunku p∏ciowego z zastosowaniem sildenafilu, ● co najmniej jednokrotna próba zastosowania syldenafilu w maksymalnej dawce (100 mg) i co najmniej jednokrotne zg∏oszone niepowodzenie odbycia stosunku z u˝yciem takiej dawki leku, ● przerwanie leczenia syldenafilem z powodu braku jego skutecznoÊci, ● brak odpowiedzi na leczenie syldenafilem w opinii g∏ównego badcza. Pacjenci w∏àczeni do badania PROVEN musieli spe∏niaç wszystkie powy˝sze kryteria. Leczenie wardenafilem spowodowa∏o znamiennà popraw´ we wszystkich przyj´tych kryteriach oceny skutecznoÊci: GAQ, SEP-2, SEP-3 oraz punktacji w obr´bie domeny erekcyjnej IIEF. W badaniach klinicznych dotyczàcych leczenia ED za pomocà inhibitorów PDE-5 przyjmuje si´ nast´pujàce kryteria oceny skutecznoÊci terapii: 1. Punktacja w „domenie erekcyjnej” Mi´dzynarodowego Indeksu Funkcji Erekcyjnej (IIEF). Sà to pytania nr 1–5 (0–5 pkt) oraz pytanie nr 15, punktowane w skali 1–5 pkt. ● Jak cz´sto by∏eÊ w stanie uzyskaç erekcj´ w trakcie aktywnoÊci seksualnej? Gdy dochodzi∏o do erekcji w wyniku pobudzenia seksualnego, jak cz´sto uzyskiwa∏eÊ erekcj´ wystarczajàcà do penetracji? ● Gdy mia∏eÊ erekcj´ wywo∏anà stymulacjà seksualnà, jak cz´sto umo˝liwia∏a ci ona skutecznà penetracj´ partnerki? ● Gdy podejmowa∏eÊ prób´ odbycia stosunku, jak cz´sto by∏eÊ w stanie dokonaç skutecznej penetracji swojej partnerki? ● Jak cz´sto podczas stosunku p∏ciowego by∏eÊ w stanie utrzymaç erekcj´ wystarczajàcà do penetracji partnerki? ● Z jakà trudnoÊcià utrzymywa∏eÊ erekcj´ wystarczajàcà do penetracji partnerki podczas stosunku p∏ciowego? ● Z jakà pewnoÊcià stwierdzi∏byÊ, ˝e jesteÊ w stanie uzyskaç i utrzymaç erekcj´? Maksymalna liczba punktów w domenie erekcyjnej IIEF wynosi 30. Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16 25 2. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie SEP-2 z dzienniczka pacjenta: „Czy uzyska∏eÊ erekcj´ wystarczajàcà do skutecznej pentetracji twojego partnera”? 3. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie SEP-3 z dzienniczka pacjenta: „Czy wzwód trwa∏ wystaczajàco d∏ugo, by mo˝na by∏o odbyç udany stosunek p∏ciowy?” 4. Odsetek pacjentów, którzy udzielili pozytywnej odpowiedzi na pytanie dotyczàce ogólnej satysfakcji z podj´tego leczenia (GAQ: global assessment question): „Czy stosowane leczenie wp∏yn´∏o na popraw´ jakoÊci erekcji?”. PiÊmiennictwo 1. Gbekor J. i in. (2002) Eur. Urol. Supplements. 1, 63. 2. De Tejada i in. (2001) Int. J. Impotence Res. 13, 282-289. 3. Pryor J.P. (2002) Sex Relationship Ther. 17, 289-400. 4. Goldstein K. i in. (2003) Diabetes Care. 26, 777-783. 5. Brock G. i in. (2003) J. Urol. 170, 1278-1283. 6. Stief C. i in. (2003) Progr. Urol. 13 (3 suppl. 2), 31. 7. Valiquette L. i in. (2002) Int. J. Impotence Res. 14 (suppl. 3), 588. 8. Padma-Nathan H. i in. (2002) Int. Consult. Erect Sex. Dysfunct. Meet. Pary˝. 9. Montorsi F. i in. (2004) J. Sex. Med. 1, 168-178. 10. Porst H. i in. (2006) Eur. Urol. 50. 1086-1094. 11. Sommer F. i in. (2003) VI Congr. Euro. Soc. Sex. Med. Istambul. 12. Carson C. i in. (2004) BJU Int. 94, 1301-1309. W badaniu PROVEN, po 12 tygodniach leczenia wardenafilem: ● punktacja w domenie erekcyjnej IIEF wynosi∏a 17,7 i 10,7; odpowiednio w grupie leczonej aktywnie i w grupie placebo, ● uzyskano 65,2% pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-2 (placebo: 33,1%), ● uzyskano 50,8% pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-3 (placebo: 19,9%) ● w kategorii GAQ stwierdzono 61,6% pozytywnych odpowiedzi (placebo: 15%). Wszystkie obserwowane ró˝nice by∏y znamienne statystycznie (p<0,001). Wyniki badania PROVEN wskazujà na wysokà skutecznoÊç wardenafilu w leczeniu ci´˝kiej postaci ED oraz dowodzà, ˝e u pacjentów z ED brak odpowiedzi na leczenie syldenafilem nie przekreÊla szans na skuteczne leczenie wardenafilem. W∏àczenie wardenafilu mo˝e byç zatem alternatywnym rozwiàzaniem w grupie chorych nieskutecznie leczonych sildenafilem. ◗ Sprostowanie W ostatnim, 15 numerze Przeglàdu Seksuologicznego, b∏´dnie podaliÊmy nazwisko jednej z autorek artyku∏u pt. Wybrane cechy osobowoÊci a seksualnoÊç. Badania w∏asne. Bardzo przepraszamy Panià mgr Mart´ Rawiƒskà, za b∏´dne wydrukowanie nazwiska, które znajduje si´ na naszej ok∏adce, spisie treÊci, a tak˝e na stronie 5 wydania. Redakcja 26 Przeglàd Seksuologiczny, paêdziernik/grudzieƒ 2008, nr 16