Rola cytokin prozapalnych w patogenezie

lekarzonkolog.pl
Rola cytokin prozapalnych w patogenezie
przewlekłej niewydolności serca - teoria a
praktyka
Przewlekła niewydolność serca jest postępującym schorzeniem cechującym się dużą
zachorowalnością oraz śmiertelnością. Stale wzrastająca liczba pacjentów z rozpoznaniem
tego zespołu determinuje jego rolę jako poważnego problemu społecznego i klinicznego.
Teoria wyjaśniająca przyczynę progresywnej natury tej choroby ewoluowała przez lata. Na
początku uważano, że za postęp niewydolności serca odpowiada niewydolność pompy - tzw. teoria
hemodynamiczne. Ustąpiła ona miejsca twierdzeniu, że w progresji choroby główną rolę odgrywa
aktywacja układów neuroendokrynnych (w tym nadmiar amin katecholowych oraz aktywacja układu
renina-angiotensyna-aldosteron). Ostatnio zauważono także, że w zaawansowanej niewydolności
serca mamy do czynienia z nadmiarem mediatorów zapalenia, takich jak TNF ?, interleukina 1 i 6,
molekuły adhezyjne VCAM-1 i ICAM-1, kwas moczowy, białko c-reaktywne i innych. W związku z
tym do teorii neuroendokrynnej dodano rolę czynników działających parakrynnie i cytokin.
Pomimo postępu, jaki dokonał się w terapii przewlekłej niewydolności serca od czasu
wprowadzenia do leczenia ,,magicznych kul"- digoksyny przed 200 laty, stale poszukuje się nowej,
skutecznej terapii. Trudności związane z doborem optymalnego leczenia, wskazują na rolę nie do
końca jeszcze poznanych mechanizmów zaangażowanych w rozwój przewlekłej niewydolności
serca.
W ostatnim czasie zgromadzono liczne dowody wskazujące na istotną rolę mediatorów zapalnych
w patogenezie przewlekłej niewydolności serca. Szczególną rolę przypisuje się czynnikowi
martwicy nowotworów (TNF ?), który wydaje się być odpowiedzialny za dysfunkcję lewokomorową,
obrzęk płuc oraz kardiomiopatię. W 1990 roku, w populacji pacjentów z rakiem nerki leczonych
TNF ?, po raz pierwszy zauważono związek tego czynnika z rozwojem niewydolności serca. W
innych badaniach wykazano, iż poziom TNF ? koreluje ze stopniem nasilenia tej choroby (klasą
czynnościową wg NYHA). Ponadto w badaniu SOLVD obserwowano tendencję do wzrostu
śmiertelności wraz ze wzrastającymi poziomami TNF ?.
Miejsce i źródło wytwarzania cytokin pozapalnych w niewydolności serca nie zostało do końca
zidentyfikowane. Postuluje się, że uszkodzone komórki mięśnia sercowego są istotnym miejscem
wytwarzania cytokin w niewydolnym sercu. Innym potencjalnym źródłem TNF ? są klasyczne
komórki układu immunologicznego takie jak makrofagi. Ponadto czynnikiem stymulującym
kardiomiocyty do zwiększonego wydzielania TNF ? jest stres mechaniczny. Sposób działania
toksycznego TNF ? na mięsień sercowy nie został do końca poznany, wydaje się, że jest on
wypadkową kilku różnych mechanizmów. Wiadomo, że TNF ? działa przez dwa transbłonowe
receptory - TNF-R1 oraz TNF-R2. Ponadto odgrywa także rolę w zaostrzeniach niewydolności
serca poprzez modulowanie roli innych szkodliwych cytokin pozapalnych, takich jak interleukina 6 i
10.
W związku z powyższym przedmiotem zainteresowania badaczy stały się terapie skierowane
przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu.
Jednym z dostępnych leków skierowanych przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów ? jest
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/2
lekarzonkolog.pl
etanercept - rozpuszczalny receptor dla TNF?. Z zastosowaniem tego leku przeprowadzono dwa
podobnie zaprojektowane podwójnie ślepe, randomizowane, wieloośrodkowe badania kliniczne.
Były to badanie RECOVER (Research into Etanercept CytOkine antagonism in VEntriculaR
dysfunction) oraz RENAISSANCE (North American Strategy to Study AntagoNism of CytokinEs).
Badania te różniły się jedynie w sposobie dawkowania etanerceptu. W badaniu RECOVER
pacjenci zostali zrandomizowani do grupy placebo oraz otrzymującej lek w dawce 25mg raz lub
dwa razy w tygodniu, natomiast w badaniu RENAISSANCE chorych zrandomizowano do grupy
placebo oraz otrzymujących lek w dawce jak w badaniu RECOVER dwa lub trzy razy w tygodniu.
Łącznie do obu tych badań włączono 2048 pacjentów z niewydolnością serca. W żadnym z tych
badań nie wykazano korzyści u chorych z niewydolnością serca z zastosowania etanerceptu,
pomimo obiecujących wyników badań wstępnych, sugerujących terapeutyczną rolę czynników
działających antagonistycznie w stosunku do TNF ?. Ten brak korzyści próbuje się tłumaczyć w
różny sposób. Po pierwsze mediatory zapalenia mogą jednak nie odgrywać znaczącej roli w
patogenezie niewydolności serca, po drugie zastosowane dawki leków mogły być
niewystarczające, aby skutecznie zneutralizować nadmiar TNF ?. Problemem w zastosowaniu tego
leku jest konieczność podawania go parenteralnie, a dodatkowo, paradoksalnie, powtarzane wlewy
etanerceptu mogą skutkować wzrostem stężenia TNF ?. Ponadto skupienie się w opisanych
badaniach tylko na czynniku wzrostu fibroblastów nie wyeliminowało skutecznie innych, istotnych w
patogenezie niewydolności serca, mediatorów zapalenia (np. interleukiny 1, 6).
Na uwagę zasługuje także badanie ATTACH (Anti-TNF-?in Congestive Heart Failure), w którym
oceniano wpływ leczenia infliximabem w grupie 150 pacjentów. W badaniu tym, po 28 tygodniach
leczenia, obserwowano znamiennie częściej przypadki zgonów i hospitalizacji z powodu
niewydolności serca w grupie chorych leczonych infliximabem w dawce 10mg/kg.
Pomimo niekorzystnych wyników opisanych powyżej badań, nie można wykluczyć, że
modulowanie poziomu cytokin może zostać jednym ze schematów leczenia chorych z
niewydolnością serca. Być może obranie za cel terapii tylko jednego elementu kaskady cytokin
prozapalnych nie daje korzyści w chorobie o tak złożonej patogenezie jak przewlekła niewydolność
serca. Ponadto, nie w każdej jednostce chorobowej, w której patogenezie istotną rolę odgrywa TNF
?, terapia skierowana swoiście przeciwko temu czynnikowi okazała się skuteczna (np. choroba
Leśniowskiego-Crohna).
Wydaje się, że terapie immunomodulujące o szerszym spektrum działania, w tym stosowanie
statyn, okażą się skuteczniejsze w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/2