Wpływ substancji powierzchniowo czynnych na dostępność

7PŒYWSUBSTANCJIPOWIERZCHNIOWOCZYNNYCH
NADOSTÃPNOu¿FARMACEUTYCZN’KSERO˜ELIZPREDNIZOLONEM
4HEINFLUENCEOFTENSIDESONPREDNISOLONEPHARMACEUTICALAVAILABILITY
FROMXEROGELS
DRNFARM-ARIA3ZCZEuNIAK
0ROFDRHAB*ANUSZ0LUTA
+ATEDRAI:AKŒAD4ECHNOLOGII0OSTACILEKU!KADEMIA-EDYCZNA7ROCŒAW
+IEROWNIK0ROFDRHAB*ANUSZ0LUTA
Streszczenie
W badaniach wpływu substancji powierzchniowo czynnych o zróżnicowanej wartości HLB na dostępność farmaceutyczną prednizolonu z kserożeli otrzymywanych
z żeli zawierających 4% metylocelulozy, 10% glikolu
propylenowego-1,2 i 10% dimetyloacetamidu stwierdzono zróżnicowanie czasów półuwalniania w zależności od zastosowanego związku powierzchniowo czynnego oraz jego stężenia.
Zastosowanie 3% polisorbatu 81 o HLB 10 oraz polisorbatu 21 o HLB 13,3 wpływa na skrócenie czasu półuwalniania, natomiast przy 1 i 2% stwierdzono ich wydłużenie. Polisorbat 20 o HLB 16,7 wpływa na przedłużenie
procesu uwalniania w każdym badanym przypadku.
Summary
In studies on the influence of tensides with differentiated value of HLB on pharmaceutical accessibility of
prednisolone from xerogels obtained from gels with
4% methylcellulose, 10% propylene glycol-1,2 and
10%dimethylacetamide affirmed that the half-release
times were shortened depending on used tenside and its
concentration.
Using 3% polysorbate 81 with HLB 10 as well as polysorbate 21 with HLB 13,3 influences an half-release
times shortening, however at 1 and 2% affirmed half-release times extension.
Polysorbate 20 with HLB 16,7 influences at release process extending on every researched case.
Słowa kluczowe
prednizolon, kserożel, dostępność farmaceutyczna, substancje powierzchniowo czynne
Key words
prednisolone, xerogels, pharmaceutical availability, polysorbates
‡Ÿ'˜ ւ
Żele hydrofilowe znajdują szerokie zastosowanie jako
nośniki wielu substancji leczniczych ze względu na właściwości tj. usieciowana struktura i podobieństwo do żywych tkanek ustroju [1-2]. Biokompatybilność żeli wynika
z dużej zawartości w nich wody i elastyczności co prowadzi do korzystniejszego oddziaływania na skórę i ogranicza
występowanie podrażnień [3 ]. Możliwość modyfikowania
budowy i właściwości żeli jest wykorzystywana do produkcji leków podawanych nie tylko na skórę ale także do oczu
[4], doustnie [5], doodbytniczo [6], dopochwowo [7] oraz
w systemach uwalniających lek w żołądku czy jelitach [8]
oraz podskórnie [9].
Hydrożele wpływają korzystnie na proces uwalniania
wielu substancji leczniczych [10-12]. Ich zaletą jest możliwość sterowania dostępnością farmaceutyczną substancji
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
leczniczych przez zastosowanie związków powierzchniowo
czynnych [13-14 ].
Celem pracy były badania wpływu wybranych substancji powierzchniowo czynnych o różnych wartościach HLB
na dostępność farmaceutyczną prednizolonu z kserożelu
otrzymanego z hydrożelu z metylocelulozy.
¤‡Ÿ- R–l-tŸlŸuR |J¬
2.1.MATERIAŁ
Metyloceluloza ( Sigma-Aldrich Gmbh Niemcy), polisorbat 20, 21, 81( Sigma-Aldrich Gmbh Niemcy), N,N-dimethylacetamide ( Sigma-Aldrich Gmbh Niemcy), glikol propylenowy-1,2( Sigma-Aldrich Gmbh Niemcy), prednizolon
( Polfa Pabianice, Polska), woda oczyszczona przygotowana
zgodnie z wymogami FP VI.
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
–ŸŸžŸ¤°°U
¬ u 7 | qŸ p˜R–|¸Rq¥
<†=
<†=
<†=
<†=
°†Ÿ
°G^
`
°
°
†Ÿ"¤°
°G^
`
°
°
¤†Ÿ"¤°
°G^
`
°
¡†Ÿ"¤°
°G^
`
†Ÿ"¤
°G^
¤†Ÿ"¤
"Ÿ¤°
<†=
"Ÿ¤
<†=
"ŸU
<†=
Œ¥<†=
"Ÿ^°†
–
œ^G^
UGz
°Gzz¡°

œ`G^
G
°Gzz¤U
°
¤
œ¡G^
¡Gz
°Gzz^`
°
°
¡
œ¤G^
¤°G
°Gzz^
`
°
°

œ`G^
^Gz
°Gzz
°G^
`
°
°
¤
œ¡G^
œGz
°Gzzz
¡†Ÿ"¤
°G^
`
°
°
¡
œ¤G^
UGz
°GzzU`
†Ÿ"U
°G^
`
°
°

œ`G^
G^
°Gzz``
¤†Ÿ"U
°G^
`
°
°
¤
œ¡G^
¡G¡
°GzzU
¡†Ÿ"U
°G^
`
°
°
¡
œ¤G^
Gœ
°Gzzœ
k‚–RJyl®|q|yGŸkuR ¬q|ARq¥q|®-GŸkaqlp|qŸ‚–|‚¬qRy|ª¬ŸG¤GŸkJluR ¬q|-AR -ulJGŸ
"Ÿ¤°k"ªRRyŸ¤°GŸ"Ÿ¤k"ªRRyŸ¤GŸ"ŸUk"ªRRyŸUGŸ"^°†kA®-˜Ÿ‚}t¥ª-qyl-yl-GŸ–kŸª˜‚}tA®¬yylpŸp|–Rq-Aol
"-7‡ŸŸ pt-JŸlq|²Al|ª¬ŸlŸo-p|²Al|ª¬Ÿ7-J-y¬AiŸ¸RqlŸlŸA®-˜¬Ÿ‚}t¥ª-qyl-yl-Ÿ‚–RJyl®|q|y¥Ÿ®Ÿp˜R–|¸Rql
2.2. PRZYGOTOWYWANIE KSEROŻELI
Żele z metyloceulozy o stężeniu 4% zawierające prednizolon przyrządzono ex tempore przez zmieszanie stałych
i płynnych składników w zamkniętym pojemniku [15].
Skład ilościowy badanych żeli przedstawiono w tabeli 1.
Metylocelulozę zmieszano z substancją leczniczą. W osobnym pojemniku zmieszano glikol propylenowy-1,2, dimetyloacetamid, zmienne ilości polisorbatu 20, 21 lub 81 i wodę destylowaną. Żele przygotowywano przez rozsypanie
mieszaniny proszków na powierzchnię płynu, a następnie
mieszanie przez 2 min w zamkniętym pojemniku do uzyskania jednorodnej konsystencji. W celu otrzymania kserożelu nanoszono żel na płytkę szklaną pokrytą roztworem
1% wosku w chloroformie i pozostawiano do odparowania
rozpuszczalnika
2.3 BADANIE DYFUZJI RÓWNOWAGOWEJ
PREDNIZOLONU
Proces dyfuzji równowagowej przeprowadzono w komorze dyfuzyjnej.
W tym celu do komory donorowej i akceptorowej przedzielonych błoną półprzepuszczalną wprowadzano odpowiedni roztwór badany i wodę destylowaną. Całość następnie wytrząsano. Próby do badań pobierano równocześnie
z obu komór w ciągu 5 godz. w odstępach jednogodzinnych
oraz po 24 h i 48 h po których stwierdzono stan równowagi.
¡‡Ÿ'¬ylplŸlŸJ¬˜p¥˜oProces uwalniania z badanych kserożeli zawierających
prednizolon analizowano zgodnie z procesem kinetycznym pierwszego rzędu. Log pozostałości substancji leczniczej dla wybranego preparatu przedstawiono jako funkcję
czasu t (ryc.1).
Na podstawie uzyskanych wyników pomiarów wyznaczono stałe szybkości uwalniania oraz czasy półuwalniania,
które w zależności od składu zestawiono w tab 1. Szybkość
uwalniania prednizolonu z badanych kserożeli porównywano z preparatem odniesienia nie zawierającym dodatku
polisorbatów.
Jak wynika z tabeli czas półuwalniania dla kserożelu
odniesienia wynosi 8,9 h. W porównaniu z tym preparatem w obecności 1 i 2 % dodatku polisorbatu 81 stwierdzono przedłużenie czasu póluwalniania odpowiednio od
11,5 h do 13,3 h, natomiast przy 3% skrócenie do 6,7 h.
Dodatek 1% do 3% polisorbatu 20 wpływa w każdym
badanym przypadku na przedłużenie czasów półuwalniania, które wynoszą odpowiednio od 11,6 h do 20,6. h.
2.4. BADANIE DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ PREDNIZOLONU Z KSEROŻELU
Proces uwalniania prednizolonu z podłoży kserożelowych przeprowadzono metodą opartą na dyfuzji substancji
leczniczej przez błonę półprzepuszczalną [15].
2.5. ILOŚCIOWE OZNACZANIE PREDNIZOLONU
Prednizolon oznaczano metodą spektrofotometryczną wg
Farmakopei Polskiej VI przy długości fali 248 nm i użyciu
spektrofotometru CECIL INSTRUMENTS CE 5501.
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
¬A‡Ÿ'‚t¬ªŸ¡Ÿ†Ÿ‚|ql˜|–7- ¥Ÿ¤°GŸ¤ŸlŸUŸy-ŸplyR ¬p֟¥ª-qyl-k
yl-Ÿ‚–RJyl®|q|y¥Ÿ®Ÿp˜R–|¸Rql
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
–ŸŸžŸ¤°°U
<†=
"Ÿ¤°
<†=
"Ÿ¤
<†=
"ŸU
<†=
°G^
+-ª-– |²ÉŸ‚–RJyl®|q|y¥Ÿ<†=
|u|–J|y|–|ª-
|u|–-pAR‚ |–|ª-
–
`zG^
`zG°
°Gzzz^
°G^

œ`G¡
¤^GU
°Gzz¤°
°G^
¡
œ^Gœ^
¤`G°
°Gzz^¡
°G^

`G`U
¡^G`
°Gzz¤
°G^
¡
G¡U
¡¡G¤
°Gzz¤U
°G^

œ^Gœ
¤`G°z
°Gzz^¡
°G^
¡
`G¡
¡`G^
°Gzz¤
k‚–RJyl®|q|yGŸ"Ÿ¤°Ÿk"ªRRyŸ¤°GŸ"Ÿ¤Ÿk"ªRRyŸ¤GŸ"ŸUk"ªRRyŸUGŸ–ŸkŸª˜‚}tA®¬yylpŸp|–Rq-Aol
"-7‡ŸŸ-J-ylRŸ˜ -y¥Ÿ–}ªy|ª-alŸ˜ Ö¸R͟‚–RJyl®|q|y¥ŸªŸ|7RAy|²AlŸ‚|ql˜|–7- }ªŸªŸp|u|–®RŸJ¬\¥®¬oyRo
Przy zastosowaniu polisorbatu 21 stwierdzono że
1 i 2 % stężenie związku powierzchniowo czynnego wpływa na przyśpieszenie procesu uwalniania o czym świadczą
czasy półuwalniania, które wynoszą odpowiednio od 5,9
h do 7,9 h, natomiast 3% dodatek nie wpływa istotnie na
ten proces.
Badanie stanu równowagi dyfuzyjnej przeprowadzono według metody opisanej w punkcie 2.3 dla roztworu
wolnego prednizolonu oraz w obecności polisorbatów. Na
podstawie wyników pomiarów przedstawionych w tabeli 2
stwierdzono ustalenie się stanu równowagi stężeń pomiędzy
komorą donorową i akceptorową. Stężenie wolnego prednizolonu w badanym zakresie czasu wynosi w tych komorach
odpowiednio 49,56 % i 49,10%. Stężenie równowagowe
w obecności 1% polisorbatu 20 ustaliło się na poziomie
74,12% w komorze donorowej i 25,68 % w akceptorowej.
Podobne zależności stwierdzono w pozostałych badanych
przypadkach. Z wynikami pomiarów stanu równowagi stężeń koreluje proces uwalniania z kserożeli. Im niższe stężenie wolnego prednizolonu w komorze akceptorowej tym
obserwuje dłuższy czas póluwalniania.
Dodatek substancji powierzchniowo czynnych do żeli
z których otrzymywano następnie kserożele wpływa istotnie
na uwalnianie substancji leczniczej. Zmiany czasów połowicznego uwalniania prednizolonu z kserożeli w zależności od rodzaju i stężenia substancji powierzchniowo czynnych sugeruje
istnienie zjawisk micelarnych. Część prednizolonu związana
jest w micelach, które stanowią rezerwuar substancji leczniczej
i pozostają w równowadze z wolną substancją. Ubytek stężenia substancji leczniczej w wyniku uwalniania z kserożelu jest
wyrównywany przez dyfuzję z miceli do żelu.
Zróżnicowanie czasów półuwalniania w zależności od
składu kserożelu daje możliwość doboru optymalnego stężenia wolnej substancji leczniczej będącej w kontakcie ze
skórą, co pozwala na zmniejszenie jej niekorzystnego oddziaływania.
l²ulRyylA ª|
[1] Peppas N.A, Bures P,Leobandung W, Ichikawa H.: Hydrogels in pharmaceutical formulations. Eur J Pharm
Biopharm 2000,50,27-46
[2] Byrne M.E, Park K, Peppas N.A.: Molecular imprinting within hydrogels. Adv Drug Deliv Rev
2002,54,149-161
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
[3] Bowszyc J., Bowszyc-Dmochowska M.: Clinical study
prednisolone-gel 0,5%. Post. Dermatol. 1991,8:121-128
[4] Sikora A., Leszczyńska-Bakal H.: Hydrożele-nowoczesne postaci leków oftalmicznych Farm.
Pol.2002,58,214-218
[5] Di Colo G, Baggiani A., Mellico G., Cepgi M., Serafini
M.F.: A new hydrogels for the extended and complete
prednisolone release in the G I tract. I J Pharm 2006,
310,154-161
[6] Miyazaki S., Suisha F., Kawasami N., Shirakawa M.,
Yamatoya K., Attwood D. Thermally reversible xyloglucan gels as vehicles for rectal drug delivery J. Contr. Rel.
1998, 56,75-83
[7] Mandal Tarun K. Swelling- controlled release system for
the vaginal delivery of miclonazole Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 50, 337-343
[8] Nakumura K., Murray R.J., Joseph J. I., Peppas N.A.,
Morishita M., Lowman A.: Oral insulin delivey using
P(MAA-g-EG) hydrogels: effects of network morphology on insulin delivery characteristics. J.Contr.Rel. 2004,
95,589-599
[9] Fan H., Dash A. K. : Effect of cross – linking on the
in vitro release kinetics of doxorubicin from gelatin implants. I. J. pharm. 2001,213, 103-116
[10] Samczewska G, Zgoda M.M, Bodek K.H.:A comparative study of pharmaceutical availability of morphine
hydrochloride and morphine sulphate from hydrogels
used for external use in palliative care. Farm Pol 2005,
61, 481-487
[11] Sen M, Yakar A.: Controlled release of antifungal drug
terbinafine hydrochloride from poly(N-vinyl 2 –pyrrolidone/ itaconic acid) hydrogels. Int J Pharm 2001,28,
33-41
[12] Kołodziejczyk M.K.: The subject of investigations was
the evaluation of the pharmaceutical availability of naproxen choline salt from a pharmaceutical agent of hydrogel type in in vitro conditions. Farm Pol 2004, 60,
442-450
[13] Kubis A.A, Musiał W, Szcześniak M.: Influence of
some polysorbates on hydrocortisone release from hydrophilic gels considered as two compartment models.
Pharmazie 2002, 57,479-481
[14] Szcześniak M., Kubis A.A.: Influence of tensides on
the release of medical agents from hydrophilic gels.
Pharmazie 2004, 59,198-199
[15] Kubis A.A, Szcześniak M.: The influence of hydrophilizing agents on gel formation rate of cellulose derivatives. Part 1. Influence of 1,2-propylene glycol on
homogeneity of methyl cellulose gel. Pharmazie 1992,
47,362-364
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY