Autoreferat

Załącznik nr 2
do wniosku o przeprowadzenie postępowania habilitacyjnego
z dnia 27 czerwca 2016 r.
AUTOREFERAT
1. Imiona i nazwisko: Joanna Maria Smyczyńska
2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe
Uzyskanie stopnia naukowego doktora nauk medycznych w zakresie medycyny
na podstawie rozprawy doktorskiej „Znaczenie oceny stężenia IGF-I i IGFBP-3
w diagnostyce niedoboru wzrostu u dzieci”; promotor: Prof. dr hab. n. med. Michał
Karasek; Uchwała Rady Naukowej Instytutu „Centrum Zdrowia Matki Polki” w Łodzi
z dnia 27.06.2003 r.
Specjalizacja w dziedzinie: endokrynologia i diabetologia dziecięca, data wydania
dyplomu: 27.11.2015 r., nr dyplomu: 0796/2015.2/12, podmiot wydający: Centrum
Egzaminów Medycznych (Łódź)
Specjalizacja w dziedzinie: endokrynologia, data wydania dyplomu: 07.12.2009 r.,
nr dyplomu: 0741/2009.2/25, podmiot wydający: Centrum Egzaminów Medycznych
(Łódź)
Specjalizacja w dziedzinie: pediatria, II stopień, data wydania dyplomu: 30.11.2005 r.,
nr dyplomu: 41537/23/I/2005r., podmiot wydający: Centrum Medyczne Kształcenia
Podyplomowego (Warszawa)
Specjalizacja w dziedzinie: pediatria, I stopień, data wydania dyplomu: 23.10.1996 r.,
nr dyplomu: 5153/1996r., podmiot wydający: Urząd Wojewódzki, Wydział Zdrowia
(Łódź)
Dyplom Lekarza: data wydania 24.11.1989 r., nr dyplomu: 11353/11266/89, podmiot
wydający: Akademia Medyczna w Łodzi (obecnie: Uniwersytet Medyczny w Łodzi);
studia na Wydziale Lekarskim Akademii Medycznej w Łodzi w latach 1983-1989
1
3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych
01.01.2006 r. – nadal: Instytut „Centrum Zdrowia Matki Polki” w Łodzi, Klinika
Endokrynologii i Chorób Metabolicznych – starszy asystent
07.05.2007 r. – 30.06.2013 r.: Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika
Endokrynologii Wieku Rozwojowego – adiunkt
01.01.1999 r. – 31.12.2005 r.: Instytut „Centrum Zdrowia Matki Polki” w Łodzi,
Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych (do 2000 r. Klinika Endokrynologii
Wieku Rozwojowego) – asystent
4. Wskazanie osiągnięcia wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dn. 14 marca
2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w
zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.)
a) tytuł osiągnięcia naukowego:
„Diagnostyka somatotropinowej niedoczynności przysadki u dzieci w świetle
aktualnej klasyfikacji zaburzeń czynności osi somatotropinowej oraz wartości
prognostycznej
poszczególnych
testów
hormonalnych
w
odniesieniu
do skuteczności terapii hormonem wzrostu”
Cykl 8 prac oryginalnych opublikowanych w recenzowanych czasopismach
po uzyskaniu stopnia doktora nauk medycznych.
b) wykaz publikacji wchodzących w skład osiągnięcia naukowego (autorzy, tytuły
publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa):
1. Smyczyńska J, Stawerska R, Hilczer M, Lewiński A. Secondary IGF-I deficiency as
a prognostic factor of growth hormone (GH) therapy effectiveness in children with
isolated, non-acquired GH deficiency. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015; 123:
209-214.
IF: 1,555, punktacja MNiSW: 15
2. Smyczyńska J, Hilczer M, Smyczyńska U, Stawerska R, Tadeusiewicz R, Lewiński
A. Neural network models - a novel tool for predicting the efficacy of growth
2
hormone (GH) therapy in children with short stature. Neuro Endocrinol Lett 2015;
36: 348-353.
IF: 0,799, punktacja MNiSW: 15
3. Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A, Hilczer M. Incidence and predictors of
persistent growth hormone deficiency (GHD) in the patients with isolated childhoodonset GHD. Endokrynol Pol 2014; 65: 334-341.
IF: 0,993, punktacja MNISW: 15
4. Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A, Hilczer M. Limited usefulness of the test
of spontaneous growth hormone (GH) nocturnal secretion as a screening procedure
in diagnosing GH deficiency in children with short stature. Ann Agric Environ Med
2014; 21: 893–897.
IF: 1,126, punktacja MNiSW: 10
5. Smyczyńska J, Hilczer M, Stawerska R, Lewiński A. Significant increase of IGF-I
concentration and of IGF-I/IGFBP-3 molar ratio in generation test predicts the good
response to growth hormone (GH) therapy in children with short stature and normal
results of GH stimulating tests. Neuro Endocrinol Lett 2013: 34, 3, 222-228.
IF: 0,935, punktacja MNiSW: 15
6. Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A, Hilczer M. Growth hormone (GH) peak
after falling asleep reflects spontaneous nocturnal GH secretion, however is not
corresponding to the results of GH stimulating tests in children with short stature.
Neuro Eendocrinol Lett 2012, 33, 1, 37-41.
IF: 0,932, punktacja MNiSW: 15
7. Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A, Hilczer M. Do IGF-I concentrations better
reflect growth hormone (GH) action in children with short stature than the results of
GH stimulating tests? Evidence from the simultaneous assessment of thyroid
function. Thyroid Res 2011, 4, 6, 1-7.
punktacja MNiSW: 10
8. Smyczyńska J, Lewiński A, Stawerska R, Hilczer M, Karasek M. Assessment of
insulin-like growth factor-I serum concentration as a screening procedure in
diagnosing children with short stature. Neuro Endocrinol Lett 2007, 28, 274-278.
IF: 1,443, punktacja MNiSW: 15
Sumaryczny IF powyższych prac: 7,783.
Łączna punktacja MNiSW powyższych prac: 110.
3
Określenie mojego indywidualnego wkładu w każdą z wyżej wymienionych prac
znajduje się w załącznikach nr 4 i 5, oświadczenia współautorów o ich indywidualnym
wkładzie autorskim – w załączniku nr 7, pełne teksty prac – w załączniku nr 8.
c) omówienie
celu
naukowego
w/w.
prac
i
osiągniętych
wyników
wraz
z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania
Główne kierunki badań naukowych
Prace stanowiące osiągnięcie dotyczyły znaczenia prognostycznego poszczególnych
testów hormonalnych oceniających wydzielanie hormonu wzrostu (GH) i insulinopodobnego
czynnika wzrostowego-I (IGF-I), wykorzystywanych w diagnostyce somatotropinowej
niedoczynności przysadki (SNP) u dzieci, w odniesieniu do skuteczności leczenia preparatami
rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH). W analizie uwzględniłam – obok
wskaźników auksologicznych – następujące procedury diagnostyczne: badanie wydzielania
GH po zaśnięciu i w testach stymulacyjnych oraz ocenę stężenia IGF-I w warunkach
podstawowych i po kilkudniowym stosowaniu preparatu rhGH (test generacji IGF-I, dawniej
określany jako test generacji somatomedyn).
Na prowadzenie badań uzyskałam wymagane zgody Komisji Etyki Badań Naukowych
Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki (ICZMP) w Łodzi. Prace finansowane były
ze środków statutowych ICZMP, jak również z Projektu Badawczego nr 2 P05E 030 28,
realizowanego w ICZMP w latach 2005-2007, którego byłam kierownikiem.
Dane wykorzystane w przedstawionych publikacjach pochodzą z prowadzonej przeze
mnie od 1997 r. bazy danych pacjentów z SNP leczonych preparatami rhGH w Klinice
Endokrynologii i Chorób Metabolicznych (do 2000 r. funkcjonującej jako Klinika
Endokrynologii Wieku Rozwojowego) ICZMP w Łodzi; obecnie ponad 300 pacjentów z tej
grupy zakończyło wzrastanie. Ponadto zebrałam wyniki pomiarów auksologicznych i badań
hormonalnych ponad 1000 dzieci z niedoborem wzrostu, u których oceniono wydzielanie GH
po zaśnięciu i w testach stymulacyjnych oraz oznaczono stężenie IGF-I.
4
Założenia i cele podjętych badań
Somatotropinowa niedoczynność przysadki definiowana jest jako niedobór GH
spowodowany upośledzonym wydzielaniem tego hormonu przez komórki somatotropowe
przedniego płata przysadki. Podstawową trudność w diagnostyce SNP stanowi pulsacyjny
charakter wydzielania GH i związana z tym konieczność oceny rezerwy wydzielniczej
przysadki w zakresie sekrecji GH w testach dynamicznych. W odróżnieniu od innych
hormonów tropowych przedniego płata przysadki, nie ma odrębnego gruczołu dokrewnego
i hormonu obwodowego wydzielanego w odpowiedzi na pobudzenie GH; rolę taką pełni
wątroba i wytwarzany w niej IGF-I. Stężenie IGF-I w surowicy jest względnie stabilne,
natomiast podlega ono wpływowi wielu czynników poza działaniem GH. Ponadto, zakresy
wartości referencyjnych stężenia IGF-I różnią się istotnie w zależności od wieku i płci
pacjenta.
Obowiązujące obecnie w Polsce zasady kwalifikacji dzieci z SNP do terapii rhGH
w ramach Programu Lekowego [1] opierają się na spełnieniu przez pacjenta ustalonych
kryteriów auksologicznych oraz wykazaniu obniżonego wydzielania GH po zaśnięciu (test
przesiewowy) i w 2 testach stymulacyjnych z zastosowaniem bodźców farmakologicznych;
należy również oznaczyć stężenie IGF-I ale nie jest wymagane wykazanie niedoboru tego
czynnika.
W ostatnich latach pojawiły się doniesienia wskazujące, że badanie wydzielania GH
po zaśnięciu może nie identyfikować wszystkich pacjentów z SNP, a zatem test ten powinien
być wykonywany jedynie dla celów naukowych [2,3]. Zgodnie z zasadami EBM, testy
przesiewowe powinny spełniać szereg wymogów dotyczących ich czułości, swoistości,
wartości predykcyjnej i powtarzalności, jak również powinny one w istotny sposób poprawiać
rokowanie pacjentów [4]. Uznałam zatem za celowe upewnienie się, czy badanie wydzielania
GH po zaśnięciu spełnia wszystkie wymogi stawiane testom przesiewowym.
Punktem wyjścia kolejnych prac była moja rozprawa doktorska „Znaczenie oceny
stężenia IGF-I i IGFBP-3 w diagnostyce niedoboru wzrostu u dzieci”, w której wykazałam
obecność słabej korelacji pomiędzy wynikami 2 testów stymulacyjnych wykonanych u tego
samego pacjenta oraz również jedynie słabą korelację pomiędzy wydzielaniem GH i IGF-I,
a także brak znamiennych różnic w zakresie wydzielania GH pomiędzy grupami pacjentów
wyodrębnionymi
na
podstawie
prawidłowego
bądź
obniżonego
stężenia
IGF-I.
W piśmiennictwie od wielu lat podkreślane są problemy z oceną wydzielania GH na
podstawie wyników testów stymulacyjnych, w szczególności słaba powtarzalność tych
5
testów, a także arbitralnie przyjęty punkt odcięcia pomiędzy prawidłowym a obniżonym
wydzielaniem GH [3,5]. Uznałam za celowe przeprowadzenie dalszych analiz dla wykazania,
która z procedur – testy stymulacyjne czy oznaczenia IGF-I – powinna stanowić podstawę
rozpoznania SNP w przypadku rozbieżnych wyników tych badań. O sensowności tego
kierunku moich poszukiwań upewniłam się dodatkowo już w trakcie ich prowadzenia, kiedy
to opublikowane zostały klasyfikacje zaburzeń czynności osi somatotropinowej, definiujące
SNP jako wtórny niedobór IGF-I [6,7]. Według aktualnych rekomendacji, wykazanie wzrostu
stężenia IGF-I w teście generacji (tj. po kilkudniowym podaniu rhGH) nie jest uznawane za
kryterium diagnostyczne SNP. Tym niemniej, opublikowane zostały również wyniki
wskazujące, że test generacji IGF-I może mieć znaczenie prognostyczne w odniesieniu do
skuteczności terapii rhGH u dzieci z SNP [8]. Pojawiają się też doniesienia wskazujące na
potencjalną skuteczność terapii rhGH dzieci z tzw. idiopatycznym niskim wzrostem (tj. z
prawidłowym wydzielaniem GH w testach stymulacyjnych), tym niemniej istnieją duże
różnice osobnicze w odniesieniu do uzyskanych efektów leczenia.
Podstawowym celem oceny czynności osi somatotropinowej u dzieci z niedoborem
wzrostu powinna być identyfikacja tych pacjentów, u których leczenie rhGH będzie skuteczne
oraz – od kilku lat – także pacjentów z pierwotnym niedoborem IGF-I (tj. niewrażliwością na
GH), wymagających zastosowania preparatów rekombinowanego IGF-I. W piśmiennictwie
podkreślana jest konieczność tworzenia modeli predykcji skuteczności terapii rhGH, które
pozwolą na ustalenie realistycznych oczekiwań odnośnie efektów leczenia, a także umożliwią
szybką identyfikację pacjentów nie odpowiadających na terapię zgodnie z prognozą [9]. W
przedstawionych badaniach podjęłam próbę wykorzystania zaawansowanych technik
obliczeniowych, zaliczanych do metod tzw. „sztucznej inteligencji”, tj. sztucznych sieci
neuronowych (artificial neural networks – ANN) do tworzenia takich modeli. Opracowania te
realizowane są w ścisłej współpracy z autorami z Katedry Automatyki i Inżynierii
Biomedycznej Akademii Górniczo-Hutniczej w Krakowie; dotychczas opublikowane wyniki
stanowią w pewnym stopniu doniesienie wstępne, a badania są kontynuowane.
Ocena wiarygodności i przydatności klinicznej badania wydzielania GH po zaśnięciu
jako testu przesiewowego w diagnostyce SNP
W badaniach przeprowadzonych w grupie 72 dzieci niskorosłych (Neuro Endocrinol
Lett 2012) wykazałam, że wynik 2-godzinnego testu przesiewowego koreluje z maksymalną
6
wartością stężenia GH w badaniu przedłużonego, 6-godzinnego profilu sekrecji tego hormonu
w godzinach nocnych, jak i z wielkością „pola pod krzywą” (AUC). Ponadto potwierdziłam
swoje wcześniejsze obserwacje (praca opublikowana w piśmie Endokrynologia Pediatryczna,
2010)
dotyczące
braku
zgodności
wyniku
testu
przesiewowego
z
wynikami
farmakologicznych testów stymulacyjnych, jak również braku korelacji pomiędzy stężeniem
IGF-I a wydzielaniem GH – zarówno po zaśnięciu, jak i w warunkach stymulacji
farmakologicznej.
W celu weryfikacji uzyskanych wyników zwiększyłam grupę badaną do 1000
(jednego tysiąca) dzieci z niedoborem wzrostu i w tej grupie dokonałam oceny podstawowych
parametrów trafności diagnostycznej testu przesiewowego (tj. badania wydzielania GH po
zaśnięciu) w odniesieniu do testów referencyjnych (tj. oceny wydzielania GH w testach
stymulacyjnych). W badaniach tych (Ann Agric Environ Med 2014) stwierdziłam dla
punktu odcięcia maksymalnego wyrzutu GH na poziomie 10 ng/ml czułość testu
przesiewowego wynoszącą 70,4% przy swoistości 61,2%, podczas gdy zazwyczaj dla testów
przesiewowych wymagana jest czułość na poziomie 95%. Jednak dla uzyskania 95% czułości
testu przesiewowego konieczne byłoby przesunięcie punktu odcięcia do poziomu 19,1 ng/ml,
czemu jednak towarzyszyłoby obniżenie swoistości testu do zaledwie 21,9%. Analizowane
wskaźniki wiarygodności (LR) testu przesiewowego przedstawiały się następująco: LR dla
dodatniego wyniku testu (LR+) wynosił 1,842, a dla ujemnego wyniku testu (LR-) 0,812;
wyniki w zakresie od 0,5 do 2,0 „zwykle nie zmieniają w istotny sposób prawdopodobieństwa
obecności danej choroby” [4]. Wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV) wynosiła
0,482, natomiast wartość predykcyjna wyniku ujemnego (NPV) wynosiła 0,812, co oznacza,
że 18,8% pacjentów z ujemnym wynikiem testu przesiewowego spełniało kryteria
rozpoznania SNP na podstawie wyników testów stymulacyjnych. W dalszej analizie
przyjęłam dodatkowe założenie, że rozpoznanie SNP jest pewne w przypadku obniżonego
wydzielania GH w testach stymulacyjnych, któremu towarzyszy niedobór IGF-I (kryteria te
spełniało 193 spośród 1000 dzieci), a wykluczone w przypadku prawidłowego wydzielania
GH i jednocześnie prawidłowego stężenia IGF-I w surowicy (kryteria te spełniało 325
dzieci), natomiast u pozostałych pacjentów (482 dzieci) wyniki tych badań były rozbieżne.
Analiza krzywej ROC dla grupy 518 pacjentów z pewnym rozpoznaniem bądź wykluczeniem
SNP wykazała, że wartość punktu odcięcia dla testu przesiewowego, zapewniająca jego 95%
czułość, powinna zostać ustalona na poziomie 19.0 ng/ml, przy czym swoistość tego testu
byłaby nadal niska (24,9%). Pomimo obowiązujących kryteriów kwalifikacji pacjentów
do Programu Lekowego, pozwoliłam sobie na wysunięcie wniosku, że ocena wydzielania GH
7
po zaśnięciu nie powinna być traktowana jako obligatoryjne badanie przesiewowe
w diagnostyce SNP u dzieci z niedoborem wzrostu.
Ocena znaczenia niedoboru IGF-I oraz możliwości wykorzystania testu generacji IGF-I
w diagnostyce SNP i prognozowaniu skuteczności terapii rhGH
W omówionej wcześniej pracy (Neuro Endocrinol Lett 2012) zwróciłam uwagę na
brak korelacji pomiędzy wynikiem testu przesiewowego a wartością wskaźnika odchylenia
standardowego stężenia IGF-I dla wieku i płci (IGF-I SDS). Badania te potwierdziły również
wykazany wcześniej (Neuro Endocrinol Lett 2007) w grupie 540 dzieci z niedoborem
wzrostu brak istotnych korelacji pomiędzy wydzielaniem GH w testach stymulacyjnych
a stężeniem IGF-I w surowicy. W tej ostatniej pracy nie stwierdziłam istotnych różnic
pomiędzy grupami dzieci z prawidłowym wydzielaniem GH w testach stymulacyjnych oraz
z tzw. częściowym niedoborem GH w zakresie wartości IGF-I SDS, podczas gdy wartości te
były znamiennie niższe w grupie dzieci z ciężkim niedoborem GH. Podobnie, wydzielanie
GH nie różniło się istotnie w grupach pacjentów z IGF-I SDS poniżej i powyżej mediany.
Uzyskane wyniki świadczyły o braku możliwości wykorzystania oceny stężenia IGF-I jako
badania przesiewowego w diagnostyce SNP, jeżeli standardem diagnostycznym pozostają
testy stymulacyjne. W dyskusji postawiłam tezę, że problem ten nie może zostać rozwiązany
poprzez arbitralne uznanie, że wyniki oznaczeń stężenia IGF-I są mniej wiarygodne niż
wyniki testów stymulacyjnych, ponieważ możliwa jest sytuacja odwrotna, a wyjaśnienie tej
kwestii wymaga dalszych badań. Podkreślenia wymaga fakt, że publikacja ta została
przygotowana jeszcze przed pojawieniem się w piśmiennictwie klasyfikacji definiujących
SNP jako wtórny niedobór IGF-I [6,7].
W kolejnym badaniu (Thyroid Res 2012) oceniłam zależności pomiędzy stężeniami
tyreotropiny (TSH) oraz wolnych hormonów tarczycy – tyroksyny (FT4) i trijodotyroniny
(FT3) a wydzielaniem GH w 2 testach stymulacyjnych i stężeniem IGF-I (wartością
IGF - SDS dla wieku i płci) w grupie 800 dzieci z niedoborem wzrostu. Pacjentów
zakwalifikowałam do 4 grup w zależności od prawidłowego bądź obniżonego wydzielania
GH i IGF-I. W obu grupach pacjentów z obniżonym stężeniem IGF-I stwierdziłam istnienie
cięższego niedoboru wzrostu (niższe wartości HSDS), wyższe stężenia TSH i FT4 oraz niższe
wartości FT3 i niższy stosunek molowy stężeń FT3/FT4 niż u pacjentów z prawidłowymi
stężeniami IGF-I, niezależnie od wyników testów stymulacyjnych. Uzyskane wyniki mogą
8
wskazywać na obniżoną konwersję obwodową FT4 do FT3 u pacjentów z niedoborem IGF-I,
podczas gdy zjawisko to nie ma związku z wynikami testów oceniających wydzielanie GH.
Następne prace poświęcone były przydatności testu generacji IGF-I. Badania te
prowadzone były początkowo w ramach Projektu Badawczego Ministerstwa Nauki
i Informatyzacji (nr 2P05E 030 028) „Ustalenie standardu wykonywania testu generacji
somatomedyn i jego wprowadzenie do rutynowej diagnostyki w wybranych grupach
pacjentów z niedoborem wzrostu”, realizowanego w ICZMP w Łodzi w latach 2005-2007,
którego byłam kierownikiem, a następnie kontynuowałam obserwację pacjentów do momentu
zakończenia terapii rhGH i uzyskania wzrostu końcowego (FH).
W pierwszej z prac (Neuro Endocrinol Lett 2013) oceniłam skuteczność terapii
rhGH w okresie pierwszych 3 lat jego stosowania w grupie 60 dzieci z niedoborem wzrostu,
prawidłowym wydzielaniem GH po zaśnięciu i w testach stymulacyjnych oraz niedoborem
IGF-I reagującym na zastosowanie rhGH w teście generacji, w porównaniu z dziećmi z tzw.
częściowym niedoborem GH. Nie stwierdziłam istotnych różnic pomiędzy grupą badaną
i grupą porównawczą w zakresie wartości HSDS, tempa wzrastania (HV) i IGF-I SDS przed
leczeniem oraz analizowanych wskaźników skuteczności terapii (HV i IGF-I SDS w ciągu
3 lat stosowania rhGH), przy czym nastąpił istotny wzrost zarówno HV, jak i i IGF-I SDS
w obu grupach dzieci. Zakwalifikowanie pacjentów z grupy badanej do terapii było możliwe
po powtórnym wykonaniu testów oceniających wydzielanie GH, których wyniki były
rozbieżne z poprzednimi (wydaje się jednak wątpliwe, aby dzieci te w rzeczywistości
„zachorowały na SNP” w okresie między pierwszą a drugą diagnostyką).
W kolejnej pracy (Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015) wykazałam, że stopień
ciężkości wtórnego niedoboru IGF-I jest istotnym czynnikiem prognostycznym skuteczności
terapii rhGH. W grupie 300 pacjentów z izolowanym niedoborem GH, którzy zakończyli
terapię rhGH promującą wzrastanie stwierdziłam większą skuteczność leczenia u dzieci
z niedoborem IGF-I niż u pacjentów z prawidłowymi stężeniami IGF-I przed leczeniem.
Ponadto, u pacjentów, którzy osiągnęli wysokość ciała powyżej 10 centyla obserwowano
niższe stężenia IGF-I przed leczeniem niż u pacjentów, u których leczenie przyniosło gorszy
efekt. Nie udało się wykazać żadnych istotnych statystycznie zależności pomiędzy wynikami
testów stymulacyjnych a skutecznością leczenia rhGH.
9
Predykcja skuteczności terapii rhGH oraz trwałego niedoboru GH
W piśmiennictwie dostępne są modele predykcji skuteczności terapii rhGH
z wykorzystaniem klasycznych technik regresji wielokrotnej, przy czym stosunkowo niewiele
prac dotyczy prognozowania FH [11,12]. W swoich kolejnych badaniach (Neuro Endocrinol
Let, 2015) podjęłam próbę identyfikacji istotnych czynników prognostycznych skuteczności
terapii rhGH w grupie pacjentów, którzy zakończyli leczenie i osiągnęli FH. Wspólnie z
badaczami z Katedry Automatyki i Inżynierii Biomedycznej AGH zastosowaliśmy do tego
celu klasyczne modele liniowej regresji wielokrotnej (MLR), jak również sieci neuronowe
typu perceptronu wielowarstwowego (ang. multilayer perceptron – MLP). Prace te mają
charakter nowatorski, gdyż w dostępnym piśmiennictwie – zarówno z zakresu endokrynologii
dziecięcej jak i inżynierii biomedycznej – nie udało nam się znaleźć publikacji, w których
ANN byłyby wykorzystywane do modelowania i predykcji skuteczności terapii promujących
wzrastanie. W ramach swojego osiągnięcia naukowego uwzględniłam jedną z dotychczas
opublikowanych trzech prac oryginalnych. W badaniu tym porównaliśmy dokładność
klasycznego modelu MLR i modelu neuronowego z wykorzystaniem sieci MLP, stworzonych
na tym samym zbiorze danych. Jako zmienne niezależne zdefiniowano: wzrost pacjenta, HV
przed leczeniem, wiek metrykalny i wiek kostny, płeć, stadium dojrzewania, wysokość ciała
rodziców, maksymalne wydzielanie GH w 2 testach stymulacyjnych, stężenie IGF-I
w surowicy; zmienną zależną była wartość FH [cm] i FH SDS. Dla modelu regresji liniowej
musi być spełniony szereg założeń dotyczących m. in. rozkładu normalnego zmiennych
niezależnych oraz braku korelacji pomiędzy nimi, co wiąże się z koniecznością dokonywania
szeregu wstępnych transformacji tych zmiennych (wyrażanie wartością SDS, transformacja
logarytmiczna, etc.), podczas gdy w modelu neuronowym istnieje możliwość wprowadzenia
danych „surowych”, co jest znacznie łatwiejsze na etapie korzystania z takiego modelu.
Uzyskany model MLR prognozował wartość FH SDS ze średnim błędem 0,64 SD tj. 4,0 cm,
wyjaśniając 42% zmienności FH SDS, natomiast najlepszy model neuronowy MLP
prognozował FH ze średnim błędem 3,9 cm tj. 0,63 SD, wyjaśniając aż 78,7% jego
zmienności (w praktyce tworzonych jest przy pomocy specjalnego oprogramowania wiele
modeli spośród których wybiera się ten o najlepszych parametrach). Oba rodzaje modeli
automatycznie wyeliminowały wyniki testów stymulacyjnych jako zmienne „nadmiarowe”
(ang. redundant variables), wykorzystując wszystkie wskaźniki auksologiczne oraz wartość
IGF-I (lub IGF-I SDS) jako zmienne istotne.
10
W ostatnim opracowaniu (Endokrynol Pol 2014) podjęłam próbę ustalenia
czynników prognostycznych trwałego niedoboru GH (utrzymującego się po zakończeniu
wzrastania), na podstawie danych dostępnych przed rozpoczęciem leczenia rhGH. W grupie
150 pacjentów z rozpoznaną w dzieciństwie izolowaną SNP stwierdziłam jedynie 12%
częstość występowania trwałego niedoboru GH po zakończeniu wzrastania, a jego
czynnikami prognostycznymi okazało się zarówno obniżone wydzielanie GH w testach
stymulacyjnych, jak i obniżone stężenie IGF-I przed leczeniem. Zależności te nie były jednak
na tyle silne, aby możliwe było odstąpienie od ponownej oceny wydzielania GH po
zakończeniu leczenia (retestingu). Jednocześnie wykazałam ujemną korelację pomiędzy
wartością IGF-I SDS przed leczeniem a przyrostem HSDS podczas terapii, podczas gdy nie
obserwowano takiej zależności w odniesieniu do testów stymulacyjnych.
Podsumowanie i wnioski
Wyniki badań przedstawionych przeze mnie jako osiągnięcie naukowe prowadzą
do sformułowania następujących wniosków:
1. Badanie wydzielania GH po zaśnięciu charakteryzuje się niską powtarzalnością, a przy
tym nie spełnia wymogów dotyczących jego czułości, swoistości oraz wartości
predykcyjnej stawianych testom przesiewowym. Wydaje się zasadne rozważenie
odstąpienia od zasady traktowania tego testu jako obligatoryjnej procedury przesiewowej
w diagnostyce SNP u dzieci z niedoborem wzrostu.
2. Wtórny niedobór IGF-I okazał się istotnym czynnikiem prognostycznym skuteczności
terapii preparatami rhGH u dzieci z SNP. Skuteczność leczenia preparatem rhGH u dzieci
z niedoborem IGF-I, ulegającym wyrównaniu po zastosowaniu rhGH w teście generacji,
pomimo prawidłowych wyników testów dynamicznych oceniających wydzielanie GH,
była podobna jak u dzieci z izolowanym częściowym niedoborem GH.
3. Wyniki prowadzonych przeze mnie badań pozostają w zgodzie z re-definicją SNP jako
wtórnego niedoboru IGF-I. W tej sytuacji pojawia się wątpliwość, czy wydzielanie GH,
które nie zapewnia prawidłowego stężenia IGF-I w surowicy należy uznać za prawidłowe
tylko dlatego, że uzyskano wyniki testów stymulacyjnych powyżej arbitralnie ustalonej
wartości progowej (zwłaszcza u pacjentów, u których po zastosowaniu rhGH obserwuje
się normalizację stężenia IGF-I i poprawę HV). Rozpoznawanie wtórnego niedoboru
11
IGF-I u dzieci z prawidłowym wydzielaniem GH w testach dynamicznych stanowiłoby
pewną analogię z rozpoznawaniem wtórnych niedoczynności gruczołów dokrewnych
(np. tarczycy czy kory nadnerczy) na podstawie niedoboru hormonów obwodowych
(np. tyroksyny, kortyzolu), nawet przy mieszczących się w zakresie referencyjnym,
ale „nieadekwatnie niskich” stężeniach hormonów tropowych (TSH czy ACTH).
Oczywiście trudno tu o analogię pełną z uwagi na pulsacyjny charakter wydzielania GH
oraz brak typowego obwodowego gruczołu dokrewnego odpowiadającego na pobudzenie
przez GH).
4. Istnieje możliwość tworzenia i doskonalenia modeli predykcji skuteczności terapii rhGH
z wykorzystaniem sieci neuronowych, których dokładność jest lepsza niż klasycznych
modeli MLR. Modele neuronowe, ze względu na możliwość wprowadzania „surowych”,
nie przetworzonych danych, mogą być przydatnymi i względnie prostymi do
wykorzystania narzędziami prognozowania skuteczności terapii rhGH (pomimo
skomplikowanego i wymagającego współpracy specjalistów z różnych dziedzin procesu
ich opracowywania). Modele stworzone z wykorzystaniem sieci MLP uwzględniały
wskaźniki auksologiczne oraz stężenie IGF-I jako istotne czynniki prognostyczne
skuteczności terapii rhGH, natomiast automatycznie eliminowały wyniki testów
stymulacyjnych oceniających wydzielanie GH jako zmienne nieistotne, co pozostaje w
zgodzie z wynikami analiz wykonanych przy pomocy klasycznych testów statystycznych.
Piśmiennictwo:
1. Załącznik B.19 do obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 25 czerwca 2015 r. w sprawie wykazu
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz
wyrobów medycznych na dzień 1 lipca 2015 r.
GH Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone
deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J Clin
Endocrinol Metab. 2000; 85: 3990-3993
Webb EA, Dattani MT. Diagnosis of Growth Hormone Deficiency. Endocr Dev 2010; 18: 55-66.
Brożek J, Jaeschke R, Leśniak W i wsp. Ocena informacji o metodzie diagnostycznej. (w:)
Gajewski P, Brożek J, Jaeschke R (red.) Podstawy EBM. Medycyna Praktyczna, Kraków 2008:
97-109.
Rosenfeld RG, Albertsson-Wikland K, Cassorla F i wsp. Diagnostic controversy: the diagnosis of
childhood growth hormone deficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1532-1540.
Wit JM, Ranke M, Kelnar CJH. ESPE Classification of Paediatric Endocrine Diagnoses. Horm Res
2007; 68 (Suppl. 2): 1-120.
Savage MO, Burren CP, Rosenfeld RG. The continuum of growth hormone – IGF-I axis defects
causing short stature: diagnostic and therapeutic challenges. Clin Endocrinol 2010; 72: 721-728.
Spiliotis BE, Alexandrides TK, Karystianos C i wsp. The insulin-like growth factor-I (IGF-I)
generation test as an indicator of growth hormone status. Hormones (Athens). 2009; 8: 117-128.
12
9. Ranke MB. Clinical considerations in using growth hormone therapy in growth hormone
deficiency. End Dev 2010; 18: 83–91.
10. Hilczer M, Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A. Stability of IGF-I concentrations despite
11.
12.
divergent results of repeated GH stimulating tests indicates poor reproducibility of test results.
Endocr Regul 2006; 40: 37-45.
Carel JC, Ecosse E, Nicolino M i wsp. Adult height after long term treatment with recombinant
growth hormone for idiopathic isolated growth hormone deficiency: observational follow up study
of the French population based registry. BMJ 2002; 325: 70.
De Ridder MAJ, Stijnen T, Hokken-Koelega ACS. Prediction of adult height in growth-hormonetreated children with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 925–931.
5. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo-badawczych
Prace oceniające wartość poszczególnych testów diagnostycznych wykorzystywanych
w rozpoznawaniu SNP nie uwzględnione w opisie głównego osiągnięcia naukowego
Obok cyklu prac przedstawionych jako osiągnięcie naukowe, jestem pierwszym autorem
lub współautorem innych publikacji poświęconych tym samym zagadnieniom:
1. Hilczer M, Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A. Stability of IGF-I concentration
despite divergent results of repeated GH stimulating tests indicates poor reproducibility
of test results. Endocr Regul 2006, 40, 37-45.
2. Hilczer M, Smyczyńska J, Lewiński A. Limitations of clinical utility of growth hormone
stimulating tests in diagnosing children with short stature. Endocr Regul 2006, 40, 69-75.
3. Smyczyńska J, Hilczer M, Stawerska R, Lewiński A. Reliability of 4-day variant
of insulin-like growth factor-I generation test in children with a short stature and normal
growth hormone secretion in stimulating tests. Endokrynol Pediatr 2007, 6, 3, 27-33.
4. Smyczyńska J, Hilczer M, Stawerska R, Lukamowicz J, Lewiński A. The results of IGF-I
and IGFBP-3 generation test as a prognostic factor of growth hormone (GH) therapy
effectiveness in children with short stature and normal GH secretion in stimulating test.
Endokrynol Pediatr 2007, 6, 4, 9-18.
5. Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A, Hilczer M. Reproducibility of the nocturnal
growth hormone (GH) secretion profile – a screening procedure in diagnosing GH
deficiency in children – and optimisation of its duration. Endokrynol Pediatr 2010, 9, 3,
9-17.
6. Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A, Hilczer M. Decreased growth hormone (GH)
secretion after falling asleep as a prognostic factor of GH therapy effectiveness in children
with GH deficiency. Endokrynol Pediatr 2011, 10, 4, 9-17.
13
7. Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A, Hilczer M. Auxological and hormonal
prognostic factors of growth hormone (GH) therapy effectiveness in children with GH
deficiency, available before treatment. Endokrynol Pediatr 2013: 12, 2, 9-20.
8. Smyczyńska J, Stawerska R, Lewiński A, Hilczer M. What should be the diagnosis
and management of short children with normal growth hormone secretion and nonprimary IGF-I deficiency? Endokrynol Pediatr 2014; 13, 4: 9-17.
9. Smyczyńska U, Smyczyńska J, Tadeusiewicz R: Neural modelling of growth hormone
therapy for the prediction of therapy results. Bio-Algorithms and Med-Systems 2015; 11:
33-45.
10. Smyczyńska U, Smyczyńska J, Hilczer M, Stawerska R, Lewiński A, Tadeusiewicz R.
Sztuczne sieci neuronowe – nowe narzędzie modelowania skuteczności leczenia
hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki. Endokrynol
Pediatr 2015; 14, 2: 9-18.
Publikacja [5] uzyskała I Nagrodę, a publikacje [6] i [7] uzyskały wyróżnienia w konkursach na najlepszą pracę
opublikowaną w Endokrynologii Pediatrycznej (2011, 2015 i 2013 r., odpowiednio).
W badaniach prowadzonych pod kierunkiem dr hab. n. med. Macieja Hilczera
wykazaliśmy stabilność wydzielania IGF-I u dzieci z niedoborem wzrostu, pomimo
rozbieżności w wynikach powtarzanych testów stymulacyjnych oceniających wydzielanie
GH [1] oraz wskazaliśmy na możliwość uzyskania fałszywie dodatnich wyników obu
wykonanych u pacjenta testów stymulacyjnych (tj. rozpoznania SNP na podstawie wyników
testów stymulacyjnych u dziecka, które w rzeczywistości nie ma tego zaburzenia) [2].
Publikacje te stanowiły podstawę moich dalszych prac dotyczących optymalizacji modelu
diagnostyki zaburzeń czynności osi somatotropinowej u dzieci z niedoborem wzrostu.
W pracach stanowiących zgłaszane przeze mnie osiągnięcie naukowe posługiwałam
się wynikiem testu generacji IGF-I dla wykluczenia pierwotnego niedoboru IGF-I. Punktem
wyjścia tych badań były dwie wcześniejsze publikacje w Endokrynologii Pediatrycznej [3-4],
w których wykazałam równoważność 4-dniowego i 7-dniowego testu generacji IGF-I [3] oraz
wskazałam, że wynik testu generacji IGF-I może być istotnym czynnikiem prognostycznym
skuteczności terapii rhGH [4].
W pracy [5] porównałam wyniki badania wydzielania GH po zaśnięciu wykonanego
dwukrotnie w grupie 100 dzieci z niedoborem wzrostu i stwierdziłam istnienie jedynie słabej
korelacji pomiędzy wynikami tych testów, przy czym wyniki rozbieżne (w jednym teście
poniżej, a w drugim – powyżej wartości progowej 10 ng/ml) uzyskano aż u 45 pacjentów.
14
Wykazałam ponadto brak korelacji pomiędzy maksymalnym wydzielaniem GH w teście
przesiewowym i w testach stymulacyjnych, wykonanych podczas tej samej hospitalizacji, jak
również pomiędzy wynikiem testu przesiewowego a wartością IGF-I SDS. Uzyskane wyniki
świadczą o słabej powtarzalności badania wydzielania GH po zaśnięciu oraz braku zgodności
wyniku testu przesiewowego z wynikami testów referencyjnych (tj. testów stymulacyjnych
oceniających wydzielanie GH).
W pracy [6] porównałam wartości HSDS, HV i IGF-I SDS w momencie diagnostyki
oraz HV i IGF-I SDS w pierwszym roku leczenia w grupach dzieci z prawidłowym
i obniżonym wydzielaniem GH po zaśnięciu, przy obniżonym wydzielaniu GH w testach
stymulacyjnych w obu grupach. Nie stwierdziłam istotnych różnic pomiędzy tak
zdefiniowanymi grupami pacjentów w zakresie wszystkich analizowanych wskaźników,
natomiast poprawa HV i wzrost wartości IGF-I SDS były znamienne i podobne w obu
grupach. Według obecnie obowiązujących zasad, dzieci z pierwszej z porównywanych grup
powinny mieć wykluczoną SNP już na podstawie wyniku testu przesiewowego. W grupie tej
znalazło się jednak 13 pacjentów, u których wykonano badanie wydzielania GH po zaśnięciu
zanim stało się ono testem przesiewowym, natomiast u pozostałych 11 dzieci test
przesiewowy powtórzono po okresie dalszej obserwacji, z uwagi na pogłębiający się niedobór
wzrostu i utrzymujące się obniżone stężenie IGF-I w surowicy, uzyskując tym razem wyrzut
GH poniżej wartości progowej 10 ng/ml (pierwotny niedobór IGF-I wykluczono w każdym
przypadku na podstawie wyniku testu generacji). Również w tej ostatniej grupie pacjentów
obserwowałam zbliżoną poprawę HV, jak u pozostałych leczonych dzieci. Konieczność
udokumentowania obniżonego wydzielania GH po zaśnięciu spowodowała u tych pacjentów
– poza pogłębieniem niedoboru wzrostu – opóźnienie włączenia terapii rhGH o 1-2 lata.
Wymóg uzyskania dodatniego wyniku testu przesiewowego nie miał zatem korzystnego
wpływu na dalsze postępowanie z pacjentami.
Kolejna praca [7] dotyczyła czynników prognostycznych skuteczności terapii rhGH,
możliwych do identyfikacji przed rozpoczęciem leczenia. W grupie 150 pacjentów
z izolowaną SNP, którzy zakończyli terapię rhGH i proces wzrastania (osiągnęli FH)
stwierdziłam lepszą skuteczność terapii u dzieci z cięższym niedoborem wzrostu, zwłaszcza
w odniesieniu do wzrostu docelowego (TH) oraz u pacjentów z niższym wydzielaniem IGF-I
przed leczeniem, natomiast nie wykazałam różnic w skuteczności terapii w zależności
od stopnia ciężkości niedoboru GH. Co więcej, skuteczność leczenia w grupie 22 dzieci,
u których rozpoznanie SNP ustalono podczas powtórzonej diagnostyki (przy prawidłowych
wynikach testów stymulacyjnych wykonanych podczas pierwszej hospitalizacji) była
15
podobna, jak w grupie pacjentów z SNP rozpoznaną podczas pierwszej hospitalizacji.
Leczenie rhGH okazało się przy tym mniej skuteczne u pacjentów z wysokimi stężeniami
IGF-I przed rozpoczęciem terapii, w której uzyskano niskie wartości FH SDS, przy czym
poprawa wartości SDS wysokości ciała podczas leczenia wynosiła jedynie 0,71±0,89 (co
odpowiada około 4,2 cm, uzyskanym w ciągu 6,1±3,7 lat terapii); była to jednocześnie jedyna
grupa, w której wartość FH SDS była gorsza od prognozy wzrostowej (PAH SDS) wyliczonej
przed rozpoczęciem leczenia.
W następnej pracy [8] postawiłam pytanie, jakie powinno być rozpoznanie i sposób
postępowania u dzieci niedoborem IGF-I, który nie okazał się pierwotny pomimo
prawidłowej sekrecji GH w testach dynamicznych. Przedstawiłam dane dotyczące uzyskanej
wysokości ciała (FH) pacjentów z nie-pierwotnym niedoborem IGF-I przy prawidłowych
wynikach testów oceniających wydzielanie GH, którzy zakończyli terapię rhGH promującą
wzrastanie (grupa badana) i pacjentów z częściowym niedoborem GH (grupa porównawcza).
Nie stwierdziłam istotnych różnic pomiędzy grupą badaną a grupą porównawczą w zakresie
wartości FH SDS, przy czym wartość HSDS przed leczeniem była nieznamiennie niższa,
a przyrost wartości SDS wysokości ciała podczas terapii rhGH nieznamiennie lepszy w grupie
badanej. Dodatkowo porównałam efekty leczenia w pierwszym roku terapii w większych
grupach dzieci spełniających te same kryteria i potwierdziłam wcześniejsze obserwacje
o braku różnic w skuteczności terapii. Uzyskane wyniki sugerują, że u takich pacjentów nie
powinno się rozpoznawać idiopatycznego niedoboru wzrostu, a przede wszystkim – że nie
powinni oni być pozbawiani możliwości leczenia rhGH. W pracy tej użyłam określenia „niepierwotny niedobór IGF-I”, które nie funkcjonuje w piśmiennictwie, dla odróżnienia tej
sytuacji od wtórnego niedoboru IGF-I, który jest w aktualnych klasyfikacjach zaburzeń
czynności osi somatotropinowej jest traktowany jako synonim SNP.
W pracach poświęconych modelowaniu skuteczności terapii rhGH z wykorzystaniem
ANN, których nie włączyłam do osiągnięcia naukowego z uwagi na mój mniejszy wkład
autorski [9-10] omówione zostały teoretyczne podstawy wykorzystania sieci neuronowych
w prognozowaniu i modelowaniu skuteczności terapii rhGH oraz przedstawiono opracowane
modele predykcji skuteczności terapii rhGH. Na podstawie danych 289 pacjentów z SNP,
którzy zakończyli terapię rhGH i proces wzrastania, udało się stworzyć model neuronowy,
który prognozował wartość FH SDS z przeciętnym błędem wynoszącym 0,70 SD, tj. 4,2 cm,
jednocześnie wyjaśniając 45% zmienności FH SDS. Podjęto próbę identyfikacji pacjentów,
którzy osiągną FH w poszczególnych przedziałach centylowych (poniżej 3 centyla, 3-10
centyl i powyżej 10 centyla) wyłącznie w oparciu o dane dostępne przed rozpoczęciem
16
terapii. Przy zastosowaniu klasyfikatora 2-stopniowego (osiągnięcie FH powyżej lub poniżej
10 centyla) sieci MLP klasyfikowały poprawnie ponad 80% przypadków, natomiast przy
zastosowaniu klasyfikatora 3-stopniowego - 70% przypadków ze zbioru testowego
(co wynika z bardziej złożonego charakteru tego zadania). Autorzy publikacji nie spotkali się
dotychczas z zaprezentowanym przez siebie w tej części opracowania podejściem
do predykcji odpowiedzi wzrostowej na leczenie rhGH.
Prace z dziedziny tyreologii
1. Smyczyńska J, Hilczer M, Stawerska R, Lewiński A. Thyroid function in children with
growth hormone (GH) deficiency during the initial phase of GH replacement therapy clinical implications. Thyroid Res 2010, 3, 2, 1-11.
2. Smyczyńska J, Cyniak-Magierska A, Stasiak M, Karbownik-Lewińska M, Lewiński A.
Persistent remission of Graves` disease or evolution from Graves' disease to Hashimoto's
thyroiditis in childhood – a report of 6 cases and clinical implications. Neuro Endocrinol
Lett 2014; 35: 335-341.
3. Cyniak-Magierska A, Lasoń A, Smyczyńska J, Lewiński A. Autoimmune polyglandular
syndrome type 2 manifested as Hashimoto's thyroiditis and adrenocortical insufficiency,
in Turner syndrome woman, with onset following introduction of treatment with
recombinant human growth hormone. Neuro Endocrinol Lett. 2015; 36: 119-123.
Praca [1] jest efektem badań dotyczących leczenia rhGH dzieci z SNP, u których może
dojść do rozwinięcia się lub ujawnienia innych zaburzeń hormonalnych, w tym pierwotnej
bądź wtórnej niedoczynności tarczycy. Wykazałam związek pomiędzy wystąpieniem
niedoczynności tarczycy po włączeniu leczenia preparatem rhGH a mniejszą skutecznością
terapii promującej wzrastanie, co wskazuje na konieczność ścisłego monitorowania funkcji
tarczycy u dzieci leczonych rhGH.
Praca [2] przedstawia opis 6 przypadków dziewcząt z rozpoznaną chorobą Gravesa,
u których podczas leczenia tyreostatykiem obserwowano normalizację stężenia przeciwciał
przeciw receptorowi TSH, w większości przypadków przy utrzymywaniu się bądź narastaniu
podwyższonych stężeń przeciwciał przeciw tyreoperoksydazie oraz przeciw tyreoglobulinie.
Obserwacje te wskazują na możliwość odstąpienia od leczenia radykalnego (tj. tyroidektomii
bądź terapii z zastosowaniem 131-I) lub przynajmniej jego odroczenia u części dzieci
17
z chorobą Gravesa. Ma to istotne znaczenie z uwagi na uniknięcie w tych przypadkach
ciężkiej, trwałej niedoczynności tarczycy, a zwłaszcza potencjalnych konsekwencji jej
niesystematycznego leczenia w okresie wzrastania i dojrzewania płciowego.
Praca [3] jest opisem przypadku pacjentki z zespołem Turnera, u której doszło
do ujawnienia się zespołu autoimmunologicznej niedoczynności wielogruczołowej (APS 2)
po włączeniu terapii rhGH. Przypadek ten wskazuje na możliwość ujawniania się różnych
zaburzeń hormonalnych po zastosowaniu rhGH nie tylko u dzieci z SNP, a tym samym na
konieczność ścisłego monitorowania czynności hormonalnej w zakresie innych gruczołów
dokrewnych u wszystkich dzieci leczonych rhGH.
Prace poświęcone zaburzeniom gospodarki wodno-elektrolitowej
1. Smyczyńska J, Lewiński A, Hilczer M. Późno rozpoznana moczówka nefrogenna
powikłana obecnością zwapnień w ośrodkowym układzie nerwowym u dwóch braci - opis
przypadku. Endokrynol Pediatr 2009, 8, 4, 79-85.
2. Smyczyńska J, Hilczer M. Wrodzona moczówka nefrogenna - wyzwanie nie tylko dla
endokrynologa dziecięcego. Klinika Pediatr 2011, 19, 1, 35-40.
3. Smyczyńska J, Lewiński A, Hilczer M. Zaburzenia gospodarki wodno-sodowej
w przebiegu endokrynopatii u dzieci. Część I - zaburzenia wydzielania i działania
wazopresyny. Endokrynol Pediatr 2010, 9,4, 49-62.
4. Smyczyńska J, Lewiński A, Hilczer M. Zaburzenia gospodarki wodno-sodowej
w przebiegu endokrynopatii u dzieci. Część II. Zaburzenia wydzielania i działania
mineralokortykosteroidów, Endokrynol Pediatr 2012, 11,1, 71-81.
Tematyką tą zainteresowałam się w szczególny sposób, gdy udało mi się rozpoznać
wrodzoną moczówkę prostą nerkopochodną u dwóch braci, dotychczas leczonych
nieskutecznie jako pacjenci z moczówką prostą ośrodkową. Obok pracy kazuistycznej [1]
przygotowałam prace poglądowe poświęcone tej rzadkiej jednostce chorobowej [2] oraz
zaburzeniom gospodarki wodnej i elektrolitowej [3,4]. Zagadnienia te prezentowałam
podczas Zimowej Szkoły Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej oraz na kursach
atestacyjnych do specjalizacji w dziedzinie endokrynologii.
18