LDL
Transkrypt
LDL
Zaburzenia gospodarki lipidowej jako czynnik ryzyka sercowonaczyniowego. Wykład 11 Dr Agnieszka Jaźwa [email protected] Główne przyczyny zgonów w EU Causes of death - standardised death rate, EU27, 2010 (1) (per 100 000 inhabitants) http://epp.eurostat.ec.europa.eu Choroba wieńcowa Choroba wieńcowa to stan niedokrwienia mięśnia sercowego związany ze zmianami w tętnicach (tzw. tętnicach wieńcowych), które doprowadzają do niego krew. Cechy charakterystyczne bólu wieńcowego (stenokardialnego): Umiejscowienie: typowo zamostkowy lub podmostkowy, niekiedy promieniuje do barków ramion, ręki, żuchwy, czy nadbrzusza. Charakter: gniecenie, dławienie, zaciskanie, pieczenie w klatce piersiowej, drętwienie ręki, uczucie kołatania serca; czasem towarzyszą nudności, wymioty, nadmierna potliwość. Czynniki wywołujące: wysiłek, nadmierne emocje, zimno, wiatr, obfity posiłek. Ustępowanie: po kilkunastu minutach w spoczynku lub po 2-5 minutach po podaniu nitrogliceryny. Czas trwania: od kilku do kilkunastu minut. Grzegorz Kopeć, http://chorobawiencowa.mp.pl Angiografia tętnic wieńcowych (koronarografia) Zdjęcie RTG http://www.patient.co.uk/health/coronary-angiography www.cardiacsurgeryacademy.org Czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca zaburzenia gospodarki lipidowej: zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu, triglicerydów oraz zmniejszenie stężenia HDLcholesterolu nadciśnienie tętnicze cukrzyca zespół metaboliczny: otyłość brzuszna (typ: jabłko), insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, przewlekły stan zapalny, skłonność do wykrzepiania palenie tytoniu I-rzędu wiek: mężczyźni powyżej 45. roku życia, kobiety powyżej 55. roku życia płeć męska wczesne występowanie choroby wieńcowej w rodzinie Czynniki podlegające modyfikacji mała aktywność fizyczna (siedzący tryb życia) hiperhomocysteinemia z niedoboru wit. B12 cechy osobowości (brak umiejętności relaksowania się po stresach emocjonalnych, agresywność) nadużywanie alkoholu II-rzędu Czynniki nie podlegające modyfikacji Ryzyko choroby wieńcowej wzrasta ze wzrostem stężenia cholesterolu we krwi The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) CHD – coronary heart disease n=5209 Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12 LaRosa et al., Circulation 1990; 81(5):1721-33 10-letnie ryzyko zgonu sercowego w populacji wysokiego ryzyka ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias European Society of Cardiology (ESC) European Atherosclerosis Society (EAS) Ryzyko ≥ 5% = DUŻE European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818 Budowa cząsteczki lipoproteinowej Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009 Kompleksy lipoproteinowe osocza http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf Frakcje lipoprotein osocza uzyskane metodą ultrawirowania chylomikrony (CHM lub CM) lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości VLDL (ang. Very Low Density Lipoproteins) lipoproteiny o pośredniej gęstości - IDL (ang. Intermediate Density Lipoproteins), lipoproteiny o niskiej gęstości - LDL (ang. Low Density Lipoproteins), lipoproteiny o wysokiej gęstości - HDL - (ang. High Density Lipoproteins). Skład głównych klas lipoprotein osocza (EC) Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009 Elektroforeza lipoprotein osocza Prawidłowy rozdział lipoprotein osocza (na czczo) w żelu agarozowym Podłoża do elektroforezy lipoprotein: - żel agarozowy, - folia z octanu celulozy, - żel poliakrylamidowy i in. Barwienie – lipofilnymi barwnikami Ze względu na możliwość oznaczania cholesterolu zawartego w LDL i HDL, elektroforeza lipoprotein jest obecnie wykonywana rzadko. Badania laboratoryjne Lipidogram: cholesterol całkowity (TC) cholesterol LDL (LDL-C) cholesterol HDL (HDL-C) triglicerydy (TG) • Krew do badań pobierana po upływie 12–14 h od ostatniego posiłku. • Oznaczenia wykonuje się w surowicy lub osoczu (stężenie w surowicy jest o ~3% większe niż w osoczu Wzór Friedewalda: LDL-C = TC - HDL-C - TG/5 (mg/dl) lub LDL-C = TC - HDL-C - TG/2,2 (mmol/l) warunek: TG < 400 mg/dl http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf Udział LDL w rozwoju miażdżycy Miażdżyca jest przewlekłym procesem zapalnym umiejscowionym w ścianach tętnic, o złożonym i zróżnicowanym charakterze. SR-A LOX-1 (jeden z receptorów dla oxLDL) SR – scavenger receptor (na makrofagach) – wiąże zmodyfikowane LDL (oxLDL) Mehta J.L. et al., Int J Biochem CellBiol, 2006 Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein Acylotransferaza lecytynowocholesterolowa (ang. Lecithin: Cholesterol Acyltransferase, LCAT) – enzym syntetyzowany w wątrobie i wydzielany do krwi, gdzie katalizuje reakcję estryfikacji cholesterolu w osoczu (kluczowy etap tworzenia dojrzałych HDL). phosphatidylcholine cholesterol ester Kuliszkiewicz-Janus M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010 Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein Białko przenoszące estry cholesterolu (ang. cholesterol ester transfer protein, CETP) – glikoproteina syntetyzowana głównie w wątrobie i adipocytach, umożliwiająca transport estrów cholesterolu i trójglicerydów pomiędzy różnymi klasami lipoprotein, odgrywa ważne znaczenie w regulacji stężenia cholesterolu we frakcjach HDL i LDL Barter P., Am J Cardiol, 2009 „The good guys and the bad guys” Torcetrapib – nieudana próba leczenia miażdżycy stężenia HDL stężenia LDL śmiertelności (1) Torcetrapib inhibits CETP and blocks cholesteryl esters transfer from apoA-I-containing lipoprotein (HDL) to apoB100containing lipoprotein (LDL), giving rises to increased HDL concentrations as well as enlarged HDL particles and (2) decreased LDL concentrations; (3) CETP inhibition leads to reduced HDL cholesterol return to the liver via binding to scavenger receptor, class B, type I (SR-BI) in the process of reverse cholesterol transport (RCT), which may result in increased cardiovascular events; (4) Torcetrapib has demonstrated “off-target” adverse effects elevating aldosterone and blood pressure, which could be responsible for increasing cardiovascular risks; (5) CETP inhibition may be associated with increased non-cardiovascular risks (e.g., tumor formation and impaired immune function); (6) CETP inhibition results in enhanced cholesterol efflux from macrophages via ABCG1. Steps 1–6 do not represent the temporal sequence of events. Zhao L., Biochem Pharmacol, 2009 Torcetrapib – wyniki próby klinicznej ILLUMINATE Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein Lipaza lipoproteinowa (ang. lipoprotein lipase, LPL) – powoduje hydrolizę triacylogliceroli , transportowanych przez chylomikrony i VLDL, do wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) i glicerolu. Wymaga obecności apo-CII. Największa ilość znajduje się w tkance tłuszczowej, mięśniowej i płucnej. NEFA - Non-esterified fatty acid – wolne kwasy tłuszczowe (WKT) Frayn K.N., Atherosclerosis, 1998 Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein Lipaza wątrobowa (ang. hepatic lipase, HL) - jest lipolitycznym enzymem, związanym przez glikozaminoglikany z powierzchnią komórek śródbłonka w zatokach sinusoidalnych wątroby. Obecna jest również w łożysku naczyń włosowatych tkanek syntetyzujących hormony steroidowe. Mechanizm działania HL polega na hydrolizowaniu trójglicerydów i fosfolipidów zawartych w HDL, co prowadzi do powstania populacji cząsteczek HDL o mniejszych rozmiarach. Kuliszkiewicz-Janus M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010 Przemiany lipidów i lipoprotein w organizmie rec. apoE CM wydzielane przez śluzówkę jelita do naczyń chłonnych dostają się do krążącej krwi A apoAI B apoB100 C apoCII E apoE apoB100 – ligand receptora LDR (LDL-R) rec.SR-B1 A LDL-R Biuletyn informacyjny PZ CORMAY S.A., Nr 2 (24), lato 2012 - zmodyfikowano Metabolizm chylomikronów http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf Metabolizm VLDL i LDL http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf Metabolizm HDL http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf Metabolizm cholesterolu Komórki organizmu mają zdolność do syntezy cholesterolu, regulowanej jego wewnątrzkomórkową zawartością. Etapem ograniczającym szybkość syntezy jest reakcja reduktazy β-hydroksy-βmetyloglutarylo-koenzymu A (HMG CoA). Synteza tego enzymu jest hamowana przez cholesterol. Syntetyzowany w ten sposób endogenny cholesterol pokrywa 70–80% zapotrzebowania komórek, a 20–30% potrzeb pokrywa cholesterol egzogenny dostarczany przez LDL. Pobieranie cholesterolu egzogennego jest regulowane przez ekspresję receptora LDL, zależną od zawartości cholesterolu w komórkach. Dyslipidemia Stan, w którym stężenia lipidów i lipoprotein w osoczu odbiegają od wartości prawidłowych. Zespół metaboliczny Zespół metaboliczny (dawniej zwany zespołem X) – jego patogeneza jest złożona i nie do końca poznana; współistnienie wzajemnie na siebie wpływających lipidowych i nielipidowych czynników ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. Czyżewska M. et al., Postepy Hig Med. Dosw, 2010 Zaburzenia metabolizmu lipoprotein w zespole metabolicznym Czyżewska M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010 Zaburzenia metabolizmu lipoprotein w zespole metabolicznym Czyżewska M. et al., Postepy Hig Med. Dosw, 2010 HDL skłonność do zakrzepicy www.healthtap.com Hiperlipoproteinemie P – podwyższony Z – zmniejszony N - prawidłowy B - brak Jacques Wallach, Interpretacja badań laboratoryjnych. Medipage, 2011 Hipercholesterolemia zwiększone stężenie cholesterolu LDL w osoczu Stężenie LDL-C ≥ 115 mg/dl (3,0 mmol/l) Choroby genetyczne przebiegające z bardzo dużym stężeniem LDL-C w osoczu (>=190 mg/dl) Medycyna Praktyczna 2003/06 Choroby genetyczne przebiegające z bardzo dużym stężeniem LDL-C w osoczu (>=190 mg/dl) – cd. Medycyna Praktyczna 2003/06 Defekty genetyczne nasilające proces miażdżycy ? LDL-R Lusis A.J. et al., Circulation, 2004 Receptor LDL (LDL-R) Domena wiążąca LDL na N-końcu Domena cytosolowa konieczna dla agregacji receptorów w membranie podczas endocytozy kompleksu lipoproteinowego Dysfunkcja lub niedobór receptorów LDL na powierzchni komórek pozawątrobowych prowadzi do hipercholesterolemii rodzinnej Hipercholesterolemia rodzinna - objawy żółtaki płaskie powiek rąbek starczy rogówki żółtaki ścięgna Achillesa żółtaki guzowate przedwczesne objawy miażdżycy Leczenie hipercholesterolemii Dieta Odpowiednia wartość kaloryczna Ograniczenie spożycia nasyconych kwasów tłuszczowych < 7% zapotrzebowania energetycznego (<15 g/d) Ograniczenie spożycia cholesterolu < 200 mg/d Ograniczenie spożycia jednonienasyconych kwasów trans (utwardzane tłuszcze roślinne) Zwiększenie spożycia jednonienasyconych i wielonienasyconych (omega-3 i omega-6) kwasów tłuszczowych Odpowiednie spożycie błonnika pokarmowego (>30g/d) Dobosiewicz A.– materiały edukacyjne dla studentów Leczenie farmakologiczne Statyny - inhibitory reduktazy 3-dydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA, hydroxy-methylglutaryl coenzyme A) — enzymu kontrolującego biosyntezę cholesterolu. Żywice jonowymienne - hamowanie wchłaniania kwasów żółciowych w świetle jelit i nasilenie ich wydalania z kałem. Utrata kwasów żółciowych z organizmu powoduje mobilizację cholesterolu endogennego i jego przemianę do kwasów żółciowych, a w efekcie — zmniejszenie jego stężenia w surowicy. Pochodne kwasu fibrowego (fibraty) – działanie związane z przyłączaniem się pochodnych kwasu fibrowego do receptorów jądrowych PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor α), co prowadzi do nasilenia lub hamowania aktywności genów odpowiedzialnych za metabolizm lipoprotein. Obniżają stężenie triglicerydów o około 50% i zwiększają stężenie cholesterolu frakcji HDL o około 10–20%. Kwas nikotynowy- hamowanie lipolizy tkanki tłuszczowej, co powoduje obniżenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, z których w wątrobie powstają triglicerydy. Powodują także zmniejszenie produkcji apolipoproteiny B. Ezetymib - lek hamujący wchłanianie cholesterolu oraz steroli roślinnych w jelitach, dzięki czemu zmniejsza się ilość cholesterolu transportowanego do wątroby. Terapia skojarzona: statyna + fenofibrat + ezetimib Kosiński P. i wsp., Choroby Serca i Naczyń 2008, 5 (2), 87–92 Statyny Zahamowanie syntezy cholesterolu wewnątrz komórek Wzrost ekspresji receptora LDL Wzmożone usuwanie LDL z krwioobiegu Obniżenie stężenia LDL-C we krwi LDL-C o 20-40% HDL-C o 5-15% TG o 10-30% Statyny Lek wycofany Efekty plejotropowego działania statyn poprawa funkcji śródbłonka ( NO) STATINS hamowanie oksydacji LDL i ich wychwytu przez makrofagi działanie przeciwzakrzepowe ( PAI-1, fibrynogen, tPA) hamowanie przerostu i migracji mięśni gładkich stabilizacja blaszki miażdżycowej działanie przeciwzapalne ( hs CRP) hamowanie agregacji płytek Działania niepożądane: - miopatie CK - uszkodzenie wątroby AspAT, AlAT liczby zawałów serca i zgonów Dobosiewicz A.– materiały edukacyjne dla studentów Inne metody leczenia Afereza LDL - krew pobrana od pacjenta jest rozdzielana w separatorze na elementy morfotyczne oraz osocze, które dalej przechodzi do zestawu filtrów oddzielających LDL. Po przefiltrowaniu osocze jest razem z elementami komórkowymi przetaczane z powrotem pacjentowi. Cała procedura trwa 2 do 4 godzin. Filtruje się w tym czasie około 1,5- 3 litrów krwi uzyskując redukcję LDL-C o 60-80%. Aby utrzymać stężenie LDL-C na wymaganym poziomie procedurę należy powtarzać co 1-2 tygodnie. Przeczep wątroby – wykonywany u homozygot, łagodzi objawy choroby. Do przygotowania na najbliższe ćwiczenia Diagnostyka układu krzepnięcia: 1) Znaczenie kliniczne oznaczenia czasu protrombinowego (PT) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) 2) Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) – znaczenie kliniczne i zasada metody 3) Oznaczanie fibrynogenu metodą Clauss’a – zasada metody