pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 1, str. 115–119
PRACA ORYGINALNA – Original Article
MARIA JAMROZEK-JEDLIŃSKA1, ALINA GRZYWACZ1, IRENEUSZ JEDLIŃSKI1,
KRYSTYNA ZAWILSKA2
Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej jako wczesny objaw zespołu
mieloproliferacyjnego
Abdominal vein thrombosis as the first clinical feature of myeloproliferative disease
1
Oddział Chorób Wewnętrznych i Hematologii Szpitala im. Józefa Strusia w Poznaniu
Pracownia Hemostazy Katedry i Kliniki Hematologii i Chorób Rozrostowych Układu
Krwiotwórczego Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik: Prof. Dr Krystyna Zawilska
2
STRESZCZENIE
Przedstawiamy 7 chorych (5 kobiet i 2 męŜczyzn w wieku 22–47 lat) z idiopatyczną zakrzepicą
Ŝyły wrotnej lub śledzionowej. U jednej chorej wykryto wrodzony heterozygotyczny niedobór
białka C, u pozostałych 6 chorych wykluczono obecność wrodzonej trombofilii (niedobór antytrombiny, białka C i białka S, mutacja Leiden genu czynnika V oraz mutacja G20210A genu protrombiny). W 4 przypadkach rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W badaniach molekularnych
u 6 chorych stwierdzono obecność mutacji JAK2V617F, sugerującej rozpoznanie bezobjawowego lub skąpoobjawowego klinicznie zespołu mieloproliferacyjnego Ph ujemnego, jako pierwotnej przyczyny zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej. W badaniu histopatologicznym szpiku wykazano
zwiększony odsetek megakariocytów oraz cechy włóknienia. W 1 przypadku dodatkowo rozpoznano nocną napadową hemoglobinurię.
SŁOWA KLUCZOWE: Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej – Zespół mieloproliferacyjny – JAK2V617F
– Trombofilia
SUMMARY
We present 7 cases (5 women, 2 men, aged 22–47 years) admitted to our department for thrombophilia testing because of idiopathic portal or splenic vein thrombosis. Inherited thrombophilia
including: antithrombin-, protein C-, protein S deficiency, factor V Leiden or protrombin gene
G20210A mutation were excluded in 6 cases. In one patient a hereditary heterozygotic deficiency
of protein C was discovered. 4 cases presented with antiphospholipid antibodies and primary diagnosis of antiphospholipid syndrome has been established. Splenomegaly was of no value in
differential diagnosis, as it could result from splenic or portal vein thrombosis. Histopathology of
bone marrow revealed megakariocyte hyperplasia and fibrosis (+1). Molecular testing was positive for Janus kinase 2 (JAK 2) V617 F mutation (heterozygotic form) in 6 cases, suggesting
116 M. JAMROZEK-JEDLIŃSKA i wsp.
myeloproliferative disease as the primary cause of thrombosis. Additionally paroxysmal nocturnal haemoglobinuria has been diagnosed in one case.
KEY WORDS: Abdominal vein thrombosis, myeloproliferative diseases, JAK2V617 F, thrombophilia
Do czynników ryzyka zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej w tym: Ŝyły śledzionowej, Ŝył
wątrobowych, Ŝyły wrotnej, zaliczamy między innymi trombofilię oraz zespół mieloproliferacyjny (ZM). Kiladjian i wsp. [1] stwierdzili występowanie ZM Philadelphiaujemny u 45% chorych z zespołem Budda-Chariego oraz u 35% chorych z zakrzepicą
Ŝyły wrotnej.
Diagnoza utajonego ZM Philadelphia-ujemnego u chorego z zakrzepicą Ŝył trzewnych moŜe być bardzo trudna poniewaŜ hemodylucja, utajone krwawienie, hipersplenizm zamazują hematologiczne objawy choroby [2]. Obecność heterozygotycznej mutacji JAK2V617F stwierdzono u 7,9% spośród 63 chorych z zakrzepicą Ŝył jamy
brzusznej, u których nie występowały kliniczne objawy ZM. Nie wykryto natomiast
tej mutacji u Ŝadnego spośród 126 chorych na zakrzepicę Ŝył głębokich kończyn dolnych, ani na zakrzepicę naczyń mózgowych (51 badanych) [3].
Przedstawiamy 7 pacjentów, w tym 5 kobiet, w wieku 25–47 lat hospitalizowanych
na naszym oddziale w okresie od stycznia 2006 do grudnia 2007 z powodu zakrzepicy
Ŝył jamy brzusznej: u 7 Ŝyły śledzionowej, u 3 Ŝyły wrotnej, u 3 Ŝył wątrobowych, u 1
Ŝyły głównej dolnej. Chorzy zostali skierowni w celu ustalenia przyczyny zakrzepicy.
U jednej chorej dodatkowo rozpoznano zakrzepicę Ŝył kończyny górnej, u innej w
wywiadzie występowała choroba niedokrwienna serca oraz droŜny otwór owalny.
śadna z chorych nie stosowała antykoncepcji hormonalnej. We wszystkich przypadkach był to pierwszy incydent zakrzepicy. Nie wykazano rodzinnego występowania
Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Rozpoznanie potwierdzono badaniami obrazowymi: USG met Doppler Duplex i/lub angio-KT.
W badaniu przedmiotowym u wszystkich chorych stwierdzono znaczną splenomegalię, maksymalnie do 22 x 9 cm. U wszystkich chorych wykonano badania w kierunku wrodzonej oraz nabytej trombofilii (aktywność białka C i stęŜenie wolnego białka S, oporność na aktywowane białko C-APC-r, aktywność antytrombiny, czynnika
VIII, mutację Leiden genu czynnika V, mutację G20210A genu protrombiny, obecność przeciwciał antyfosfolipidowych – antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych, przeciwciał przeciw β2-glikoproteinie I). Chorzy nie spełniali
kryteriów rozpoznanania zespołu mieloproliferacyjnego, jednak u 4 spośród nich
stwierdzono graniczne wartości hematokrytu (0,47–0,51) oraz liczby krwinek czerwonych (5,3–5,8 T/l) z towarzyszącą niewielką mikrocytozą (MCV: 76–78 fl). U 3 chorych stwierdzono zwiększoną liczbę płytek krwi do około 800 G/l. Jako uzupełnienie
diagnostyki u wszystkich wykonano badanie wykrywające obecność mutacji Janus
Kinase 2 (JAK2) V617F. U 6/7 badanych chorych uzyskano wynik pozytywny – typ
heterozygotyczny. W badaniu histopatologicznym szpiku u 6 chorych ujawniły się
zmiany mogące odpowiadać czerwienicy prawdziwej lub nadpłytkowości samoistnej.
Ponadto u jednej chorej (pacjentka nr 3 – patrz tabela) badanie histopatologiczne śledziony (usuniętej ze względu na duŜe dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego
Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej
117
oraz chęć zajścia w ciąŜę) wykazało istnienie pozaszpikowych ognisk krwiotworzenia.
U jednej chorej, ze względu na krótki czas trwania dolegliwości oraz narastanie objawów, zastosowano leczenie trombolityczne (reteplaza).
U wszystkich chorych kontynuowano leczenie przeciwkrzepliwe antykoagulantami
doustnymi z docelowym INR 2-3.
WYNIKI
U 6/7 chorych z zakrzepicą Ŝył w obrębie jamy brzusznej rozpoznano zespół mieloproliferacyjny JAK2 V617 F dodatni, u 3 chorych współwystępujący z zespołem
antyfosfolipidowym. Przyczyną zakrzepicy u 1 chorej mogła być wrodzona trombofilia
– heterozygotyczny niedobór białka C w skojarzeniu z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych. Dodatkowo u jednej chorej wykryto nocną napadową hemoglobinurię
(NNH) (Tabela 1).
Tabela 1. Rozkład czynników ryzyka zakrzepicy u poszczególnych chorych
Table 1. Thrombotic risk factors in given patients
Pacjent
Trombofilia
Zespół
wrodzona
antyfosfolipidowy
1.
+
+
2.
–
+
3.
–
–
4.
–
+
5.
–
–
6.
–
–
7.
–
+
*JAK 2 – Janus Kinase2
**NNH – nocna napadowa hemoglobinuria
Zespół mieloproliferacyjny
JAK 2 dodatni*
–
+
+
+
+
+
+
NNH**
–
+
–
–
–
–
–
WNIOSKI
Jak pokazuje przykład chorych leczonych w naszym ośrodku u jednego pacjenta
mogą współistnieć nawet trzy stany chorobowe prodysponujące do zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej. Przeprowadzenie badań molekularnych w kierunku mutacji JAK 2
V617F umoŜliwiło wcześniejsze wykrycie zespołu mieloproliferacyjnego.
1. Zakrzepica moŜe poprzedzać występowanie pełnoobjawowego zespołu mieloproliferacyjnego. U 6/7 chorych z zakrzepicą Ŝył jamy brzusznej stwierdzono obecność
mutacji JAK2 V617 F.
2. ZagroŜenie prozakrzepowe jest szczególnie duŜe u chorych JAK 2 V617 F dodatnich ze współistniejącymi defektami prozakrzepowymi np. zespołem antyfosfolipidowym.
118 M. JAMROZEK-JEDLIŃSKA i wsp.
DYSKUSJA
Problem występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych u chorych z zespołem
mieloproliferacyjnym Philadelphia – ujemnym oraz trombofilią stanowi istotne zagadnienie kliniczne. Skutki zakrzepicy naczyń jamy brzusznej a zwłaszcza hipersplenizm,
mogą jednak maskować kliniczne objawy ZM.
Primignani i wsp. [4] wskazali badanie mutacji JAK 2 V617 F jako prosty i czuły
marker ZM u chorych z przebytym incydentem zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej, niespełniających kryteriów rozpoznania choroby. Amitrano i wsp. [5] opisali występowanie zakrzepicy Ŝył jamy brzusznej u 17 na 79 chorych z rozpoznaniem ZM – kryteria
rozpoznania wg Murphyego (6). U wszystkich chorych zbadano aktywność naturalnych antykoagulantów, obecność prozakrzepowych genotypów (czynnik V Leiden,
mutacje G20210A genu protrombiny) i stęŜenie przeciwciał antykardiolipiniwych we
krwi. U 23% chorych, którzy przebyli zakrzepicę Ŝył jamy brzusznej stwierdzono izolowany niedobór białka C, a średnia aktywność białka C była w tej grupie znacznie
niŜsza w porównaniu z chorymi na ZM bez zakrzepicy. Nie wykazano innych róŜnic w
częstości występowania pozostałych defektów prozakrzepowych.
ZastrzeŜenia budzi jednak brak w omawianej pracy istotnych badań umoŜliwiających rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego: testów wykazujących obecność antykoagulantu toczniowego i oznaczenia przeciwciał przeciw β2 glikoproteinie I.
W związku z tym część przypadków zespołu antyfosfolipidowego w badanej grupie
chorych mogła pozostać nie zdiagnozowana.
Mutację JAK2 V617 F stwierdzono u 94 spośród 241 (39%) chorych na zakrzepicę
Ŝył jamy brzusznej, opisanych przez Kiladijana i wsp. Współistniejące z tą mutacją
defekty prozakrzepowe to obecność przeciwciał antyfosfolipidowych u 14% chorych,
czynnika V Leiden lub mutacji G20210A genu protrombiny u 9,6% chorych i niedoboru naturalnych antykoagulantów u 10,6% chorych. W badanej grupie nie wykryto natomiast opisanych w ostatnich latach nowych markerów molekularnych przydatnych
w diagnostyce ZM – mutacji W515L i W515K receptora dla trombopoetyny MPL
oraz mutacji egzonu 12 JAK2 [1].
Nasze obserwacje potwierdzają fakt, Ŝe choroby predysponujące do zakrzepicy
Ŝylnej mogą współistnieć, zwiększając ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych o
nietypowej lokalizacji, między innymi w obrębie Ŝył jamy brzusznej.
Potwierdzenie rozpoznania zespołu mieloproliferacyjnego pozwala na wcześniejsze zastosowanie leczenia cytoredukcyjnego, co moŜe w przyszłości zapobiec kolejnym incydentom zatorowo-zakrzepowym.
PIŚMIENNICTWO
1. Kiladjian JJ, Cervantes F, Leebeek FW et al.: The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis
and prognosis of splanchnic vein thrombosis. A report on 241 cases. Blood 2008; 111: 4835-6.
2. Bergamaschi GM, Primignani M, Barosi G et al.: MPL and JAK2 exon 12 mutations in patients with
the Budd-Chiari syndrome or extrahepatic portal vein obstruction. Blood 2008; 111: 4418.
Zakrzepica Ŝył jamy brzusznej
119
3. Orsi FA, Costa DSP, Pagnano KBB, Annichino-Bizzachi JM: Janus Kinase (JAK2) V617F somatic
mutation in patientswith deepvein thrombosis. Blood 2007; 110, abstr.1645.
4. Primignani M, Barosi G, Bergamaschi G et al.: Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic
myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis. Hepatology 2006; 44: 1528-34.
5. Amitrano L, Guardascione MA, Ames PR et al.: Thrombophilic genotypes, natural anticoagulants, and
plasma homocysteine in myeloproliferative disorders: Relationship with splanchnic vein thrombosis
and arterial disease Am J Hematol 2003; 72: 75-81.
6. Murphy S.: Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia.
Semin Hematol 1999; 36: 9–13.
Praca wpłynęła do Redakcji 3.09.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 8.01.2009 r.
Adres do korespondencji:
Dr Maria Jamrozek-Jedlińska
Oddział Chorób Wewnętrznych i Hematologii
Szpital im. J. Strusia
Ul. Szkolna 8/12
61-833 Poznań