pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 475–479
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JADWIGA DWILEWICZ-TROJACZEK
Przeładowanie Ŝelazem u chorych na zespoły mielodysplastyczne
Iron overload in patients with myelodysplastic syndromes
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Wiesław W. Jędrzejczak
STRESZCZENIE
Zespoły mielodysplastyczne są heterogenna grupą chorób, które cechuje nieefektywna hematopoeza. U większości chorych występuje niedokrwistość. Przeładowanie Ŝelazem jest skutkiem
przetaczania krwi. Do monitorowania zasobów Ŝelaza słuŜy badanie stęŜenia ferrytyny w surowicy, saturacji transferyny oraz stęŜenie Ŝelaza w wątrobie metodą rezonansu magnetycznego.
Leczenie chelatorami Ŝelaza naleŜy rozpoczynać gdy stęŜenie ferrytyny wzrośnie do 1000 ug/L
u chorych, którzy wymagają przetoczeń 2j krwi na miesiąc przez co najmniej rok. Poleca się stosować leki chelatujące Ŝelazo u chorych na MDS zaleŜnych od przetoczeń z dobrym rokowaniem, tj zaliczonych do grupy niskiego i pośredniego ryzyka wg IPSS lub u chorych na RA,
RARS i zespó5q- wg klasyfikacji WHO Dostępne są trzy leki chelatujące Ŝelazo: deferoxamine,
deferiprone i deferasirox.
SŁOWA KLUCZOWE: Zespoły mielodysplastyczne – Przeładowanie Ŝelazem leki – Leczenie
chelatujące
SUMMARY
The myelodysplastic syndromes are a heterogenous group of disorders with ineffective hematopoiesis. Iron overload is a consequence of blood transfusion.Body iron stores should be monitored by measuring serum ferritin levels, transferring saturation and liver iron concentration
(LIC) with magnetic resonance imaging. Iron chelation therapy should be started when serum
ferritin levels reach 1000 ug/L, when the patients has required transfusion with 2 units of blood
per month for at least 1 year. The recommendation for iron chelation therapy is: for patients with
MDS and good prognosis, as indicated by IPSS score low or Int-1, or WHO classification of RA,
RARS and 5q- syndrome. Three iron-chelating agents are available: deferoxamine, deferiprone
and deferasirox.
KEY WORDS: Myelodysplastic syndromes – Iron overload – Chelation therapy
Zespoły mielodysplastyczne stanowią heterogenną grupę chorób, których wspólną
cechą jest nieefektywna hematopoeza i moŜliwość transformacji do ostrej białaczki
szpikowej.
476 J. DWILEWICZ-TROJACZEK
Nieefektywna hematopoeza jest przyczyną cytopenii obwodowych. Niedokrwistość występuje prawie u wszystkich chorych, rzadziej neutropenia i małopłytkowość.
Cytopenia moŜe występować jako cytopenia jednoliniowa, duopenia lub pancytopenia.
Chorzy z niedokrwistością duŜego stopnia wymagają powtarzania przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). Częste powtarzane transfuzje KKCz (>=2
j/miesiąc) mogą prowadzić do przeładowania organizmu Ŝelazem [1].
W warunkach fizjologicznych dochodzi do wchłaniania 1–2 mg Ŝelaza, pochodzącego ze spoŜywanych pokarmów. Wchłanianie następuje w dwunastnicy. Codzienna
utrata Ŝelaza wynosi równieŜ 1–2 mg (ze złuszczonymi nabłonkami, fizjologiczną utratą krwi). Zapotrzebowanie komórek erytropoezy na Ŝelazo wynosi 20 mg dziennie.
śelazo to pochodzi z rozpadających się erytrocytów i jest przekazywane do komórek
szpiku lub do magazynów Ŝelaza(komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego, hepatocyty) lub do komórek mięśni [2]. Nośnikiem Ŝelaza jest transferyna, która jest zdolna
przyłączyć dwa atomy Ŝelaza. Transferyna po połączeniu się z receptorem dla transferyny (TRF/R) obecnym na powierzchni erytroblastów ulega endocytozie. śelazo jest
przekazane przez DMT-1 (divalent iron transporter) do cytosolu. W komórce Ŝelazo
łączy się z apoferrytyną i powstaje ferrytyna (komórki magazynujące Ŝelazo, lub nadmiar Ŝelaza w komórkach erytropoezy). śelazo moŜe zostać usunięte z komórki przez
ferroportynę. Hepcydyna łączy się z ferroportyną, powodując jej degradację w proteozomie [3]. Do zwiększenia wytwarzania hepcydyny dochodzi w stanach zapalnych.
U chorych na zespoły mielodysplastyczne z towarzyszącym nadmiarem Ŝelaza po przetoczeniach KKCz, wchłanianie Ŝelaza w przewodzie pokarmowym zwiększa się. Spowodowane to jest nieefektywną erytropoezą, która wpływa na proces wchłaniania Ŝelaza. W konsekwencji zasoby metalu w organizmie zwiększają się. Przeładowanie Ŝelazem zaleŜy w głównej mierze od przetoczeń KKCz. Jedna jednostka KKCz zawiera
200–250 mg Ŝelaza. Jeśli chory otrzymuje 2 j KKCz/miesiąc w ciągu roku – 24j, to
oznacza, Ŝe z przetaczaną krwią dostarczono około 5 g Ŝelaza [4]. Nadmiar Ŝelaza pojawia się w surowicy w postaci nie związanej z transferyną (NTBI-nontransferrin –
bound iron). śelazo obecne w tej postaci bardzo szybko dostaje się do hepatocytów i
komórek innych narządów. W komórkach tworzy pulę labilną Ŝelaza komórkowego, w
surowicy pulę labilną Ŝelaza (LIP). śelazo to jest toksyczne dla komórek i tkanek.
Katalizuje powstawanie wysoce reaktywnych wolnych rodników. Wolne rodniki
uszkadzają lipidy błony komórkowej(utlenianie) oraz organelle komórkowe z wydostawaniem się enzymów z lisosomów , dochodzi do śmierci komórki. Jednocześnie
wytwarzany jest TGF beta 1, powodujący syntezę kolagenu i włóknienie narządu [5].
Kliniczne konsekwencje przeładowania Ŝelazem u chorych na MDS wymagających
przewlekłego przetaczania KKCz: We wczesnym stadium przeładowania Ŝelazem Ŝelazo rozmieszczone jest w innych tkankach niŜ w nadmiernym wchłanianiu tego metalu. Depozyty Ŝelaza pochodzącego z przetaczanych erytrocytów początkowo obecne są
w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego a w hemochromatozie dziedzicznej
w hepaatocytach. Przy narastającej akumulacji Ŝelazo odkładane jest w wątrobie i komórkach narządów wydzielania wewnętrznego.Prawdopodobnie związane to jest z
obecnością Ŝelaza nie związanego z tranferyną (pula labilna Ŝelaza). Przeładowanie
Przeładowanie Ŝelazem
477
Ŝelazem klinicznie objawia się zwłóknieniem lub marskością wątroby. Uszkodzenie
narządów wydzielania wewnętrznego prowadzi do rozwoju hypogonadyzmu, niedoczynności tarczycy i cukrzycy. Jedną z częstszych przyczyn zgonów w tej grupie chorych jest uszkodzenie funkcji serca. [6, 7]. Zaburzenia funkcji lewej komory serca i
nadkomorowe zaburzenia rytmu serca stwierdza się u chorych, którzy otrzymali liczne
przetoczenia KKCz. U osób ze współistniejącą chorobą wieńcową rozwija się niewydolność serca i zaburzenia rytmu komorowe. Uszkodzenie mięśnia serca ma prawdopodobnie złoŜoną przyczynę, w części spowodowane jest przeładowaniem Ŝelazem, w
części przewlekłą niedokrwistością. NaleŜy podkreślić, Ŝe brak jest korelacji między
stęŜeniem Ŝelaza w sercu a zaburzeniami funkcji serca i zgonem sercowym. Przeładowanie Ŝelazem prowadzi takŜe do uszkodzenia stawów i zaburzeń odporności. Nadmiar Ŝelaza powoduje skrócenie całkowitego przeŜycia i czasu transformacji do ostrej
białaczki.
Metody diagnostyczne: Metodą, która pozwala w sposób bezpośredni ocenić stęŜenie Ŝelaza w wątrobie(Liver Iron Concentration-LIC) jest biopsja wątroby. Jest to badanie ilościowe, czułe i specyficzne. Pozwala ponadto na ocenę histopatologiczną
bioptatu. Stwarza natomiast ryzyko wystąpienia cięŜkich powikłań. MRI jest metodą
nieinwazyjną, która określa w sposób pośredni LIC. Do jej wykonania konieczne jest
posiadanie odpowiedniej aparatury i wyszkolonego personelu [8]. StęŜenie ferrytyny w
surowicy pozwala na określenie w sposób pośredni zawartości Ŝelaza w organizmie.
Jest to metoda szeroko dostępna i tania. Jej stęŜenie moŜe wzrastać w stanach zapalnych i zakaŜeniach (białko ostrej fazy). Kolejnym badaniem dostępnym jest ocena
saturacji transferyny. Do monitorowania zawartości Ŝelaza w organizmie poleca się
badanie stęŜenia ferrytyny w surowicy u osób otrzymujących przetoczenia KKCz.
Badanie to powinno być wykonywane co 3 miesiące.
Kogo leczyć lekami chelatującymi Ŝelazo? Leki chelatujące Ŝelazo zapobiegają
rozwojowi powikłań związanych z przeładowaniem Ŝelazem u chorych na MDS oraz
na inne niedokrwistości, którzy leczeni są powtarzanymi przetoczeniami KKCz. Chelatory Ŝelaza leczą równieŜ w/w powikłania oraz mogą poprawiać przeŜycie i być moŜe
wydłuŜają czas do progresji do ostrej białaczki [9]. Leki te zmniejszają pulę labilną
Ŝelaza i obniŜają stęŜenie Ŝelaza w tkankach. Zastosowanie deferoksaminy i deferosiroxu u części leczonych wpływa takŜe na efektywność hematopoezy. MoŜe spowodować wzrost wartości Hgb a nawet uniezaleŜnienie od przetoczeń KKCz, powoduje
wzrost liczby płytek krwi i/lub neutrocytów u chorych na zespoły mielodysplastyczne
[10].
Wg zaleceń ” MDS Fundation’s Working Group on Transfusional Iron Overload
(Am. J. Hematol 2008) leki chelatujące Ŝelazo naleŜy stosować u chorych z przeładowaniem Ŝelazem po przetoczeniach KKCz, którzy mogą z tego leczenia odnieść korzyść [11]. Dotyczy to chorych naleŜących do grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1
wg Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (Internationale Prognostic Scoring
System – IPSS) lub u których rozpoznano anemię oporną na leczenie (Refraktory
Anemia – RA), anemię oporną na leczenie z obecnością pierścieniowatych sideroblastów (RA with ringed sideroblasts – RARS) lub zespół 5q-(5q- syndrome) wg WHO.
478 J. DWILEWICZ-TROJACZEK
Chorzy ci nie powinni mieć cięŜkich schorzeń towarzyszących, które mogłyby wywrzeć niekorzystny wpływ na przeŜycie. Korzyść z leczenia lekami chelatującymi
Ŝelazo mogą odnieść takŜe chorzy na idiopatyczną mielofibrozę lub kwalifikowani
do allotransplantacji komórek krwiotwórczych, u których stwierdza się zwiększone
zapasy Ŝelaza. Leczenie chelatorami Ŝelaza naleŜałoby rozpocząć gdy stęŜenie ferrytyny w surowicy wynosi >1000ug/L. Dotyczy to chorych, którzy otrzymywali 2j
KKCz/miesiąc przez co najmniej rok.
Leki chelatujące Ŝelazo: dostępne są trzy chelatory Ŝelaza: Deferoxamine, Deferiprone i Deferasirox [12]. Deferoxamine Ŝle wchłania się w przewodzie pokarmowym,
dlatego stosowana jest drogą doŜylną lub podskórną. WiąŜe się z Ŝelazem w stosunku
1:1, wydziela się z Ŝółcią i przez nerki. Czas półtrwania wynosi 20–30 min. Polecana
dawka 25–40 mg/kg/dz., w powolnym wlewie podskórnym (12 godzin) przez 5–7 dni
w tygodniu, przewlekle. Deferiprone wiąŜe się z Ŝelazem 3:1, dobrze wchłania się w
przewodzie pokarmowym. wydala się przez nerki. Czas półtrwania wynosi 3–4 godziny. Stosowany jest w postaci doustnej, w dawce 75 mg/kg/dz. trzy razy dziennie. Lek
ten moŜe wywołać agranulocytozę, dlatego u chorych na MDS naleŜy być ostroŜnym
z jego stosowaniem. Deferasirox wiąŜe się z Ŝelazem w stosunku 2:1. Dobrze wchłania
się przewodzie pokarmowym, wydala się przez przewód pokarmowy. Czas półtrwania
wynosi 12–16 godzin. Lek podaje się doustnie, w jednej dawce, która wynosi 20–40
mg/kg/dz. Działania niepoŜądane po zastosowaniu deferasiroxu są zwykle mało nasilone. MoŜe pojawić się biegunka, zaczerwienienie skóry, wzrost aktywności aminotransferaz oraz wzrost wartości kreatyniny, zwykle nieprogresywny. Podobne objawy
niepoŜądane pojawiają się przy podawaniu wszystkich leków chelatujących Ŝelazo.
Szybkie podanie deferoxaminy doŜylnie moŜe spowodować hipotonię. W czasie leczenia chelatorami Ŝelaza naleŜy kontrolować morfologię krwi obwodowej, stęŜenie kreatyniny, aktywność aminotransferaz oraz wykonywać badanie ogólne moczu (białkomocz). Poleca się wykonanie badania okulistycznego i audiometrycznego. Dla oceny
efektywności leczenia przeładowania Ŝelazem poleca się badać stęŜenie ferrytyny w
surowicy co trzy miesiące. Leczenie stosuje się tak długo jak długo przetacza się
KKCz. Jeśli chory stanie się niezaleŜny od przetoczeń chelatory Ŝelaza stosuje się aŜ
do obniŜenia stęŜenia ferrytyny <1000 ug/L (wg innych <500ug/L).
Przeładowanie Ŝelazem u chorych wymagających przewlekłego stosowania KKCz
stanowi istotny problem kliniczny. Konieczne jest monitorowanie zawartości Ŝelaza w
organizmie dostępnymi metodami (stęŜenie ferrytyny w surowicy). W przypadku potwierdzenia przeładowania Ŝelazem u chorych na MDS dobrze rokujących lub zakwalifikowanych do alotransplantacji komórek krwiotwórczych są wskazania do leczenia
chelatorami Ŝelaza.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
Gatttermann. N. Clinical consequences of iron overload In myelodysplasic syndromes and treatment
with chelators. Hematol.y/Oncol. Clin. 2005; 19, suppl.1:13-17.
Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N. Engl. J. Med. 1999, 341(26): 1986-1995.
Przeładowanie Ŝelazem
3.
479
Cazzola M. Della Porta MG. Malcovati L. Clinical Relevance of Anemia and Transfusion Iron
Overload in Myelodysplastic Syndromes. http://asheducationbook. Hematologylibrary.
org/cgi/content/full/2008/1/166
4. Porter JB. Practical management of iron overload. Br. J. Haematol. 2001; 115: 239-52.
5. Porter JB. Pathophysiology of iron overload. Hematol/Oncol. Clin. 2005, 19(suppl. 1):7-12.
6. Jaeger M, Aul C, Sohngen D, Germing U, Schneider W. Secondary hemochromatosis in polytransfused patients with myelodysplasic syndromes. Beitr. Infusionsther. 1992; 30: 464-468.
7. Takatoku M, Uchiyama T, Okamoto S. i wsp. Retrospective natiowide survey of Japanese patients
with transfusion-dependent MDS and aplasic anemia highlights the negative impact of iron overload
on morbidity/mortality. Eur. J. Haematol. 2007; 78(6): 487-494.
8. Jensen PD, Jansen FT, Christensen T, Ellegaard J. Evaluation of transfusional iron overload before
and during iron chelation by magnetic resonance imaging of the liver and determination of serum ferritin in adult non-thalassemic patients. Br. J. haematol. 1995, 89: 880-889.
9. Chan LSA, Buckstein R, Reis MD. i wsp. Iron Overload and Haematopoiesis in MDS: Does Blood
Transfusion Promote Progression to AML? Blood, 2008 abstr. 2685. http://abstracts. hematology library. org/cgi/content/abstract/112/11/2685?maxtoshow=
10. List AF, Baer MR, Steensma D. i wsp. Iron Chelation with Deferasirox(Exjade) Improves Burden in
Patients with Myelodysplasic Syndromes(MDS). Blood. 2008 abstr. 634. http://abstracts. hematology
library. org/cgi/content/abstract/112/11/634?maxtoshow=&
11. Bennett JM. For the MDS Foundation,s Working Group on Transfusional Iron Overload. Consensus
statement on iron overload in myelodysplastic syndromesAm. J. Hematol. 2008; 83: 858-86.
12. Wells RA, Leber B, Buckstein R. i wsp. Iron overload in myelodysplastic syndromes: A Canadian
consensus guideline. Leuk. Res. 2008. 32: 1338-1353.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych
Akademii Medycznej
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa