Pobierz opis

Imię i nazwisko: Aldona Nowicka
Adres e-mailowy: [email protected]
Nazwa uczelni: Uniwersytet Medyczny w Lublinie, I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej
I Ginekologii w Lublinie
Tytuł pracy doktorskiej: „Ocena fenotypu i stopnia aktywacji limfocytów infiltrujących rak jajnika”
Rak jajnika jest jednym z najtrudniejszych problemów diagnostycznych i
terapeutycznych w ginekologii onkologicznej. Początkowe etapy choroby przebiegają
bezobjawowo, stąd rak jajnika określany jest często mianem „cichego zabójcy” (ang. silent
killer). Aż 70 procent przypadków nowotworu złośliwego jajnika rozpoznawanych jest w III i
IV stopniu zaawansowania klinicznego. Standardowa terapia obejmuje leczenie chirurgiczne
z następującą chemioterapią opartą na taksoidach i pochodnych cis-platyny. Pomimo, że
75% pacjentek pozytywnie odpowiada na chemioterapię, u ¾ z nich dochodzi do wznowy w
ciągu 2 lat. Z uwagi na to, że wyniki leczenia choroby nowotworowej jajnika są mało
skuteczne, istnieje potrzeba wdrażania nowych strategii terapeutycznych. Jedną z
rozważanych opcji jest immunoterapia.
Tematem mojej pracy doktorskiej jest ocena fenotypu i stopnia aktywacji limfocytów
infiltrujących rak jajnika. Tkanka nowotworowa wydaje się być bogatym źródłem informacji
nie tylko o procesie nowotworowym i funkcjonowaniu układu immunologicznego pacjentki,
ale też o podatności lub oporności na określone schematy leczenia. Analiza
immunogenności tkanki nowotworowej oraz odpowiedzi immunologicznej w rejonie guza
nowotworowego może mieć duże znaczenie w opracowywaniu szczepionki
przeciwnowotworowej w postaci stymulowanych autologicznych komórek dendrytycznych.
Od kilku lat nasz ośrodek prowadzi doświadczenia mające na celu pozyskanie takiej
szczepionki dla pacjentek cierpiących na raka jajnika. Wyniki badań in vitro zachęcają do
sprawdzenia i oceny skuteczności szczepionki z komórek dendrytycznych w badaniach
klinicznych.
Rola komórek układu odpornościowego w patogenezie choroby nowotworowej jajnika
nie jest do końca wyjaśniona. Liczne badania eksperymentalne i obserwacje kliniczne z
jednej strony wskazują na aktywny udział komórek immunologicznych w zwalczaniu
nowotworów, z drugiej zaś strony, przypisują leukocytom istotną rolę w promocji choroby.
Zmiana w rozumieniu patogenezy nowotworów polega na uwzględnieniu roli, jaką przewlekła
odpowiedź zapalna może odgrywać w pośrednich etapach rozwoju choroby nowotworowej.
Dokładne poznanie fenotypu, odsetka oraz stanu aktywacji poszczególnych komórek
immunologicznych we krwi, płynie otrzewnowym oraz tkance nowotworowej kobiet z rakiem
jajnika mieć duże znaczenie nie tylko w poznawaniu mechanizmów odpowiedzi
antynowotworowej, ale również w prognozowaniu rozwoju choroby czy doborze sposobu
leczenia. Określenie stanu aktywacji komórek immunologicznych pacjentki pozwoli
względnie ocenić, czy jest on funkcjonalnie aktywny, a co za tym idzie czy jest w stanie
efektywnie hamować rozwój choroby nowotworowej. Analiza składu komórkowego
towarzyszącego guzowi wysięku otrzewnowego oraz komórek immunologicznych
bezpośrednio infiltrujących tkankę nowotworową pozwoli porównać oba te środowiska oraz
pomoże określić czy fizyczny kontakt komórek nowotworowych wpływa na stan aktywacji
limfocytów naciekających guz. Co więcej, badania te znajdą zastosowanie praktyczne przydatne będą w opracowywaniu szczepionki z autologicznych komórek dendrytycznych
stymulowanych lizatami komórek nowotworowych.
Co więcej, prowadzone przeze mnie w ramach pracy doktorskiej badania naukowe,
oceniające parametry odpowiedzi immunologicznej znajdą zastosowanie w procesie
kwalifikacji pacjentek do szczepień, jako że konieczna będzie ocena stanu aktywacji układu
odpornościowego pacjentki przed procesem samego szczepienia. Dodatkowo przydatne
będą w procesie monitorowania odpowiedzi immunologicznej na podany preparat, a także w
ocenie skuteczności szczepionki. W przyszłości mogą stać się cenną wskazówką dla firm
farmaceutycznych zainteresowanych procesem „produkcji” szczepionek z autologicznych
komórek dendrytycznych.
Immunoterapia z wykorzystaniem komórek dendrytycznych polega na ich generacji
z monocytów krwi obwodowej w warunkach hodowli in vitro, a następnie wprowadzeniu do
nich antygenów nowotworowych i podaniu chorej DCs prezentujących antygeny w postaci
tzw. szczepionki przeciwnowotworowej. Monocyty krwi obwodowej stymulowane
odpowiednimi cytokinami mogą przekształcać się w niedojrzałe komórki dendrytyczne zdolne
do wychwytywania i przetwarzania antygenu. Niedojrzałe DCs można stymulować
antygenami nowotworowymi w celu otrzymania wyspecjalizowanych komórek
prezentujących antygen. Pod wpływem czynnika martwicy nowotworu - TNF niedojrzałe
komórki dendrytyczne przekształcają się w dojrzałe DCs zdolne do prezentacji antygenu i
stymulacji dziewiczych limfocytów T. Jest to związane z wysoką ekspresją molekuł
kostymulujących oraz wysoką ekspresją antygenów zgodności tkankowej - MHC klasy II. Ze
względu na trudności w identyfikacji i pozyskaniu czystych antygenów nowotworowych do
stymulacji DCs stosuje się lizaty komórek nowotworowych, uzyskane z nich mRNA, cDNA
lub ciałka apoptotyczne. Hodowle in vitro ludzkich DCs pozwalają na uzyskanie znacznych
ilości swoistych limfocytów cytotoksycznych skierowanych przeciwko autologicznym
komórkom nowotworowym. Skuteczność komórek dendrytycznych w indukcji odpowiedzi
przeciw antygenom nowotworu została potwierdzona nie tylko in vitro, ale również w próbach
klinicznych. W badaniach przeprowadzonych przez Brossarta i wsp (2000) obserwowano
poprawę lub stabilizację choroby u kobiet z zaawansowanym rakiem jajnika oraz rakiem
sutka. Kobietom podawano podskórnie, w odstępach 2-tygodniowych, 3-krotnie szczepionkę
z DCs.