charakterystyka produktu leczniczego

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
l. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Simratio 40, 40 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
l tabletka zawiera 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Hipercholesterolemia
Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, jeśli
reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne,
zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca.
Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii jako uzupełnienie diety i innego
leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. aferezy LDL), lub jeśli takie metody leczenia są
niewłaściwe lub niedostępne.
Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego
Zmniejszenie umieralności i chorobowości ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów
z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem
cholesterolu jako leczenie wspomagające mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka
lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Zwykle podaje się od 5 do 80 mg raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę
należy korygować w odstępach co najmniej 4-tygodniowych do maksymalnie 80 mg na dobę,
podawanych wieczorem. Dawkę 80 mg na dobę zaleca się tylko pacjentom z ciężką
hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy
nie osiągnęli celu terapeutycznego stosując niższe dawki oraz, gdy spodziewane korzyści
przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4 i 5.1).
Hipercholesterolemia
Należy zalecić pacjentowi standardową niskocholesterolową dietę, którą powinien kontynuować w
okresie leczenia symwastatyną. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj od 10 do 20 mg w
pojedynczej dawce i podawana jest raz na dobę, wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest
znaczne zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (powyżej 45%), leczenie można rozpocząć od
dawki od 20 do 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczne jest skorygowanie
dawki, należy to zrobić tak, jak to opisano powyżej.
Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia
W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zaleca się podawać symwastatynę w
dawce 40 mg raz na dobę wieczorem. W tej grupie pacjentów symwastatynę należy stosować jako
leczenie uzupełniające jednocześnie z innymi metodami leczenia zmniejszającymi stężenie lipidów
(np. aferezą LDL), lub w monoterapii, jeśli inne metody leczenia są niedostępne lub niewłaściwe.
Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego
U pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z
hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii) podaje się zwykle od 20 do 40 mg symwastatyny na dobę,
wieczorem.
Leczenie można rozpocząć jednocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest
korekta dawkowania, należy zrobić ją tak, jak podano powyżej.
Stosowanie symwastatyny jednocześnie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów
Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii, jak również jednocześnie podana z lekami wiążącymi
kwasy żółciowe. Symwastatynę należy podawać nie mniej niż 2 godziny przed, lub nie mniej niż
4 godziny po podaniu leków wiążących kwasy żółciowe.
Pacjentom stosującym jednocześnie z symwastatyną cyklosporynę, gemfibrozyl, inne fibraty
(z wyjątkiem fenofibratu) lub niacynę w dawce zmniejszającej stężenie lipidów w surowicy krwi
(≥1 g na dobę), nie należy podawać dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę.
Pacjentom przyjmującym jednocześnie z symwastatyną amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub
werapamil nie należy podawać symwastatyny w dawce większej niż 20 mg na dobę (patrz punkt
4.4 i 4.5).
Niewydolność nerek
Zmniejszenie dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest
konieczne. U pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), należy
bardzo uważnie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę, i jeśli jest ono niezbędne,
bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania.
Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat)
Zazwyczaj zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży (chłopcy w fazie II i powyżej wg skali
Tannera i dziewczęta co najmniej jeden rok od rozpoczęcia miesiączkowania, w wieku 10–17 lat) z
heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg jeden raz na dobę wieczorem.
Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy włączyć standardową dietę
obniżającą poziom cholesterolu. Dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.
Zalecany zakres dawek wynosi 10–40 mg/dobę. Maksymalna zalecana dawka to 40 mg/dobę.
Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zaleconym celem leczenia według zaleceń
dotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).
Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych.
Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są
ograniczone.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na symwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności
aminotransferaz w surowicy krwi.
•
Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).
•
Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących w
przybliżeniu co
•
•
najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazolu, ketokonazolu,
pozakonazolu,
worykonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, erytromycyny, klarytromycyny,
telitromycyny,
boceprewiru, telaprewiru lub nefazodonu (patrz punkt 4.4. i 4.5).
•
Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkt 4.4. i 4.5).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)
Podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, symwastatyna u niektórych pacjentów
wywołuje miopatię objawiającą się bólem mięśni, ich osłabieniem lub tkliwością uciskową.
Towarzyszy temu zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej
górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z
ostrą niewydolnością nerek lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią.
Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMGCoA w osoczu krwi zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.
Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub)
rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w
którym 41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do
badań ze średnim czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania
miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20, 40 i 80
mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych
produktów leczniczych powodujących interakcje.
W badaniu klinicznym, w którym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie leczono
symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni czas obserwacji 6,7 roku), częstość występowania
miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg na
dobę. Około połowa z
tych przypadków miopatii pojawiła się w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania
miopatii podczas każdego kolejnego roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz punkt 4.8 i
5.1).Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80
mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w
obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować
jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowonaczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których
spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących
symwastatynę w dawce 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w
interakcję należy zastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia
oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej
Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów
leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
Odnotowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.
Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego
zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz
zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia
statynami.
Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej
Aktywność kinazy kreatynowej
Nie należy oznaczać kinazy kreatynowej (CK) u pacjentów po męczącym wysiłku lub, jeśli
występują jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK,
gdyż mogą one spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK
jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie
powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), w celu potwierdzenia wyników należy
powtórzyć badanie po 5 a najpóźniej po 7 dniach.
Przed rozpoczęciem leczenia
Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub po zwiększeniu dawki leku, należy
poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić natychmiastowe
zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich
nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.
Należy zachować ostrożność stosując symwastatynę u pacjentów z czynnikami predysponującymi
do wystąpienia rabdomiolizy.
Przed rozpoczęciem podawania symwastatyny należy ustalić referencyjną wartość wyjściową
aktywności CK w następujących przypadkach:
• u kobiet
• u pacjentów w podeszłym wieku (wiek >65 lat),
• przy zaburzeniach czynności nerek,
• przy nie poddającej się leczeniu lub nie leczonej niedoczynności tarczycy,
• przy indywidualnych lub dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego w
wywiadzie,
• u pacjentów, u których po podaniu statyn lub fibratów wystąpiły działania niepożądane ze
strony układu mięśniowego,
• u pacjentów uzależnionych od alkoholu.
W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści po podaniu symwastatyny i
związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Należy zachować
szczególną ostrożność, jeśli u pacjenta po zastosowania statyn lub fibratów wystąpiły w przeszłości
działania niepożądane ze strony układu mięśniowego.
Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową
(pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową) pacjentowi nie należy podawać
symwastatyny.
Zmniejszenie aktywności białek transportowych
Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może wzmagać ekspozycję
ogólnoustrojową na symwastatynę i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.
Zahamowanie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np.
cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1
c.521T>C.
U pacjentów, u których występuje allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o
mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na symwastatynę i
zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii
wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej.
Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, że u homozygotycznych nosicieli allelu C
(zwanych CC) leczonych symwastatyną
w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15 % w okresie roku, natomiast u heterozygotycznych
nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej
występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy
rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C jako etapu oceny stosunku korzyści
do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać
przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Jednak stwierdzona w badaniu
nieobecność tego genotypu nie wyklucza ryzyka wystąpienia miopatii.
Podczas leczenia statynami
Jeśli u pacjenta stosującego statynę wystąpi ból mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa mięśni,
należy określić aktywność CK. Statynę należy odstawić, jeśli aktywność CK oznaczana u pacjenta,
który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej
górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Odstawienie statyny należy też rozważyć, jeśli
aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale
działania niepożądane ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Lek należy
odstawić, jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewa się miopatię. Jeśli objawy ze strony mięśni
ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne zastosowanie tej samej lub
innej statyny, stosując najmniejsze skuteczne dawki i ściśle kontrolując stan zdrowia pacjenta.
Wyższą częstość miopatii zaobserwowano u pacjentów, którym zwiększono dawkę do 80 mg (patrz
punkt 5.1). Okresowe pomiary CK są zalecane, ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacji
subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że takie monitorowanie
zapobiegnie miopatii.
Symwastatynę należy odstawić na kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami chirurgicznymi
lub, jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego.
Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów
leczniczych (patrz także punkt 4.5)
Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania
symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj.: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol,
worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np.
nelfinawir), boceprewir, telaprewir nefazodon), jak również gemfibrozyl i cyklosporyna i danazol.
Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.2).
Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innych
fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥l g na dobę), lub podczas
jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny werapamilu lub diltiazemu z dużymi dawkami
symwastatyny (patrz punkt 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii wzrasta też nieznacznie podczas
jednoczesnego stosowania diltiazemu i symwastatyny w dawce 80 mg podawania kwasu
fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5).
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4:
itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa
HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem,
telaprewirem i nefazodonem (patrz punkt 4.3 i 4.5). Jeśli stosowanie itrakonazolu, ketokonazolu,
erytromycyny, klarytromycyny lub telitromycyny jest konieczne, symwastatynę należy odstawić.
Należy zachować ostrożność jednocześnie podając symwastatynę z inhibitorami CYP3A4 o
słabszym działaniu, np.: flukonazolem, cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem (patrz punkt 4.2 i
4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.
Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu na
zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mg
symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu
(patrz punkt 4.2 i 4.5).
Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o
przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem
(patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa
się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym.
Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia,
bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić
po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych
okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach
leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można
rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.
Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mające
umiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą mieć
zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z
umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2-5 krotne
zwiększenie wartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne
substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się
podawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną,
ponieważ każdy z tych preparatów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.
Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę
z amiodaronem lub werapamilem, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą
zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz punkt 4.2 i 4.5).
Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach powyżej 40 mg na dobę z
diltiazemem lub amlodypiną, chyba że kliniczne korzyści przewyższają zwiększone ryzyko
wystąpienia miopatii (patrz punkt 4.2 i 4.5).
Rzadkie przypadki miopatii / rabdomiolizy związane były z jednoczesnym podawaniem
inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach wpływających
na stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Każdy z tych leków stosowany w monoterapii może
spowodować miopatię.
Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwas nikotynowy) w dawce
modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę powinni
starannie
rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia i ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów
podmiotowych i przedmiotowych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia, zwłaszcza w pierwszych
miesiącach leczenia, oraz gdy dawka któregokolwiek z tych produktów leczniczych jest
zwiększona.
W okresowej analizie trwającego badania klinicznego, niezależna komisja monitorująca
bezpieczeństwo stwierdziła większą niż oczekiwano liczbę przypadków miopatii u pacjentów z
Chin
przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg i kwas nikotynowy / laropiprant 2000 mg/40 mg.
Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z Chin symwastatyną
(szczególnie w dawkach 40 mg lub większych), którym podaje się niacynę (kwas nikotynowy) w
dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produkty zawierające niacynę. Ze względu
na to, że ryzyko wystąpienia miopatii po podaniu statyn jest zależne od dawki, stosowanie
symwastatyny w dawce 80 mg i niacyny (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie
lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów zawierających niacynę nie jest zalecane u pacjentów z Chin.
Nie wiadomo, czy istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii u innych pacjentów
pochodzących z Azji leczonych symwastatyną w skojarzeniu z niacyną (kwas nikotynowy) w
dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę.
Jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego nie jest zalecane, dlatego podczas
leczenia kwasem fusydowym należy rozważyć tymczasowe zaprzestanie stosowania
symwastatyny (patrz punkt Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).
Cukrzyca
Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u
niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować
hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem
przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem
nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka
(pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze
zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli
klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
Wpływ na wątrobę
W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów zaobserwowano utrzymujące się
zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ponad trzykrotnie powyżej górnej
granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny aktywność
aminotransferaz u tych pacjentów zwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia.
Przed podaniem symwastatyny zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych określających
czynność wątroby u wszystkich pacjentów, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U
pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg na dobę należy
wykonać dodatkowe badania przed zmianą dawki, trzy miesiące po zmianie dawki na 80 mg na
dobę, a następnie, co pewien czas (np.: co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zachować
szczególną ostrożność u pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz.
Należy wówczas niezwłocznie powtórzyć badania a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli
zwiększenie aktywności aminotransferaz nasili się, osiągając wartość ponad trzykrotnie większą od
górnej granicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić.
Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z
tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może
wskazywać na miopatię (patrz wyżej Miopatia/rabdomioliza).
W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku
śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę.
Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy
kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie
można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.
Należy zachować ostrożność u pacjentów nadużywających alkoholu.
Po podaniu symwastatyny, podobnie jak po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenie
lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi
(mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie
aktywności aminotransferaz występowało wkrótce po podaniu symwastatyny, często przemijało i
nie towarzyszyły mu inne działania niepożądane. Odstawienie leku nie było konieczne.
Śródmiąższowa choroba płuc
Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych
statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować
duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała
oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba
płuc, należy zakończyć leczenie statyną.
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem
laktazy typu Lapp lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować
tego leku.
Tabletki zwierają niewielką ilość butylohydroksyanizolu. Butylohydroksyanizol może wpływać
drażniąco na błony śluzowe, oczy i skórę. Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami
podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko
wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym
podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn
do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania
terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30
kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i
monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat)
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat z
heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym
dotyczącym chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt co najmniej jeden rok
od rozpoczęcia miesiączkowania. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych
symwastatyną był, zasadniczo, podobny do profilu pacjentów otrzymujących placebo. W tej
populacji nie badano dawek większych niż 40 mg. W tym ograniczonym, kontrolowanym
badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na rozwój i dojrzewanie płciowe dziewcząt i
chłopców ani żadnego wpływu na długość cykli menstruacyjnych u dziewcząt. (Patrz punkty 4.2,
4.8 oraz 5.1.) Dziewczętom leczonym symwastatyną należy doradzić odpowiednią metodę
zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa
stosowania dla okresów leczenia trwających > 48 tygodni u pacjentów < 18 lat, a długotrwały
wpływ na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe nie jest znany. Nie badano działania
symwastatyny u pacjentów poniżej 10 lat ani u dzieci przed okresem dojrzewania i dziewcząt przed
pierwszą miesiączką.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych.
Interakcje farmakodynamiczne
Interakcje z preparatami zmniejszającymi stężenie lipidów w surowicy krwi, które podawane w
monoterapii mogą powodować miopatię.
Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy nasila się podczas jednoczesnego stosowania
symwastatyny oraz fibratów lub niacyny (kwas nikotynowy) (≥1 g na dobę). Ponadto, stężenie
symwastatyny w surowicy krwi zwiększa się wskutek interakcji z gemfibrozylem (patrz poniżej
Interakcje farmakokinetyczne oraz punkt 4.2 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia
miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne
ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Brak danych z zakresu farmakokinetyki i
monitorowania bezpieczeństwa stosowania leków dotyczących innych fibratów. Rzadkie przypadki
miopatii i rabdomiolizy były związane z podawaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną
(kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę) (patrz punkt
4.4).
Interakcje farmakokinetyczne
Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej
(dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Interakcje lekowe związane ze zwiększonym
ryzykiem miopatii/rabdomiolizy
Leki wchodzące w interakcje
Silne inhibitory CYP3A4:
Itrakonazol
Ketokonazol
Pozakonazol
Worykonazol
Erytromycyna
Klarytromycyna
Telitromycyna
Inhibitory proteazy wirusa
HIV (np. nelfinawir)
Boceprewir
Telaprewir
Nefazodon
Cyklosporyna
Danazol
Gemfibrozyl
Inne fibraty (z
wyjątkiem fenofibratu)
Kwas fusydowy
Amiodaron
Amlodypina
Werapamil
Diltiazem
Sok grejpfrutowy
Zalecenia odnośnie przepisywania
Przeciwwskazane do
stosowania z symwastatyną
Nie stosować dawki większej niż 10
mg symwastatyny na dobę
Symwastatyny nie wolno stosować w
skojarzeniu z kwasem fusydowym
Nie stosować dawki większej niż 20
mg symwastatyny na dobę.
Unikać picia soku grejpfrutowego
podczas stosowania symwastatyny.
Wpływ innych preparatów na symwastatynę
Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4
Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i
silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 nasila ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy na
skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu krwi. Do takich
inhibitorów cytochromu P450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol,
erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir),
boceprewir, telaprewir i nefazodon. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit - beta-hydroksykwas).
Telitromycyna spowodowała 11- krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny.
Dlatego też, jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem,
pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem),
erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem, nefazodonem oraz
gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie
silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne
zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie
symwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Jeśli stosowanie itrakonazolu,
ketokonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny, inhibitorów proteazy wirusa HIV lub
nefazodonu jest konieczne, symwastatynę należy odstawić. Należy zachować ostrożność podając
symwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4 np.: flukonazolem,
werapamilem, diltiazemem (patrz punkt 4.2 i 4.4.).
Flukonazol
Odnotowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związanej z jednoczesnym podawaniem
symwastatyny i
flukonazolu (patrz punkt 4.4.).
Cyklosporyna
Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego
stosowania cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane
(patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że
cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu
symwastatyny występowało przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4.
Danazol
Jednoczesne stosowanie danazolu i większych dawek symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia
miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.2 i 4.4).
Gemfibrozyl
Gemfibrozyl zwiększa 1,9- krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wyniku
zahamowania szlaku glukuronidowego (patrz punkt 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie
z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.
Amiodaron lub werapamil
Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zwiększa się, gdy amiodaron lub werapamil stosuje się
jednocześnie z symwastatyną w większych dawkach (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych
wystąpienie miopatii zaobserwowano u 6% pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron i
symwastatynę w dawce 80 mg.
Analiza dostępnych wyników badań klinicznych wskazuje na występowanie około 1% przypadków
miopatii u pacjentów otrzymujących jednocześnie 40 mg lub 80 mg symwastatyny na dobę i
werapamil. W badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie symwastatyny z
werapamilem spowodowało 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny,
przypuszczalnie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymujących
równocześnie symwastatynę i amiodaron lub werapamil, dawka symwastatyny nie powinna być
większa niż 20 mg na dobę, jeśli korzyści wynikające z jednoczesnego podawania tych leków nie
przewyższają zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.
Diltiazem
Analiza dostępnych wyników badań klinicznych wskazuje na występowanie około 1% przypadków
miopatii u pacjentów otrzymujących jednocześnie 80 mg symwastatyny na dobę i diltiazem.
Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem i 40 mg
symwastatyny na dobę nie zwiększyło się (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych
jednoczesne podanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na
kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też, o ile korzyści
wynikające z jednoczesnego stosowania symwastatyny i diltiazemu nie przeważają zwiększonego
ryzyka wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, symwastatyny nie należy stosować w dawce większej
niż 20 mg na dobę.
Amlodypina
Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta przy jednoczesnym podawaniu amlodypiny z symwastatyną
w dawce 80 mg. Ryzyko wystąpienia miopatii u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce
40 mg nie zwiększyło się na skutek jednoczesnego stosowania amlodypiny. W badaniu
farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost
ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40
mg na dobę u pacjentów otrzymujących równocześnie amlodypinę, chyba że oczekiwane korzyści
terapeutyczne przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.
Umiarkowane inhibitory CYP3A4
U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z
innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4,
ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).
Niacyna (kwas nikotynowy)
Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z podawaniem symwastatyny
jednocześnie
z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (

ę).
W1 g na dob
badaniu farmakokinetycznym, jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 2 g kwasu nikotynowego
o
przedłużonym uwalnianiu z 20 mg symwastatyny powodowało umiarkowany wzrost AUC
symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wzrost C max kwasu symwastatyny w osoczu krwi.
Kwas fusydowy
Symwastatyny nie wolno podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym. Notowano przypadki
wystąpienia rabdomiolizy (w tym kilka zgonów) u pacjentów otrzymujących takie leczenie
skojarzone. U pacjentów, u których konieczne jest ogólnoustrojowe stosowanie kwasu
fusydowego, należy przerwać leczenie statynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym.
Pacjentowi trzeba zalecić, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek
objawy osłabienia mięśni, bóle lub tkliwość mięśni.
Leczenie statynami może zostać wznowione siedem dni po ostatniej dawce kwasu fusydowego. W
wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe ogólnoustrojowe podawanie kwasu
fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność leczenia skojarzonego symwastatyną z
kwasem fusydowym, powinna być rozważona indywidualnie dla każdego pacjenta oraz pod
ścisłym nadzorem medycznym.
Sok grejpfrutowy
Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i
spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad l litr dziennie) powoduje 7-krotne
zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i
zażycie symwastatyny wieczorem powoduje zwiększenie ekspozycji 1,9-krotnie. Nie należy pić
soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny.
Kolchicyna
Odnotowano występowanie miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny
i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą
obserwacją kliniczną podczas leczenia skojarzonego.
Ryfampicyna
Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem aktywności CYP 3A4, u pacjentów długotrwale
przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) może wystąpić utrata skuteczności leczenia
symwastatyną. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie
pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym
stosowaniu ryfampicyny.
Doustne leki przeciwzakrzepowe
W dwóch badaniach klinicznych, jednym z udziałem zdrowych ochotników, drugim pacjentów
z hipercholesterolemią, symwastatyna podawana w dawce od 20 mg do 40 mg umiarkowanie
nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny: czas protrombinowy
(podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku
wynoszącej 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i u chorych
pacjentów. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach zwiększenia wartości INR. U pacjentów
przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy oceniać
zarówno przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, jak i odpowiednio często w początkowym
okresie jej podawania, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w jego wartości. Po
stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością, jaka jest zalecana
w okresie stosowania pochodnych kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku
zmiany dawki symwastatyny lub jej odstawienia. Symwastatyna nie wywoływała krwawienia lub
zmiany wartości czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków
przeciwzakrzepowych.
Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Symwastatyna nie jest inhibitorem cytochromu P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa
na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie należy stosować symwastatyny w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
Bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w okresie ciąży nie zostało ustalone. Nie
przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet ciężarnych. Rzadko obserwowano
występowanie wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży były leczone inhibitorami
reduktazy HMG-CoA. W analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były
prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub
inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad
wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych
przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby
wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost częstości występowania wad rozwojowych płodów
wobec ogólnej częstości ich występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki
występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentek przyjmujących symwastatynę lub inny
pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych w populacji,
stosowanie symwastatyny w okresie ciąży może zmniejszyć stężenie mewalonianu (prekursora
biosyntezy cholesterolu). u płodu.
Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie podawania preparatu zmniejszającego stężenie
lipidów w okresie ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia
pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, nie należy stosować symwastatyny u kobiet w
ciąży, u kobiet starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża.
W okresie ciąży lub do czasu ustalenia, że kobieta nie jest w ciąży symwastatynę należy odstawić
(patrz punkt 4.3).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy symwastatyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Ponieważ jednak
wiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny
karmić piersią ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz
punkt 4.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie ma informacji dotyczących negatywnego wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługi urządzeń mechanicznych. Należy wziąć jednakże pod uwagę, iż po zastosowaniu
symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy.
4.8. Działania niepożądane
W czasie badań klinicznych i po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu zgłoszono następujące
działania niepożądane. Uszeregowano je w oparciu o częstość ich występowania w szeroko
zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S
z udziałem odpowiednio 20536 i 4444 pacjentów (patrz punkt 5.l). W badaniu HPS odnotowano
ciężkie działania niepożądane, jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i
CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane.
Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna
do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo a spontanicznie zgłaszane działania
niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem preparatu, takie
działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadkie".
W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20536 pacjentów leczonych
symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n=10269) lub placebo (n=10267), parametry
bezpieczeństwa stosowania były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub
placebo, średnio przez okres 5 lat obserwacji. Wskaźniki odstawienia symwastatyny z powodu
działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych
symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była
mniejsza niż 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej
za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n=21)
leczonych 40 mg symwastatyny na dobę, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n=9) otrzymujących
placebo.
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją:
Bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko
(≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) włączając pojedyncze przypadki.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: niedokrwistość.
Zaburzenia psychiczne
Bardzo rzadko: bezsenność.
Częstość nieznana: depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Rzadko: ból głowy, parestezja, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.
Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz pkt. 4.4).
Zaburzenia żołądka i jelit
Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności,
wymioty, zapalenie trzustki.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka
Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego lub zakończona zgonem.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości
Rzadko: miopatia* (również zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez
(patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni.
Częstość nieznana: zapalenie ścięgna, czasem powikłane zerwaniem, immunozależna miopatia
martwicza (patrz punkt 4.4)
* W badaniu klinicznym miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną w
dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami, którym podawano dawkę 20 mg na dobę
(odpowiednio 1,0% vs. 0,02%)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Częstość nieznana: zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Rzadko: astenia
Rzadko opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród
objawów takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu
reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia,
podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło,
gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.
Badania diagnostyczne:
Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza
asparaginowa, gamma-glutamylotranseptydaza, patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności fosfatazy
zasadowej, zwiększenie wartości CK w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).
Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy :
− zaburzenia snu, w tymi koszmary senne
− utrata pamięci
− zaburzenia seksualne
− cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy
we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów,
nadciśnienie w wywiadzie).
Dzieci i młodzież (w wieku 10-17 lat)
W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg
skali
Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku
10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwa
i tolerancji w grupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie
leczonej placebo. Długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest
nieznany. Obecnie, po jednym roku leczenia, nie są dostępne wystarczające dane. (Patrz punkty
4.2,
4.4 i 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka
stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny
zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu
Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów
Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222
Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna dawka, jaka została
przyjęta wynosi 3,6 g.
Wszyscy pacjenci wyzdrowieli, nie wystąpiły powikłania. Nie ma specyficznych metod leczenia w
przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne środki wspomagające.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A
Kod ATC: C10A A01
Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w
wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w
mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu.
Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.
Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu, zarówno w przypadkach, gdy
stężenie to jest zwiększone, jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości
(VLDL) i podlega katabolizowaniu poprzez receptor LDL, wykazujący bardzo wysokie
powinowactwo. Mechanizm zmniejszania stężenia LDL przez symwastatynę może być wynikiem
zarówno zmniejszenia stężenia VLDL-cholesterolu (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL.
Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększenia katabolizmu LDL-cholesterolu. W
okresie stosowania symwastatyny zmniejsza się też znacznie stężenie apolipoproteiny B.
Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielkie zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu oraz
zmniejszenie stężenia TG w osoczu krwi. W wyniku tych działań stosunek całkowitego
cholesterolu do HDL-cholesterolu oraz LDL do HDL-cholesterolu jest zmniejszony.
Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej serca (ang. CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa
serca
W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536
pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic
lub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania,
przez okres średnio 5 lat, 10269 pacjentów przyjmowało 40 mg symwastatyny na dobę, a 10267
pacjentów przyjmowało placebo. Na początku badania stężenie LDL-cholesterolu u 6793
pacjentów (33%) było mniejsze niż 116 mg/dl, a u 5063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a
135 mg/dl, natomiast u 8680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.
W porównaniu z placebo, stosowanie symwastatyny w dawce 40 mg na dobę powodowało istotne
zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonych
symwastatyną, w porównaniu z 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p=0,0003);
zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%];
p=0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn
niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie
symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony
punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn
wieńcowych) o 27% (p<0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury
rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej
angioplastyki balonowej) i rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż
wieńcowe odpowiednio o 30% (p<0,0001) i 16% (p=0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25%
(p<0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30 % zmniejszała ryzyko udaru z powodu
niedokrwienia (p<0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna
zmniejszała ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczności wykonania
rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), amputacji kończyn
i częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21 % (p=0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości
zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u
których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń
mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia
do badania mniej lub więcej niż 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym krwi lub bez oraz w
szczególności u pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie LDLcholesterolu było mniejsze niż 3,0 mmol/1.
W trakcie prowadzonego w krajach skandynawskich badania 4S (ang. Scandinavian Simvastatin
Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą umieralność pacjentów z
chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencie
rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale od 212 do 309 mg/dl (od 5,5 do 8,0 mmol/l).
Badaniu poddano 4444 pacjentów. Badanie było wieloośrodkowe z randomizacją, z podwójnie
ślepą próbą i było kontrolowane placebo. Pacjenci z dławicą piersiową, lub u których wcześniej
wystąpił zawał serca (MI) stosowali dietę, standardowe leki oraz od 20 do 40 mg symwastatyny na
dobę (n=2221) lub placebo (n=2223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna
zmniejszała ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z
powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zmniejszone o 42% (absolutne zmniejszenie ryzyka o
3,5%). Symwastatyna zmniejszała także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych
(zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca
nie powodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu zmniejszała
ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń
mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%. Pomiędzy grupami nie
stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów nie spowodowanych
chorobami serca i naczyń.
W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i
homocysteiny (ang. Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and
Homocysteine, SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z
leczeniem dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji kontrolnej – 6,7 roku) na występowanie
poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE, zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona
zgonem, zawał mięśnia sercowego bez
skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem
śmiertelnym lub bez lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów po
przebytym zawale mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania
MVE między 2 grupami leczonymi; symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w
porównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01.
Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana między dwiema grupami leczonymi w
przebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu
grupach, poza częstością występowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonej
symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce
20 mg. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia.
Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.
Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia
W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
symwastatyny podawanej w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę pacjentom z hipercholestrolemią,
obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W
badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy
otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów
wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), a średnie zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu
odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).
Badania kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży (10–17 lat)
W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie
II i powyżej wg skali Tannera i 76 dziewcząt u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej
miesiączki) w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią
rodzinną (ang. heFH) randomizowano do grup otrzymujących przez 24 tygodnie symwastatynę lub
placebo (badanie podstawowe). Warunkiem włączenia do badania był wyjściowy poziom LDL-C
pomiędzy 160 a 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C > 189 mg/dl u co najmniej jednego
rodzica. Dawka symwastatyny (jeden raz na dobę, wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8
tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni i następnie 40 mg. Przez kolejne 24 tygodnie 144
pacjentów wybranych do kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub
placebo.
Symwastatyna znacząco obniżała poziom LDL-C, TG oraz Apo B w osoczu. Wyniki leczenia po
48 tygodniach były porównywalne do tych obserwowanych w badaniu podstawowym.
Po 24 tygodniach leczenia średnia osiągnięta wartość LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0–
289,0 mg/dL) w grupie otrzymującej 40 mg symwastatyny w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres:
128,0–334,0 mg/dL) w grupie przyjmującej placebo.
Po 24 tygodniach leczenia (z dawkami wzrastającymi od 10, 20 do 40 mg w odstępach 8
tygodniowych) symwastatyna obniżyła średnią wartość LDL-C o 36,8 % (placebo: wzrost o 1,1 %
w porównaniu do wartości wyjściowej), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) i średnie poziomy TG o
7,9 % (placebo: 3,2 %) oraz podwyższyła średnie poziomy HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Nie
jest znany długotrwały korzystny wpływ stosowania symwastatyny na występowanie zdarzeń
sercowo-naczyniowych u dzieci z heFH. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności
dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie
ustalono, czy leczenie symwastatyną w dzieciństwie powodowało zmniejszenie chorobowości i
umieralności w wieku dorosłym.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna jest pozbawionym aktywności laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do
odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy
odbywa się głównie w wątrobie. W ludzkim osoczu proces ten przebiega bardzo powoli.
Właściwości farmakokinetyczne oceniano u pacjentów dorosłych. Brak danych dotyczących
właściwości farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży.
Wchłanianie
Symwastatyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Jej znaczny wychwyt następuje w
wątrobie (efekt pierwszego przejścia) i zależy od nasilenia przepływu krwi w wątrobie.
Wątroba jest głównym miejscem działania formy aktywnej.
Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego
wynosi mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu krwi
występuje od l do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie
wpływa na jej wchłanianie.
Farmakokinetyka symwastatyny po jej podaniu jednokrotnym lub wielokrotnym wskazuje, że
kumulacja symwastatyny nie występuje po podaniu wielokrotnym.
Dystrybucja
Symwastatyna i jej aktywne metabolity w znacznym stopniu (>95%) wiążą się z białkami surowicy
krwi.
Eliminacja
Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkt 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami
symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta-hydroksykwas i inne cztery aktywne
metabolity. Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% podanej
dawki jest wydalane w moczu, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiada ilości
wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu.
Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosił przeciętnie
1,9 godziny. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci
inhibitorów.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W oparciu o konwencjonalne badania wykonane na zwierzętach, a dotyczące farmakodynamiki,
toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, nie wykazano
innego zagrożenia dla pacjentów, poza tym, jakie może wynikać z mechanizmu działania leku. Po
podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów, jak i królików, nie
stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój neonatalny.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6. l. Wykaz substancji pomocniczych
Laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana żelowana, kwas cytrynowy
jednowodny, kwas askorbinowy, butylohydroksyanizol, magnezu stearynian
Skład otoczki: hypromeloza, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek, makrogol PEG 3350,
triacetyna, żelaza tlenek czerwony.
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Brak danych dotyczących niezgodności farmaceutycznych.
6.3. Okres ważności
2 lata
Przed zastosowaniem leku należy sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu. Nie stosować
po upływie terminu ważności.
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C.
Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Lek w postaci tabletek powlekanych, podzielnych pakowany w blistry PCV/PVDC/PE/Al. Każdy
blister zawiera 10 lub 14 tabletek. W opakowaniu zewnętrznym wykonanym z kartonu znajduje się
28 tabletek (2 blistry x 14 tabletek) lub 30 tabletek (3 blistry x 10 tabletek). Do każdego
opakowania dołączona jest ulotka informacyjna dla pacjenta.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania
Brak szczególnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm, Niemcy
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
10199
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.02.2004 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.02.2013 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO