docInterdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej
download 
Reklamacja Transkrypt
Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej
Instytut Farmaceutyczny Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej produktów leczniczych Piotr Rudzki Zakład Farmakologii, Instytut Farmaceutyczny w Warszawie Kongres Świata Przemysłu Farmaceutycznego Łódź, 25 VI 2009 r. Instytut Farmaceutyczny Instytut Farmaceutyczny Prace badawczo-wdrożeniowe oraz produkcja wybranych substancji aktywnych (API) i leków gotowych Wysoko wykwalifikowana kadra Jakość: GMP, GLP Ponad 55-letnie doświadczenie Wdrożenia, patenty, publikacje naukowe Szczegółowe informacje: www.ifarm.waw.pl 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 2/33 Instytut Farmaceutyczny Instytut Farmaceutyczny Oferta badawczo-wdrożeniowa: Badania patentowe Synteza chemiczna Technologia wytwarzania substancji leczniczych Technologia postaci leków Analityka substancji farmaceutycznej i formy leku Badania dostępności i równoważności biologicznej Przygotowanie i ocena dokumentacji rejestracyjnej 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 3/33 Plan prezentacji Instytut Farmaceutyczny Podstawowe definicje Dostępność biologiczna Równoważność biologiczna Interdyscyplinarny charakter badań Podsumowanie 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 4/33 Badanie równoważności biologicznej Instytut Farmaceutyczny Odzwierciedlenie jakości produktu leczniczego w warunkach in vivo Podstawowe badanie kliniczne wymagane w procesie wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego generycznego Określone zmiany w technologii wytwarzania produktu leczniczego ang. Bioequivalence, BE 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 5/33 Produkt leczniczy generyczny Instytut Farmaceutyczny Odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający: taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych taką samą postać farmaceutyczną którego biorównoważność została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności Prawo Farmaceutyczne, Dz.U. 2008 nr 45 poz. 271 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 6/33 Dostępność biologiczna Instytut Farmaceutyczny Dostępność biologiczna jest wypadkową własności substancji czynnej i postaci farmaceutycznej Dostępność biologiczna bezwzględna (i.v.) Dostępność biologiczna względna Różne drogi podania Porównanie produktów leczniczych o tej samej lub zbliżonej postaci farmaceutycznej, np. badanie równoważności biologicznej 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 7/33 Dostępność biologiczna Instytut Farmaceutyczny Dostępność biologiczna jest charakteryzowana za pomocą szybkości i stopnia wchłaniania substancji leczniczej z postaci leku do krążenia ogólnego 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 8/33 Równoważność biologiczna Instytut Farmaceutyczny Pierwszorzędowe parametry farmakokinetyczne: Stężenie maksymalne: Cmax Pole powierzchni pod krzywą: AUCt Pole powierzchni pod krzywą ekstrapolowane do nieskończoności: AUC∞ Kryterium akceptacji: 90% Przedział ufności dla stosunku T/R W zakresie 80-125% 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 9/33 Sekwencja równoważności Instytut Farmaceutyczny Równoważność farmaceutyczna dostępność farmaceutyczna Równoważność biologiczna badania farmakokinetyczne lub (rzadziej) badania farmakodynamiczne Równoważność terapeutyczna (substytucja terapeutyczna) 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 10/33 Interdyscyplinarny charakter badania BE Instytut Farmaceutyczny Farmakodynamika / Farmakokinetyka Badania kliniczne Biochemia Chemia analityczna Metrologia chemiczna Statystyka Zarządzanie jakością Prawo 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 11/33 Farmakodynamika Instytut Farmaceutyczny Jak lek wpływa na organizm? Działanie terapeutyczne Działania niepożądane Pacjent, a zdrowy ochotnik Dobór odpowiedniej grupy badanej 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 12/33 Farmakokinetyka Instytut Farmaceutyczny Jak organizm wpływa na lek? Wchłanianie Metabolizm Dystrybucja Wydalanie 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 13/33 Farmakokinetyka - ADME Instytut Farmaceutyczny 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 14/33 Farmakokinetyczny punkt końcowy Instytut Farmaceutyczny Obiektywny wynik pomiaru o charakterze liczbowym Układ krzyżowy Aspekty etyczne (stan wysycenia) Mniejsza zmienność niż zmienność parametrów farmakodynamicznych Mniejsza liczba uczestników badania Mniejszy koszt badania 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 15/33 Badania kliniczne Instytut Farmaceutyczny Wykonywane zgodnie z zasadami GCP Zdrowi ochotnicy Kryteria włączenia i wykluczenia Procedury postępowania Standaryzacja badania 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 16/33 Biochemia Instytut Farmaceutyczny Wpływ metabolizmu na plan badania: Wybór substancji badanej (analitu) Lek Metabolit Rozkład analitów ex vivo Warunki przechowywania Inhibicja enzymów 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 17/33 Chemia analityczna Instytut Farmaceutyczny Złożona matryca biologiczna Krew, osocze, surowica, mocz Produkty odżywcze i produkty przemiany materii Niskie stężenia μg/ml, ng/ml, pg/ml Szeroki zakres stężeń 3 rzędy wielkości Duża liczba próbek Nawet 2 000 próbek w badaniu 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 18/33 Zakres stężeń Instytut Farmaceutyczny μg/ml = 10-6 g/ml = 0,000001 g/ml Kropla wody w 50 litrach ng/ml = 10-9 g/ml = 0,000000001 g/ml Kropla wody w 250 beczkach o pojemności 200 litrów każda pg/ml = 10-12 g/ml = 0,000000000001 g/ml Kropla wody w 20 basenach olimpijskich http://en.wikipedia.org/wiki/Parts-per_notation 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 19/33 Przygotowanie próbki do analizy Instytut Farmaceutyczny Wytrącanie białek (PP) Ekstrakcja ciecz-ciecz (LLE) Ekstrakcja do fazy stałej (SPE) Kombinacje powyższych technik 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 20/33 Rozdział od związków endogennych Instytut Farmaceutyczny Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) Elektroforeza kapilarna (EC) Chromatografia gazowa (GC) Int. JB-9 JB-10 GMC 500e3 400e3 300e3 200e3 100e3 1 25 VI 2009 r. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 12 13 14 min 21/33 Detekcja w HPLC Instytut Farmaceutyczny UV-Vis Fluorymetryczna Elektrochemiczna Spektrometria mas (LC/MS) Int. 308 1.0e6 0.0e6 200 210 25 VI 2009 r. 255 262 228 225 250 282 275 295 300 330 313 346 354 325 Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 350 371 375 387 m/z 22/33 Zalety LC/MS Instytut Farmaceutyczny Oznaczanie ramiprylu: 1985: metoda radioimmunologiczna Granica oznaczalności: 0,5 ng/ml 2000: ekstrakcja ciecz-ciecz, spektrofluorymetr Granica oznaczalności: 20,0 ng/ml 2001: ekstrakcja ciecz-ciecz, voltamperometria Granica oznaczalności: 160,0 ng/ml 2006: ekstrakcja do fazy stałej + derywatyzacja, GC-MS Granica oznaczalności: 0,4 ng/ml 2006: wytrącanie białek, LC/MS/MS Granica oznaczalności: 0,1 ng/ml 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 23/33 Metrologia chemiczna Instytut Farmaceutyczny Walidacja metod bioanalitycznych Spójność pomiarowa Niepewność pomiaru 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 24/33 Statystyka Instytut Farmaceutyczny Plan badania 15% Liczba ochotników 0% Walidacja metod bioanalitycznych -15% 0 2,5 5 7,5 10 Stężenie GMC [μg/mL] Analiza statystyczna parametrów farmakokinetycznych Testy parametryczne Testy nieparametryczne 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 25/33 Zarządzanie jakością Instytut Farmaceutyczny GMP – Dobra Praktyka Wytwarzania Wytworzenie serii do badań klinicznych GCP – Dobra Praktyka Kliniczna Część kliniczna GLP – Dobra Praktyka Laboratoryjna Część bioanalityczna 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 26/33 Prawo Instytut Farmaceutyczny Prawo farmaceutyczne (GMP, GCP, GLP) ICH, EMEA, FDA EMEA: Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, 2001, CPMP/EWP/QWP/1401/98 EMEA: Draft guideline on the investigation of bioequivalence, 2008, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 EMEA: Need for a (CHMP) guideline on the validation of bioanalytical methods, 2008, CHMP/EWP/531305/08 FDA: Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validation, 2001 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 27/33 Podsumowanie Instytut Farmaceutyczny Projekt badania Niepełne i niepewne dane literaturowe Forma leku Brak korelacji in vitro / in vivo Ocena formy leku o bardzo szybkim uwalnianiu Część kliniczna Dobór uczestników i warunków badania Część analityczna Niepewność pomiaru Porównawczy charakter badania 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 28/33 Podsumowanie Instytut Farmaceutyczny Sukces badania równoważności biologicznej wymaga: Wiedzy z zakresu wielu dyscyplin nauki Pracy zespołowej Wielopoziomowej komunikacji 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 29/33 Klucz do sukcesu: Komunikacja 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... Instytut Farmaceutyczny 30/33 Laboratorium Biodostępności Leków Instytut Farmaceutyczny Badania farmakokinetyczne, badania równoważności i dostępności biologicznej Jakość (GLP od 2003 r.) Doświadczenie Nowoczesna aparatura Współpraca z ośrodkami klinicznymi (GCP) 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 31/33 Laboratorium Biodostępności Leków Instytut Farmaceutyczny Projekt badania Opracowanie lub adaptacja metody bioanalitycznej Walidacja metody Wykonanie oznaczeń w materiale biologicznym Wyznaczenie parametrów farmakokinetycznych Statystyczna analiza wyników Dokumentacji badania w formacie CTD 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 32/33 VII MKNOL Instytut Farmaceutyczny Miejsce spotkania i dyskusji przedstawicieli przemysłu oraz środowiska naukowego Atrakcyjna lokalizacja: Zakopane Szczegółowe informacje: www.ifarm.waw.pl 25 VI 2009 r. Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej... 33/33
