Pobierz dokument

Transkrypt

Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)
OPIS PATENTOWY
(19)
PL
(21) Numer zgłoszenia: 370972
(22) Data zgłoszenia: 18.12.2002
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
18.12.2002, PCT/EP02/014470
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(54)
211250
(13) B1
(11)
(51) Int.Cl.
C07D 453/06 (2006.01)
A61K 31/435 (2006.01)
A61P 43/00 (2006.01)
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.07.2003, WO03/053966
Pochodne karbaminianu 1-alkilo-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, jej zastosowania,
kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz związek pośredni
(73) Uprawniony z patentu:
CHIESI FARMACEUTICI S.P.A., Parma, IT
(72) Twórca(y) wynalazku:
(30) Pierwszeństwo:
20.12.2001, ES, P200200043
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
13.06.2005 BUP 12/05
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12
JUAN LORENZO CATENA RUIZ,
L'Hospitalet de Llobregat, ES
CARLES FARRERONS GALLEMI, Mataro, ES
ANNA FERNANDEZ SERRAT,
Sant Cugat del Valles, ES
IGNACIO JOSE MIQUEL BONO,
DOLORS BALSA LOPEZ, Badalona, ES
CARMEN LAGUNAS ARNAL,
CAROLINA SALCEDO ROCA, Corbera, ES
NATIVIDAD TOLEDO MESA,
Vilanova del Valles, ES
ANDRES FERNANDEZ GARCIA, Barcelona, ES
(74) Pełnomocnik:
PL 211250 B1
rzecz. pat. Ewa Wojasińska
2
PL 211 250 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne 3-alkilofenylokarbamoiloksy-1-alkilo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu, które wykazują aktywność jako antagoniści receptora muskarynowego.
Wynalazek dotyczy także ich zastosowania do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu,
zespołu jelita drażliwego, chorób układu oddechowego oraz do selektywnej modyfikacji aktywności
receptora M3 w okulistyce. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej ten
związek oraz związku pośredniego.
Wiadomo, że związki działające jako antagoniści receptora muskarynowego powodują rozszerzenie oskrzeli, zahamowanie ruchów w obrębie przewodu pokarmowego, zmniejszenie wydzielania
kwasu żołądkowego, suchość w ustach, rozszerzenie źrenic, tachykardię, jak również zahamowanie
skurczu pęcherza moczowego.
Od roku 1983 do roku 1993 dokonano postępów w zakresie znajomości farmakologii receptora
muskarynowego. W tym okresie dokonano klonowania i ekspresji w sumie pięciu genów ludzkich,
kodujących podtypy receptora muskarynowego (m1, m2, m3, m4, m5); geny te kodują pięć receptorów
czynnościowych (M1, M2, M3, M4, M5).
Receptor M1 jest postsynaptycznym receptorem neuronalnym, zlokalizowanym głównie w mózgu i obwodowych gruczołach przywspółczulnych. W mięśniówce gładkiej serca istnieje duża populacja receptorów M2. Receptor M3 umiejscowiony jest głównie w gruczołowych tkankach egzokrylnych,
takich jak gruczoły ślinowe. Receptor M4 obecny jest głównie w korze mózgu, prążkowiu i u niektórych
gatunków w pewnych lokalizacjach obwodowych. Receptor M5 opisywano w naczyniach mózgowych.
W mięśniówce gładkiej jelit, pęcherza moczowego i oskrzeli obecne są receptory M2 i M3. Jednak
zebrane do tej pory informacje na temat czynności, powszechnie przyjmowane, wskazują, że za działanie
skurczowe endogennych neuroprzekaźników w tych trzech ostatnich tkankach odpowiada receptor M3.
Opracowano mało antagonistów M3 pozbawionych powinowactwa do M2. Niniejszy wynalazek
przyczynia się do spełnienia tej potrzeby poprzez zapewnienie tego typu antagonistów.
Korzystne wydaje się wytworzenie wybiórczych antagonistów receptora M3 w celu uniknięcia
objawów niepożądanych, związanych z zablokowaniem innych receptorów muskarynowych, głównie
objawów ze strony serca spowodowane zahamowaniem receptora M2. Obecnie na rynku dostępne są
między innymi oksybutynina (Alza), trospium (Madaus) i tolterodyna (Pharmacia), jako związki wykazujące ograniczoną wybiórczość wobec receptorów M2 i M3. Jednakże daryfenacyna (Pfizer) i solifenacyna (Yamanouchi) - leki znajdujące się w fazie badań klinicznych - wykazują aktywność antagonistyczną wobec M2, z ograniczonym powinowactwem względem receptora M2.
Przeciwnie, bromek tiotropium (Böehringer Ingelheim) wiąże się z podobnym powinowactwem
z receptorami muskarynowymi M3 i M2. Odłącza się on jednak od receptora M3 wolniej niż od receptora M2, tak więc wykazuje długotrwały wpływ na receptor M3. Można go zatem uważać za czynnościowo wybiórczego antagonistę M3.
PL 211 250 B1
3
Poniżej podano kilka zgłoszeń patentowych, w których zastrzeżono związki o strukturach karbaminianowych, jako wybiórczych antagonistów receptora M3: JP 04/95071, WO 9506635, EP
747355, EP 801067 i WO 0200652. We wszystkich tych dokumentach opisano karbaminiany, różne
od opisanych w niniejszym wynalazku; w ostatnich dwóch opisano związki o największym podobieństwie do opisywanych w niniejszym zgłoszeniu. W dokumencie WO 0104118 opisano pewne estry
alkilochinuklidynowe, jako wybiórczych antagonistów receptorów M3, różnią się one jednak także od
związków zastrzeganych w niniejszym zgłoszeniu.
Przedmiotem wynalazku jest związek o ogólnym wzorze (I)
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których
4
PL 211 250 B1
R1, R2 i R3 są rodnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru,
atom fluoru, chloru, bromu, jodu, i grupę (C1-C4)-alkilową;
R4 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej:
cykloheksyl, tienyl podstawiony (C1-C6)-alkilem lub atomem fluorowca,
fenyl podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy
obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, jodu;
grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, i grupę (C1-C10)-alkilową, podstawioną jednym lub więcej niż jednym rodnikiem wybranym niezależnie z grupy obejmującej R6, COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OH, OR6, COOR6, OCOR6, SO2R6, SH, SR6, SOR6,
COSR6, SCOR6;
grupę (C1-C5)-alkilową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową,
(C1-C4)-alkoksykarbonylową,
grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę NO2, CN, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę NR7CO-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową i (C1-C4)-alkilową,
pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej tiazolil, pirolil, tienyl, imidazolil, dihydroizoindolil, pirymidynyl i pirydyl, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony
jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę okso
(=O), (C1-C4)-alkilosulfanylową, (C1-C4)-alkilosulfinylową, (C1-C4)-alkilosulfonylową i (C1-C4)-alkilową,
bicykliczny układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej dihydrobenzofuranyl i benzooksazolil;
R7 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej atom wodoru, grupę benzyloksykarbonylową,
(C1-C4)-alkilokarbonylową; i
X- jest fizjologicznie dopuszczalnym anionem takim jak chlorek, bromek, jodek, hydroksyl, siarczan, azotan, fosforan, octan, trifluorooctan, fumaran, cytrynian, winian, szczawian, bursztynian, migdalan, metanosulfonian i p-toluenosulfonian.
Korzystnie, R4 jest rodnikiem 2-tiofenowym, ewentualnie podstawionym jednym lub więcej niż
jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomu fluoru, chloru, bromu, jodu
i grupy (C1-C4)-alkilowej ewentualnie podstawionej jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru.
Korzystnie, R4 jest rodnikiem fenylowym, podstawionym jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomu fluoru, chloru, bromu i jodu.
Korzystnie, R5 jest grupą (C1-C5)-alkilową, podstawioną jednym rodnikiem wybranym z grupy
obejmującej R6, COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OR6, COOR6, OCOR6, SR6, SOR6, SO2R6,
i R6 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej
(a) grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę CN, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę NR7CO-(C1-C4)-alkilową i (C1-C4)-alkoksyIową;
(b) pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej tiazolil, pirolil, tienyl, imidazolil, dihydroizoindolil, pirymidynyl i pirydyl, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę
(C1-C4)-alkilosulfanylową, (C1-C4)-alkilosulfinylową, (C1-C4)-alkilosulfonylową i (C1-C4)-alkilową.
Przedmiotem wynalazku jest również związek pośredni o wzorze (X)
PL 211 250 B1
5
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole do wytwarzania związku według wynalazku
o wzorze (I), przy czym R1, R2, R3, R8 i R9 są rodnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej
atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu, jodu i grupę (C1-C4)-alkilową.
Korzystnie, konfiguracja w pozycji 3 pierścienia chinuklidynowego jest konfiguracją (R).
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu, korzystnie nietrzymanie moczu spowodowane jest zespołem pęcherza
nadreaktywnego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania
leku do leczenia zespołu jelita drażliwego.
Wynalazek dotyczy zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia
chorób układu oddechowego, korzystnie choroba jest wybrana z grupy obejmującej: przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astmę, rozedmę i zapalenie nosa.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania
leku do selektywnej modyfikacji aktywności receptora M3 w okulistyce.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera skuteczną ilość związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W przypadku, gdy związki o wzorze (I) zawierają asymetryczny atom węgla, ich mieszaniny racemiczne można rozdzielać w ich enancjomerach konwencjonalnymi sposobami, na przykład przez
rozdzielenie na chromatografii kolumnowej z chiralną fazą stacjonarną lub przez frakcjonowaną krystalizację ich soli diastereoizomerycznych. Te ostatnie można wytworzyć poprzez reakcję z enancjomerycznie czystymi kwasami lub zasadami. Chiralne związki o wzorze (I) można także wytworzyć
przez syntezę enancjoselektywną za pośrednictwem prekursorów chiralnych.
W niniejszym opisie „sole fizjologicznie dopuszczalne" oznaczają sole, które są farmaceutycznie dopuszczalne i wykazują pożądaną aktywność farmakologiczną związku macierzystego.
Do takich soli należą:
- kwasowe sole addycyjne wytworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, azotowy, siarkowy i fosforowy, jak również z kwasami organicznymi, takimi jak kwas
octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, migdałowy, metanosulfonowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, winowy i maleinowy,
- sole wytworzone wtedy, gdy kwasowy proton obecny w związku macierzystym jest zastępowany jonem metalu, na przykład jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinu, lub jest skoordynowany z zasadą organiczną lub nieorganiczną. Do dopuszczalnych zasad
organicznych należą dietyloamina i trietyloamina. Do dopuszczalnych zasad nieorganicznych należą
wodorotlenek glinu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek potasu, węglan sodu i wodorotlenek sodu.
W niniejszym zgłoszeniu terminy „alkilowy" i „alkoksylowy" obejmują struktury o łańcuchu prostym i rozgałęzionym.
Związki o ogólnym wzorze (I) można wytwarzać ze związków pośrednich o ogólnym wzorze (IV),
które można wytwarzać trzema sposobami ogólnymi (a mianowicie A, B i C) przedstawionymi w poniższym schemacie.
Materiał wyjściowy - aryloalkiloaminy (II) - jest dostępny na rynku lub można go wytworzyć
sposobami znanymi z piśmiennictwa, na przykład przez alkilację anilin, aminację redukcyjną lub
redukcję anilidów.
Zgodnie ze sposobem A najpierw prowadzi się acylację aryloalkiloaminy (II) przez chloromrówczan (na przykład metylochloromrówczan, etylochloromrówczan lub 4-nitrofenylochloromrówczan) w rozpuszczalniku obojętnym [na przykład dimetyloformamidzie (DMF), dichlorometanie (DCM), 1,2-dichlorometanie (1,2-DCM), tetrahydrofuranie (THF) lub toluenie] w temperaturze
wynoszącej od 0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika. W niektórych przypadkach korzystne jest prowadzenie reakcji z zastosowaniem jako rozpuszczalnika odpowiedniego chloromrówczanu lub zastosowanie zasady, takiej jak amina trzeciorzędowa lub węglan potasu. Następnie
przez reakcję transestryfikacji między karbaminianowym związkiem pośrednim (III), a 3-chinuklidolem wprowadza się cząstkę alkoksylową, stosując zasadę, taką jak sód w postaci metalicznej, wodorek sodu lub metanolan sodu. Reakcję można prowadzić w temperaturze wynoszącej od
0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.
6
PL 211 250 B1
Sposób A
Zgodnie ze sposobem B najpierw poddaje się reakcji 3-chinuklidol z chloromrówczanem (na
przykład trichlorometylochloromrówczanem) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład DMF, DCM,
1,2-DCE) w temperaturze wynoszącej od 0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika w celu wytworzenia odpowiedniego chlorowodorku chloromrówczanu chinuklidolu. Następnie aryloalkiloaminę (II)
poddaje się acetylacji z chloromrówczanem chinuklidolu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku
obojętnym (na przykład DMF, DCM, CHCI3, 1,2-DCE) w temperaturze wynoszącej od 20°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.
Sposób B
Zgodnie ze sposobem C, najpierw 3-chinuklidol poddaje się reakcji z karbonylodiimidazolem
(DCI) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład DCM, 1,2-DCE) w temperaturze pokojowej w celu
wytworzenia odpowiedniego 1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3 estru kwasu imidazolo-1-karboksylowego.
Następnie aryloalkiloaminę (II) poddaje się metylacji w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład THF),
stosując BuLi, i dodaje się ester w temperaturze wynoszącej od 0°C do temperatury pokojowej.
Sposób C
Czwartorzędową sól amoniową o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć w reakcji N-alkilacji
między odczynnikiem alkilującym (R5-X), a związkiem o ogólnym wzorze (IV), stosując rozpuszczalnik
obojętny (na przykład DMF, DCM, CHCl3, 1,2-DCE, CH3CN (acetonitryl)) w temperaturze wynoszącej
od 20°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika.
PL 211 250 B1
7
Związki R5-X są dostępne na rynku lub można je wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak
przedstawione poniżej
8
PL 211 250 B1
PL 211 250 B1
9
Dodatkowo, gdy R5 stanowi CH2-CHOH-A, w którym A jest dowolnym rodnikiem z wyjątkiem
atomu wodoru, czwartorzędową sól amoniową o ogólnym wzorze (I) można wytworzyć przez alkilację
między epoksydem, a związkiem o ogólnym wzorze (IV) w rozpuszczalniku obojętnym (na przykład
DMF, DCM, CHCI3, 1,2-DCE, CH3CN) w temperaturze wynoszącej od 20°C do temperatury refluksu
rozpuszczalnika.
Związki według niniejszego wynalazku są antagonistami receptora M3 wybiórczymi w stosunku
do receptora M2. Z tego powodu można je stosować w leczeniu nietrzymania moczu (korzystnie spowodowanego zespołem pęcherza nadreaktywnego), w zespole jelita drażliwego i w zaburzeniach
układu oddechowego (w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, w przewlekłym zapaleniu oskrzeli,
astmie, rozedmie i zapaleniu nosa), jak również w zabiegach okulistycznych.
Tak więc innym aspektem niniejszego wynalazku jest zastosowanie karbaminianu o wzorze (I)
do wytwarzania leku do leczenia następujących chorób, nietrzymanie moczu, korzystnie spowodowanego zespołem pęcherza nadreaktywnego, zespół jelita drażliwego, zaburzenia oddechowe, korzystnie przewlekła obturacyjna choroba płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astma, rozedma i zapalenie
nosa. Ponadto częścią tego aspektu niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków do wytwarzania leków do zabiegów okulistycznych.
Test wiązania z ludzkimi receptorami muskarynowymi M2 i M3
Poniższe testy wykazują aktywność antagonistyczną wobec M3 związków o wzorze (1), jak
również ich wybiórczość w stosunku do receptora M2. Wymieniono niektóre wyniki uzyskane dla klonowanych ludzkich receptorów muskarynowych M2 i M3 i opisano zastosowaną metodologię.
Zastosowano błony komórek CHO-K1 transfekowanych ludzkimi receptorami M2 lub M3.
Podsumowując, procedura doświadczalna dla obu receptorów była następująca: błony komórkowe (15-20 mikrogramów) inkubowano z [3H]-NMS (0,3-0,5 nM) przez 60 minut w temperaturze
25°C w obecności lub nieobecności antagonistów. Inkubację prowadzono w 96-studzienkowych
mikropłytkach polistyrenowych, a całkowita objętość inkubacji wynosiła 0,2 ml; stosowano PBS
o pH 7,4. Wiązanie nieswoiste określono w równoległych testach, w obecności atropiny (5 mM).
Próbki filtrowano przez włókno szklane typu GF/C inkubowano wstępnie z PEI 0,3%. Filtry płukano 3-4-krotnie stosując 50 mM Tris-HCl, 0,9% NaCl o pH 7,4 w temperaturze 4°C i suszono
w temperaturze 50°C przez 40 minut. Radioaktywność związaną z filtrem oznaczono ilościowo
przez zliczanie metodą scyntylacji cieczowej.
Przy obliczaniu stałej hamowania (Ki) krzywe przemieszczenia analizowano metodą regresji
3
nieliniowej (GraphPad Prism). Stałą dysocjacji (Kd) [ H]-NMS dla każdego receptora uzyskano na
podstawie krzywych nasycenia uzyskanych w tych samych warunkach, w których prowadzono doświadczenia z odpowiednimi antagonistami. Uzyskane wyniki wyrażone jako średnia z dwóch niezależnych doświadczeń, z których każde wykonano w dwóch egzemplarzach, przedstawiono w poniższej tabeli. Stosunek M2 do M3 powyżej 1 wskazuje na selektywną aktywność wobec M3.
10
PL 211 250 B1
M3 (ki, nM)
Oksybutynina
Stosunek M2 do M3
2,04
3
10,20
1
Daryfenacyna
2,97
56
Solifenacyna
8,30
10
Zw. pośr. 29
0,02
105
Zw. pośr. 32
0,15
23
Przykład 11
0,34
80
Przykład 50
0,06
345
Przykład 69
0,02
32
Tolterodyna
Przykłady
Strukturę poszczególnych związków potwierdzono metodą 1H-NMR, rejestrowaną z zastosowaniem urządzeń Varian GEMINI-200 lub GEMINI-300 MHz, a przesunięcia chemiczne wyrażono jako
ppm (δ) w stosunku do wewnętrznego wzorca TMS. Nomenklatura stosowana w niniejszym dokumencie opiera się na AUTONOM (Nomenklatura automatyczna), systemie komputerowym Beilstein Institute do generowania nomenklatury systematycznej lUPAC.
Związek pośredni 1: chlorowodorek chloromrówczanu (R)-3-chinuklidynowego
Do roztworu 8,7 ml (74,8 mmol) chloromrówczanu trichlorometylowego w 240 ml dichlorometanu dodano kroplami roztwór 4,75 g (37,4 mmol) R-3-chinuklidolu w 240 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C w atmosferze obojętnej, ciągle mieszając. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze
pokojowej 24 godziny i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując
-1
8,46 g (37,4 mmol) białej substancji stałej, odpowiadającej związkowi tytułowemu. IR (KBr, cm ):
3380, 2650-2500, 1776.
Związek pośredni 2: ester 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo kwasu R-imidazolo-1-karboksylowego
Do zawiesiny 20,0 g (157 mmol) (R)-3-chinuklidolu w 400 ml dichlorometanu dodano w temperaturze pokojowej 31,55 g (189 mmol) DCI. Żółty roztwór mieszano przez 4 godziny w atmosferze
obojętnej. Następnie dodano 340 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą
krystalizowano octanem izopropylu (IPAC)-heptanem, uzyskując 23,5 g (68%) związku tytułowego.
-1
IR (KBr, cm ): 1746
Związek pośredni 3: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-benzylokarbaminowego
Sposób A
Do roztworu 5,1 g (20 mmol) estru etylowego kwasu benzylofenylokarbaminowego (Dannley,
L.J.Org.Chem. 1957, 22, 268) i 7,63 g (60 mmol) 3-chinuklidolu w 120 ml toluenu dodano 800 mg
(20 mmol) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju) i mieszaninę refluksowano przez 3 godziny. W tym
czasie dodawano toluenu w celu uzupełnienia oddestylowanej objętości. Nieoczyszczony produkt
reakcji pozostawiono do schłodzenia i rozcieńczono toluenem (250 ml), przepłukano wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym
ciśnieniem. Wytworzony olej potraktowano w temperaturze pokojowej etanolem nasyconym chlorowodorem, rozpuszczalnik oddestylowano, a uzyskaną substancję stałą rozłożono mieszaniną octanu
etylu i eteru dietylowego w stosunku 1:1, uzyskując 230 mg (0,6 mmol) białej substancji stałej odpowiadającej związkowi tytułowemu (temperatura topnienia 54°C).
Sposób B
Do zawiesiny 750 mg (2,58 mmol) chlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidynowego
w 20 ml 1,2-DCE dodano kroplami roztwór 395 mg (2,15 mmol) N-fenylobenzyloaminy w 5 ml
1,2-DCE. Po zakończeniu dodawania mieszaninę refluksowano przez trzy godziny. Nieoczyszczony produkt reakcji pozostawiono do schłodzenia i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2 eluent: CHCl3-metanol 10:1) uzyskując 720 mg (1,95 mmol) higroskopijnej pianki odpowiadającej
związkowi tytułowemu. IR (KRr, cm-1): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm-1. 1H-RMN (CDCI3): 12,30
PL 211 250 B1
11
(s, 1H), 7,20-6,90 (m, 10H), 510 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,34
(s, 1H), 1,92 (m,2H), 1,60 (m, 2H).
Sposób C
Do roztworu 2,73 g (14,9 mmol) N-fenylobenzyloaminy w 20 ml THF, uprzednio schłodzonego
do temperatury -10°C, dodawano kroplami 5,96 ml n-BuLi (2,5M). W temperaturze -10°C dodawano
powoli 3,29 g (14,9 mmol) związku pośredniego 2 w 35 ml THF. Powstałą mieszaninę mieszano przez
2 godziny i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym dodano 35 ml wody. Roztwór ekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po
czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOH/HCl
i rozpuszczalnik ponownie odparowano. Nową pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii
kolumnowej (eluent: chloroform-metanol 10:1), uzyskując 1,53 g higroskopijnej pianki odpowiadającej
-1
-1
związkowi tytułowemu. IR (KBr, cm ): 3400-3200, 2700-2300, 1700 cm .
Wytworzono następujące związki pośrednie (od 4 do 15) sposobem B, opisane w zgłoszeniu
patentowym WO 0200652:
Związek pośredni 4: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-benzylom-tolilokarbamowego
Związek pośredni 5: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-benzylo-(3-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 6: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-fluorobenzylo)fenylo-karbamowego
Związek pośredni 7: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamowego
Związek pośredni 8: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 9: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 10: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3,4-difluorobenzylo)fenylokarbamowego
Związek pośredni 11: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamowego
Związek pośredni 12: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3,4-difluorobenzylo)-2-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 13: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
Związek pośredni 14: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamowego
Związek pośredni 15: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-fluorofenylo)-(3,1,5-trifluorobenzylo)karbamowego
Związek pośredni 16: chlorowodorek (R)-3-cykloheksylometylofenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu.
Z zastosowaniem dowolnego z poniższych sposobów wytworzono następujące nowe związki
pośrednie:
Związek pośredni 17: ester 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowy kwasu (R)-tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,25 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, 2H), 6,84 (dd,
1H), 4,95 (5, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,10-2,60 (m, 5H), 2,31 (8, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,80-1,30
(m, 4H).
Związek pośredni 18: ester 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowy kwasu (R)-(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,35-7,20 (m, 2H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 4,95 (5, 2H), 4,82 (m,
1H), 3,22 (m, 1H), 3,15-2,50 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 2H).
Związek pośredni 19: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,35-7,20 (m, 2H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,82 (m, 1H),
3,22 (m, 1H), 3,15-2,50 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 2H).
12
PL 211 250 B1
Związek pośredni 20: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-metylotiofen-3-ylo-metylo)fenylokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 11,69 (br, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,17-6,90 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,89
(8, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,40-2,60 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,19-1,80 (m, 3H), 1,87 (8, 3H), 1,61 (m, 1H),
Związek pośredni 21: chlorowodorek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
1
H-NMR (CDCI3): 7,42-7,30 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (br, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,30 (br, 1H), 5,04
(m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,80 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,00-1,65
(m, 2H), 1,59 (m, 2H),
Związek pośredni 22: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 12,20 (br, 1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,16-6,90 (br, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,53, (d,
1H), 5,09 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,53 (br, 1H), 3,35-3,00 (m, 4H), 2,82 (br, 1H), 2,45 (6, 3H), 2,39 (m,
1H), 2,10-1,55 (m, 4H),
Związek pośredni 23: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-chlorotiofen-2-ylo-metylo)-2-fluorofenylokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,40-7,27 (m, 1H), 7,23-7,05 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,07 (m, 1H),
4,81 (5, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,30-3,00 (m, 4H), 2,87 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,75-1,53
(m, 2H).
Związek pośredni 24: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,42-7,29 (m, 3H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,30 (br, 1H),
5,04 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,80 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,00-1,65
(m, 3H), 1,59 (m, 1H).
Związek pośredni 25: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,03
(m, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,80 (br, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,34 (s, 3H),
2,00-1,60 (m, 4H).
Związek pośredni 26: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 8,14 (br, 1H), 7,38-7,24 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,99-6,92 (m, 4H), 5,07 (m,
1H), 4,81 (s, 2H), 3,65 (ddd, 1H), 3,27-3,08 (m, 4H), 2,90 (q, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 2H),
1,70-1,55 (m, 2H).
Związek pośredni 27: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(2-fluorofenylo)-(3-metylotiofen-2-ylo-metylo)karbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,31 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,10-6,92 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,11
(m, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,35-2,98 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,101,50 (m, 4H).
Związek pośredni 28: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(2-fluorofenylo)-(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)karbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,31 (m, 1H), 7,20-7,04 (m, 3H), 6,59 (d, 1H), 6,53 (dd, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,80 (m,
2H), 3,53 (m, 1H), 3,37-3,00 (m, 4H), 2,86 (br, 1H), 2,45 (5, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H).
Związek pośredni 29: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-chlorotiofen-2-ylo-metylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,34 (td, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,95-6,78 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,09
(m, 1H), 4,83 (d, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,35-3,05 (m, 4H), 2,93 (br, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H).
Związek pośredni 30: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-etylotiofen-2-ylometylo)-m-tolilokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,40-7,28 (m, 3H), 7,15-7,02 (m, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,12 (m, 1H),
4,87 (8, 2H), 3,55-3,35 (m, 1H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,80 (q, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,001,55 (m, 4H), 1,28 (t, 3H).
Związek pośredni 31: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-fenylotiofen-3-ylo-metylokarbamowego
PL 211 250 B1
1
13
H-NMR (CDCI3): 7,35-7,24 (m, 4H), 7,12-6,92 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 5,01 (m,
1H), 4,77 (s, 2H), 3,4B (ddd, 1H), 3,25-2,97 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,01-1,77 (m, 2H),
1,65-1,45 (m, 2H).
Związek pośredni 32: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-tiofen-3-ylo-metylo-m-tolilokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,27 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,82 (br,
2H), 5,03 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,28-2,98 (m, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,30 (m,
1H), 2,05-1,75 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H).
Związek pośredni 33: chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(2-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamowego
1
H-NMR (CDCI3): 7,38-7,20 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,10-6,95 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H),
5,02 (m, 1H), 4,78 (dd, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,30-2,95 (m, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,05-1,30 (m,
2H), 1,70-1,50 (m, 2H)
Z zastosowaniem dowolnego z poniższych sposobów wytworzono następujące nowe związki
pośrednie i zidentyfikowano je metodą 1H-NMR:
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-fluorofenylo)-(3-metylotiofen-2-ylo-metylo)karbaminowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-3-(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-2-fluorofenylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(3-fluorofenylo)-(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-5-chlorotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-etylotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-etylotiofen-2-ylo-metylo)-(2-fluorofenylo)karbamowego
Chlorowodorek estru 1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylowego kwasu (R)-(5-etylotiofen-2-ylo-metylo)-(3-fluorofenylo)karbamowego
P r z y k ł a d 1: bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-cyklopropylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
200 mg (0,59 mmol) związku pośredniego 3 i 0,47 ml bromocyklopropanu (0,59 mmol) zmieszano w 5 ml acetonitrylu/chloroformu (2:3). Powstały roztwór refluksowano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej [SiO2,
eluent: dichlorometan-metanol (20:1)], uzyskując 130 mg (47%) higroskopijnej, białej substancji stałej,
odpowiadającej związkowi tytułowemu. 1H-NMR (CDCI3): 7,27 (m, 10H), 4,87 (m, 2H), 4,80 (m, 1H),
3,18 (ddd, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 5H), 2,23 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,65-1,18 (m, 6H),
Zgodnie z przykładem 1 wytworzono następujące związki:
P r z y k ł a d 2: chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(2-chlorobenzylo)1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 131 mg (45%) żółtego oleju, IR (film, cm-1); 1694, 1H-NMR (CDCI3): 7,60-7,16 (m,
14H), 5,03 (m, 1H), 4,92 (dd, 2H), 4,80 (8, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,77 (m, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,78 (m, 1H),
2,28 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 3: chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(5-metylosulfanylo-[1,3,4]tiadiazolilo-2-sulfanylometylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 77 mg (53%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,27-7,18 (m, 10H), 6,97 (t,
2H), 6,82 (dd, 2H), 5,12 (dd, 1H), 4,82 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,30-4,05 (m, 3H), 4,05-3,70 (m, 4H),
3,05 (dd, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H).
14
PL 211 250 B1
P r z y k ł a d 4: bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-etoksykarbonylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 60 mg (35%) oleju, IR (film, cm-1): 1743, 1701, 1H-NMR (CDCI3): 7,28 (m, 10H), 5,154,80 (m, 5H), 4,40-3,50 (m, 8H), 2,38 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (t, 3H).
P r z y k ł a d 5: bromek (R)-3-(benzylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-[2((2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 120 mg (25%) białej substancji stałej, IR (film, cm-1): 1694, 1H-NMR (CDCI3): 7,306,80 (m, 11H), 6,62 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,90-3,40 (m, 6H),
3,09 (t, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01-1,40 (m, 5H).
P r z y k ł a d 6: bromek (R)-3-[benzylo-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 51 mg (16%) białej substancji stałej, IR (film, cm-1): 1705, 1H-NMR (CDCI3): 7,30-6,90
(m, 10H), 6,80 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5:17 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,90-3,60
(m, 5H), 3,41 (m, 1H), 3,13 (t, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,21-1,60 (m, 5H).
P r z y k ł a d 7: bromek (R)-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-m-toliloetylo)1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 110 mg (42%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,00 (m, 10H), 7,09 (s,
1H), 6,98 (t, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,00-3,60 (m, 5H), 3,30 (br, 1H), 2,95 (br,
1H), 2,93 (t, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,61 (m, 1H).
P r z y k ł a d 8: bromek(R)-1-[2-(4-etoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 106 mg (38%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-6,95 (m, 11H), 6,79 (d,
2H), 5,06 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,15-3,60 (m, 6H), 3,95 (q, 2H), 3,35 (br, 1H), 3,05 (br, 1H), 2,93 (t,
2H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 4H), 1,38 (t, 3H).
P r z y k ł a d 9: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-nitrofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 72 mg (26%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,04 (d, 2H), 7,59 (d, 2H),
7,40-7,03 (m, 7H), 6,98 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,95-3,70 (m,
4H), 3,55 (br, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,05 (br, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 10: bromek (R)-1-[2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 182 mg (64%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,61 (ddd, 1H), 7,40-7,17 (m,
6H), 7,09 (m, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,23 (ddd,
1H), 4,00-3,50 (m, 5H), 3,45-3,20 (m, 3H), 2,93 (br, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H) 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 11: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Uzyskano 32 mg (10%) białej substancji stałej, IR (film, cm-1): 1703, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-6,80
(m, 12H), 6,85 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,88 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,90-3,60 (m, 4H), 3,47
(m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 7H).
P r z y k ł a d 12: bromek (R)-1-cyklobutylmetylo-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 132 mg (63%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,25-7,17 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 7,00 (d, 2H),
6,88 (br, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,10-3,80 (m, 3H), 3,56 (d, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,05 (br, 1H),
2,75 (br, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,10-0,90 (m, 11H).
P r z y k ł a d 13: bromek (R)-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 190 mg (60%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-6,92 (m, 10H), 6,76 (m,
2H), 5,08 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,25-3,60 (m, 6H), 3,95 (m, 3H), 3,82 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,97 (m,
3H), 2,30 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 14: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)-2-oksoetylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 47 mg (19%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,11 (d, 2H), 7,30-6,87 (m,
10H), 5,80-5,50 (m, 2H), 5,15 (m, 1H); 4,78 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,35-3,90 (m, 3H), 3,82 (s, 3H),
3,55 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,45-1,80 (m, 4H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 15: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-[2-okso-2-(1H-pirolilo-2)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
15
Uzyskano 90 mg (55%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,00 (m, 9H), 6,97 (t,
2H), 5,30 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,10-3,80 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,20 (br,
1H, 2,33 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 4H).
P r z y k ł a d 16: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-okso-2-tiofen-2-ylo-etylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 101 mg (60%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,39 (d, 2H), 7,73 (d, 1H),
7,30-7,18 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,97 (t, 2H), 5,71 (dd, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,78 (dd,
2H), 4,51 (m, 1H), 4,35-3,90 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45-1,55 (m, 4H).
P r z y k ł a d 17: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-metoksyfenoksykarbonylometylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 43 mg (24%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3):
7,35-7,16 (m, 7H), 7,13-7,00 (m, 3H), 6,97 (t, 2H), 5,21-4,90 (m, 3H), 4,85 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,41
(m, 1H), 4,25-3,60 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 18: bromek (R)-1-cyklopentylokarbamoilometylo-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 100 mg (39%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,78 (m, 1H), 7,35-7,00
(m, 6H), 6,97 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,30-3,85 (m, 4H), 4,23 (d, 1H), 3,803,60 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,40 (m, 12H).
P r z y k ł a d 19: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[(2-fluorofenylokarbamoilo)metylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 93 mg (60%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 10,23 (br, 1H), 7,73 (td,
1H), 7,40-6,98 (m, 9H), 6,94 (t, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,45 (m,
1H), 4,30-3,70(m, 4H), 3,39 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 20: bromek (R)-1-[2-(4-acetyloaminofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo) karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 30 mg (9%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 9,52 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,406,94 (m, 9H), 5,10 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,30-4,00 (m, 2H), 3,95-3,60 (m, 4H), 3,40-3,20 (m, 3H), 2,90
(m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,19 (8, 3H), 2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 21: bromek (R)-1-[2-(2,3-dimetylofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 94 mg (59%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,00 (m, 9H), 6,96 (t,
2H), 5,11 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,25-3,90 (m, 3H), 3,85-3,40 (m, 3H), 3,40-3,10 (m, 3H), 2,86 (m, 1H),
2,35 (5, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 22: chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2(1-metylo-1H-imidazolilo-2-sulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklooktanu
Uzyskano 79 mg (49%) brązowego oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,67 (d, 1H), 7,32-7,05 (m, 6H),
6,97 (t, 2H), 6,73 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,40-4,10 (m, 2H), 4,10-3,60 (m,
4H), 3,56 (5, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 23: chlorek (3R, SS) i (3R, SR)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-metoksybenzenosulfinylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 72 mg (47%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,62 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,357,00 (m, 8H), 6,98 (t, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10-3,80 (m, 2H), 3,94 (8, 3H), 3,753,50 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,80 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
P r z y k ł a d 24: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo) karbamoiloksy]-1-(2-metoksyfenylosulfanylokarbonylo-metylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
2H), 5,25-5,05 (m, 3H), 4,77 (dd, 2H), 4,50-3,80 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,32 (m, 1H),
2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 25: bromek (R)-1-(2-benzoiloksyetylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 52 mg (30%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,02 (d, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,48
(t, 2H), 7,30-6,85 (m, 8H), 5,12 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 4H), 4,45-3,80 (m, 6H), 3,59 (m, 1H), 3,20 (m,
1H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 26: chlorek (R)-1-(2-benzoiloaminoetylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
16
PL 211 250 B1
Uzyskano 56 mg (39%) brązowawej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 9,38 (s, 1H), 8,06 (d,
2H), 7,55-7,30 (m, 4H), 7,30-7,00 (m, 5H), 6,94 (t, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,74 (5, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,053,60 (m, 5H), 3,32 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
P r z y k ł a d 27: bromek (R)-1-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindolilo-2)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 56 mg (39%) brązowawej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,82-7,70 (m, 4H), 7,357,00 (m, 6H), 6,96 (t, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,35-3,80 (m, 8H), 3,40-2,95 (m, 2H), 2,35 (m,
1H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
P r z y k ł a d 28: bromek (R)-1-(2-benzenosulfonyloaminoetylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 64 mg (39%) brązowawej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,90-7,76 (m, 3H), 7,47
(dd, 2H), 7,45-7,30 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,93 (t, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,75 (dd, 2H),
4,00 (m, 1H), 3,80-3,50 (m, 6H), 3,40-3,00 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 29: chlorek (R)-1-[3-(2-cyjanofenoksy)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 92 mg (55%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,64 (m, 2H), 7,35-6,90 (m,
10H), 5,17 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,35-3,80 (m, 8H), 3,31 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,45-1,80 (m, 6H),
1,65 (m, 1H).
P r z y k ł a d 30: chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(3-nitrofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 250 mg (47%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,83 (ddd, 1H), 7,67 (t, 1H),
7,44 (t, 1H), 7,33-7,00 (m, 7H), 6,96 (t, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,15-3,60 (m, 6H),
3,25 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,35-1,80 (m, 6H), 1,63 (m, 1H).
P r z y k ł a d 31: bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo) karbamoiloksy]-1-[3-(4-metylopirymidynylo-2-oksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 25 mg (11%) pomarańczowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,50-6,90 (m, 10H),
5,16 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,15-3,40 (m, 7H), 3,22 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,40-1,80 (m,
9H), 1,63 (m, 1H).
P r z y k ł a d 32: bromek (R)-3[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(pirydynylo-2-sulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 24 mg (11%) czerwonego oleju 1H-NMR (CDCI3): 8,41 (ddd, 1H), 7,51 (td, 1H), 7,356,90 (m, 10H), 5,13 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,20-3,55, (m, 6H), 3,23 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,85 (m) 1H),
2,34 (m, 1H), 2,20-1,60 (m, 6H).
P r z y k ł a d 33: chlorek (R)-1-[3-(benzooksazolilo-2-sulfanylo)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 80 mg (35%) pomarańczowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,00 (m, 10H),
6,96 (t, 2H), 5,17 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00-3,65 (m, 5H), 3,69 (t, 2H), 3,15 (m, 1H),
2,85 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,40-1,80 (m, 4H), 1,57 (m, 1H).
P r z y k ł a d 34: chlorek (R)-1-[3-(2-fluorobenzenosulfonylo)-propylo]-3[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 81 mg (45%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,89 (td, 1H), 7,68 (tdd,
1H),7,34 (td, 1H), 7,30-7,00 (m, 7H), 6,96 (t, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,76 (5, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00-3,60
(m, 5H), 3,48 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,50-1,70 (m, 6H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 35: chlorek (R)-1-{3-[acetylo-(3-chlorofenylo)-amino]propylo}-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)-karbamoiloksylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 23 mg (9%) brązowej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,30-7,02 (m, 10H), 6,97 (t,
2H), 5,14 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,09-3,50 (m, 5H), 3,69 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,90 (m,
1H), 2, 50-1,80 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,58 (m, 1H).
P r z y k ł a d 36: chlorek (R)-1{3-[benzyloksykarbonylo-(2-fluorofenylo)amino]propylo}-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 410 mg (65%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,38-7,02 (m, 15H), 6,96 (t,
2H), 5,09 (s, 2H), 5,08 (m; 1H), 4,76 (dd, 2H), 4,20-3,30 (m, 6H), 3,72 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,77 (m,
1H), 2,27 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 5H) 1,56 (m, 1H).
P r z y k ł a d 37: chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenylokarbamoiloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
17
Uzyskano 95 mg (66%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 10,95 (s, 1H), 7,79 (d, 2H),
7,31-7,00 (m, 9H), 6,95 (t, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,95-3,10 (m, 6H), 2,87 (m,
1H), 2,29 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 5H) 1,58 (m, 1H).
P r z y k ł a d 38: bromek (R)-1-(3-benzoiloksypropylo)-3-[(fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 22 mg (13%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,02 (m, 2H), 7,56 (m, 1H),
7,45 (m, 2H), 7,30-6,92 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,75 (5, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,05-3,77 (m,
5H), 3,18 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,42-1,80 (m, 6H), 1,56 (m, 1H).
P r z y k ł a d 39: bromek (R)-1-[2-(4-acetyloaminofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 99 mg (33%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3); 9,66 (s, 1H), 7,62 (d, 2H),
7,26-7,14 (m, 6H), 7,00-6,90 (m, 6H), 5,05 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,90-3,40 (m, 6H),
3,10 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (5, 3H), 2,10-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 40: wodorotlenek (3R,2R'S)-3-[(3,4-difluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[3(4-fluorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 18 mg (8%) żółtego oleju: 1H-NMR (CDCI3): 7,45-7,80 (m, 12H), 6,38 (br, 1H), 5,12
(m, 1H), 4,90-4,58 (m, 3H), 4,35-4,15 (m, 1H), 4,10-3,44 (m, 8H), 3,10 (br, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,101,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 41: chlorek (R)-1-[2-(3-chloro-5-fluorofenylo)-etylo-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu:
Uzyskano 101 mg białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,67 (m, 1H), 7,38-6,85 (m, 9H),
5,17 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,33-3,70 (m, 7H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,99 (m, 1H),
2,35 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 42: chlorek (R)-1-(2-cykloheksylosulfanyloetylo)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 58 mg (28%) żółtego oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,30 (m, 1H), 7,20-7,00 (m, 5H), 6,95
(m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,25-4,00 (m, 2H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,50 (m, 1H),
3,27 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 4H) 1,80-1,50 (m, 4H), 1,45-1,10 (m, 6H).
P r z y k ł a d 43: chlorek (R)-1-(2-benzenosulfonyloetylo)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-2-(fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 43 mg (20%) żółtego oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-6,90 (m, 12H), 5,08 (m, 1H), 4,74
(5, 2H), 4,15-3,85 (m, 3H), 3,75-3,45 (m, 4H), 3,20-3,05 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,35
(m, 1H), 2,10-1,70 (m, 4H).
P r z y k ł a d 44: chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 170 mg (63%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,58 (s, 2H), 7,36-6,94 (m,
10H), 5,57 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,74 (5, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,00-3,40 (m, 6H), 3,10 (br, 1H), 2,32 (m,
1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 45: chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-mtolilokarbamoiloksy]-1-[3-(4-fluorofenylosulfanylo)-propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 96 mg (43%) zielonej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40 (dd, 2H), 7,25-6,80 (m,
9H), 5,09 (m, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,90-3,60 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 2,64 (m,
1H), 2,31 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,10-1,70 (m, 5H), 1,55 (m, 1H).
P r z y k ł a d 46: bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 145 mg (56%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,37-7,16 (m, 3H), 7,15-6,96
(m, 6H), 6,94-6,80 (m, 3H), 5,11 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 4,50-4,12 (m, 6H), 4,10-3,70 (m, 3H), 3,45 (br,
1H), 2,32 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 2H).
P r z y k ł a d 47: bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktanu
Uzyskano 151 mg (67%) substancji o kolorze białym, 1H-NMR (CDCI3): 7,37-6,82 (m, 12H),
5,09 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,68 (m, 5H), 3,25 (br, 1H), 3,00 (br, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,32
(m, 1H), 2,20-1,60 (m, 6H),
P r z y k ł a d 48: bromek (R)-1-cyklopropylometylo-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
18
PL 211 250 B1
Uzyskano 107 mg (54%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,05 (m, 4H), 6,90 (m, 1H),
6,89 (dd, 1H), 5,13,(m, 1H), 4,74 (8, 2H), 4,20-3,90 (m, 3H), 3,85-3,60 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,38 (m, 1H),
3,09 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20-1,85 (m, 3H) 1,54 (m, 1H), 0,93 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
P r z y k ł a d 49: bromek (R)-1-benzylo-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 119 mg (56%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,55 (m, 2H), 7,44 (s, 3H),
7,32-7,05 (m, 4H), 7,00- 6,89 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,69 (8, 2H), 4,07 (m, 4H), 3,77 (m,
2H), 3,32 (br, 1H), 2,95 (br, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,20-1,45 (m, 4H).
P r z y k ł a d 50: chlorek (R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 36 mg (17%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,46-7,22 (m, 6H), 7,20-7,02
(m, 3H), 6,96-6,83 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,73 (5, 2H), 4,25-3,95 (m, 3H), 3,80-3,50 (m, 3H), 3,45-3,20
(m, 3H), 2,90 (br, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
P r z y k ł a d 51: bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
(m, 9H), 5,13 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 4,00-3,60 (m, 6H), 3,30 (br, 1H), 2,38
(m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,15-1,60 (m, 4H),
P r z y k ł a d 52: chlorek (R)-1-[3-(3,4-difluorofenoksy)propylo]-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
1
H-NMR (CDCI3): 7,33 (m, 1H), 7,12-8,85 (m, 6H), 6,69 (ddd, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,16 (m, 1H),
4,83 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,00-3,60 (m, 6H), 3,30 (br, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,34 (m, 2H),
2,15-1,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 53; bromek (R)-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 23 mg (15%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,09 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,42
(t, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,21 (3, 1H), 7,13-6,96 (m, 3H), 6,93-6,83 (m, 2H), 5,79 (s, 2H), 5,15 (m, 1H),
4,95 (m, 2H), 4,60-3,80 (m, 4H), 3,61 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 54: bromek (R)-1-(3-fenylopropylo)-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
1H), 7,01 (d, 1H), 6,94-6,82 (m, 5H), 5,11 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,45-3,90 (m, 6H), 3,85-3,60 (m, 2H),
3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20-1,61 (m,4H).
P r z y k ł a d 55: bromek (R)-1-benzylo-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metyłokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
(m, 7H), 5,12 (m, 1H), 5,20-4,80 (m, 5H), 4,40-3,40 (m, 4H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,79 (m, 1H),
2,27 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 56: bromek (R)-1-cyklobutylometylo-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Uzyskano 153 mg (72%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,33 (td, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,05-6,88 (m, 5H),
5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 1H), 3,60 (dd, 2H),
3,30 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 11H).
P r z y k ł a d 57: bromek (R)-3-[(3-metylotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo [2.2.2]oktanu
Uzyskano 170 mg (56%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,35-7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,10-6,80 (m,
6H), 6,58 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,55-4,30 (m, 3H), 4,30-4,00 (m, 4H), 3,80
(m, 2H), 3,15 (br, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 58: bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamoiloksy]-1-cyklopropylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
(m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,83 (5, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,17 (ddd, 1H), 4,05-3,30 (m, 4H), 3,57
(d, 2H), 2,93 (br, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H), 0,97 (br, 1H), 0,78 (m, 2H), 0,56 (m, 2H).
P r z y k ł a d 59: chlorek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
19
Uzyskano 89 mg (57%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,68 (m, 1H), 7,58 (br, 3H),
7,45-7,30 (m, 6H), 7,13 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,54 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,12 (m, 1H),
3,90-3,60 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 60: bromek (R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)-etylo]-3-[(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
1H), 7,15 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,13
(ddd, 1H), 4,09-3,80 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 3H), 3,20 (br, 1H), 3,09 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,85 (br, 1H),
2,39 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 1,52 (br, 1H).
P r z y k ł a d 61: bromek (R)-3-[(5-chlorotiofen-2-ylo-metylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
(m, 3H), 6,95-6,50 (m, 2H), 6,69 (br, 1H), 6,61 (br, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,60-4,00 (m, 3H),
3,53 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 62: bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-cyklopropylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
(m, 2H), 6,87 (d, 1H), 8,64 (br, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,05-3,80
(m, 2H), 3,80-3,05 (m, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H), 0,95 (m, 1H), 0,81 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).
P r z y k ł a d 63: chlorek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 50 mg (28%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,47-7,20 (m, 8H), 7,13 (br,
2H), 6,85 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,85-3,50 (m,
4H), 3,45-3,20 (m, 2H), 2,95 (br, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,80 (m, 3H), 1,62 (m, 1H).
P r z y k ł a d 64: chlorek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 83 mg (79%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,58 (m, 2H), 7,46-7,31 (m,
3H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,02-6,86 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), 5,07 (m,
1H), 4,83 (s, 2H), 4,15-3,60 (m, 4H), 3,40 (br, 1H), 3,05 (br, 1H), 2,34 (5, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,20-1,50
(m, 4H).
P r z y k ł a d 65: bromek (R)-3-[{5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-(4-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-cyklopropylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 81 mg (62%) brązowawej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,32-7,12 (m, 2H), 7,04
(t, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,05-4,60 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00-3,70 (m, 3H),
3,65-3,45 (m, 3H), 3,15 (br, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,15-1,55 (m, 4H), 0,99 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,59 (m, 2H).
P r z y k ł a d 66: bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-(4-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 110 mg (76%) żółtej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,12 (d, 2H), 7,58 (t, 1H),
7,42 (t, 2H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,00
(m, 1H), 4,75-3,90 (m, 6H), 3,66 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15-1,55 (m, 4H).
P r z y k ł a d 67: bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)(4-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
2H), 6,84 (d, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,02-4,60 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, 5H), 3,45
(br, 1H), 3,10 (br, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,50-1,75 (m, 7H), 1,60 (m, 1H).
P r z y k ł a d 68: bromek (R)-1-cyklobutylometylo-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 89 mg (42%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 7,40-7,30 (m, 3H), 7,16 (s,
1H), 7,03-6,87 (m, 3H), 5,11 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,70-3,50 (m,
1H), 3,59 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 11H).
P r z y k ł a d 69: bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 161 mg (68%) białej substancji stałej, 1H-NMR (CDCI3): 8,10 (d, 2H), 7,56 (t, 1H),
7,43 (t, 2H), 7,32-7,18 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,05-6,85 (m, 3H), 5,86 (s, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,77 (m,
2H), 4,60-3,90 (m, 5H), 3,70 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,20-1,50 (m, 4H).
20
PL 211 250 B1
P r z y k ł a d 70: bromek (R)-3-cykloheksylometylofenylokarbamoiloksy-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 120 mg (75%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 8,10 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,407,20 (m, 5H), 5,75 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,51-3,90 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 2,95 (br, 1H), 2,35 (m, 1H),
2,15-0,90 (m, 15H).
P r z y k ł a d 71: bromek (R)-3-cykloheksylometylofenylokarbamoiloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Uzyskano 40 mg (35%) oleju, 1H-NMR (CDCI3): 7,34 (t, 2H)1 7,30-7,15 (m, 4H), 7,05 (t, 2H),
6,88 (d, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,55-3,90 (m, 6H), 3,87-3,60 (m, 3H), 3,48 (d, 2H), 2,95 (br, 1H), 2,35 (m,
1H), 2,15-0,90 (m, 15H).
Z zastosowaniem dowolnego z poniższych sposobów wytworzono następujące związki i zidentyfikowano je metodą 1H-NMR.
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-cyklopropylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-cyjanometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-benzylo-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(4-metoksybenzylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Wodorotlenek (R)-3-(benzylofenylokarbamoiloksy)-1-[3-(4-fluorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-cyklobutylmetylo-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-benzylo-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2)oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-o-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(3-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-p-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)fenylokarbamoiloksy]-1-[2-(2-fluorofenylosulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
21
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]-oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-o-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-m-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy)-1-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-p-toliloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-1-[2-(4-etoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-1-[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-fenylokarbamoilometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(o-tolilokarbamoilometylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(3-metoksyfenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-metoksyfenylosulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(2-fluorofenylosulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Chlorek (R)-1-[2-(2-chlorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[2-(3-chlorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenylosulfanylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[2-(4-bromofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,5-dichlorofenylosulfanylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamiiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
22
PL 211 250 B1
Chlorek (3R,SS) i (3R,SR)-1-(2-benzenosulfinyloetylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamiiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo}-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(2-fluorofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-m-tolilooksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(3-metoksyfenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Chlorek (R)-1-[3-(2,4-difluorofenoksy)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(pirydynylo-3-oksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(pirymidynylo-2-oksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]1-(3-fenylosulfanylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan
Chlorek
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(2-fluorofenylosulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Chlorek (R)-1-[3-(2-chlorofenylosulfanylo)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy-1-[3-(pirydynylo-4-sulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(pirymidynylo-2-sulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan
Chlorek (R)-1-(3-benzenosulfenylopropylo)-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[3-(3-chlorobenzenosulfonylo)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-{3-[acetylo-(2-fluorofenylo)amino]propylo}-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-{3-[acetylo-(3-metoksyfenylo)amino]propylo}-3-[(4-fluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-benzylo-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]-oktanu;
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-1-[2-(2-chlorofenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy-1-[2-(3-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2-chloro-6-fluorofenylo)etylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
23
Chlorek (R)-1-[3-(3,4-difluorofenoksy)propylo]-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek
(R)-3-[(4-fluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(4-fluorofenylosulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2,2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo) karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Wodorotlenek (3R,2'RS)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(4-fluorofenoksy)-2-hydroksypropylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek
(R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(2-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[3-(2,4-difluorofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]-oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenylosulfanylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek
(R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-[3-(2-fluorofenylosulfanylo)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-1-[3-(3-chlorofenylosulfanylo)propylo]-3-[(3,4-difluorobenzylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-cyklopropylometylo-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
24
PL 211 250 B1
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3,4-difluorobenzylo)-(3-fluorofenylo)-karbamoiloksy]-1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-3-[(2-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2-fluorofenylo)etylo]-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-1-[2-(4-fluorofenoksy)etylo]-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)karbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)-(3,4,5-trifluorobenzylo)-karbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-cyklobutylometylo-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-fenoetylo-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-(2-tiofen-2-ylo-etylo)-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-(3-fenoksypropylo)-3-(tiofen-2-ylo-metylo-m-tolilokarbamoiloksy)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-cyklopropylometylo-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy)-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek
(R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
PL 211 250 B1
25
Bromek
(R)-3-[(2-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-1-benzylo-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-[1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-2-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenetylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylofenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(4-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-metylotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Chlorek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenylosulfanylometylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenylopropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)fenylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(2-fenylosulfanyloetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-3-[(5-bromotiofen-2-ylo-metylo)-m-tolilokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
Bromek
(R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-fenoetylo-1-azoniabicyklo-[2.2.2]oktanu
Bromek (R)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)etylo]-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu;
(R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(2-fenoksyetylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan
Bromek (R)-3-[(3-fluorofenylo)tiofen-3-ylo-metylokarbamoiloksy]-1-(3-fenoksypropylo)-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktanu
26
PL 211 250 B1
Zastrzeżenia patentowe
1. Związek o ogólnym wzorze (I)
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których
R1, R2 i R3 są rodnikami, wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej atom wodoru,
atom fluoru, chloru, bromu, jodu, i grupę (C1-C4)-alkilową;
R4 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej: cykloheksyl, tienyl podstawiony (C1-C6)-alkilem lub atomem fluorowca,
fenyl podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy
obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, jodu;
R5 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej: grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, i grupę (C1-C10)-alkilową, podstawioną jednym lub więcej niż jednym rodnikiem wybranym niezależnie z grupy obejmującej R6, COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OH,
OR6, COOR6, OCOR6, SO2R6, SH, SR6, SOR6, COSR6, SCOR6;
grupę (C1-C5)-alkilową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę NO2, CN, atom fluoru, chloru, bromu,
jodu, grupę NR7CO-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksylową i (C1-C4)-alkilową, pierścień heterocykliczny
wybrany z grupy obejmującej tiazolil, pirolil, tienyl, imidazolil, dihydroizoindolil, pirymidynyl i pirydyl,
przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym
podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę okso (=O), (C1-C4)-alkilosulfanylową, (C1-C4)-alkilosulfinylową, (C1-C4)-alkilosulfonylową i (C1-C4)-alkilową, bicykliczny układ pierścieniowy wybrany z grupy obejmującej dihydrobenzofuranyl i benzooksazolil;
R7 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej atom wodoru, grupę benzyloksykarbonylową,
(C1-C4)-alkilokarbonylową; i
X- jest fizjologicznie dopuszczalnym anionem takim jak chlorek, bromek, jodek, hydroksyl, siarczan, azotan, fosforan, octan, trifluorooctan, fumaran, cytrynian, winian, szczawian, bursztynian, migdalan, metanosulfonian i p-toluenosulfonian.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R4 jest rodnikiem 2-tiofenowym, ewentualnie podstawionym jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomu
fluoru, chloru, bromu, jodu i grupy (C1-C4)-alkilowej ewentualnie podstawionej jednym lub więcej niż
jednym atomem fluoru.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R4 jest rodnikiem fenylowym, podstawionym jednym lub
więcej niż jednym podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy obejmującej atomu fluoru, chloru,
bromu, jodu.
4. Związek według dowolnego z zastrz. 1 albo 2, w którym
R5 jest grupą (C1-C5)-alkilową, podstawioną jednym rodnikiem wybranym z grupy obejmującej
R6, COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OR6, COOR6, OCOR6, SR6, SOR6, SO2R6, i
R6 jest rodnikiem wybranym z grupy obejmującej
a) grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę CN, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę NR7CO-(C1-C4)-alkilową i (C1-C4)-alkoksylową,
PL 211 250 B1
27
b) pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej tiazolil, pirolil, tienyl, imidazolil, dihydroizoindolil, pirymidynyl i pirydyl, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem, wybranym niezależnie z grupy obejmującej grupę
(C1-C4)-alkilosulfanylową, (C1-C4)-alkilosulfinylową, (C1-C4)-alkilosulfonylową i (C1-C4)-alkilową.
5.Związek pośredni o wzorze (X)
jego farmaceutycznie dopuszczalne sole do wytwarzania związku o wzorze (I), zdefiniowanego w zastrz. 1, przy czym R1, R2, R3, R8 i R9 są rodnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu, jodu i grupę (C1-C4)-alkilową.
6. Związek według zastrz. 1-5, w którym konfiguracja w pozycji 3 pierścienia chinuklidynowego
jest konfiguracją (R).
7. Zastosowanie związku określonego dowolnym z zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do leczenia nietrzymania moczu.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że nietrzymanie moczu spowodowane jest
zespołem pęcherza nadreaktywnego.
9. Zastosowanie związku określonego dowolnym z zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do leczenia zespołu jelita drażliwego.
10. Zastosowanie związku określonego dowolnym z zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że choroba jest wybrana z grupy obejmującej: przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astmę, rozedmę i zapalenie nosa.
12. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrz. 1-6 do wytwarzania leku do selektywnej modyfikacji aktywności receptora M3 w okulistyce.
13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku określonego w dowolnym z zastrz. 1-6 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
28
PL 211 250 B1
Departament Wydawnictw UP RP
Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)

Pobierz dokument

Transkrypt

Podobne dokumenty

Przykład 9 Do zbiornika o stałym dachu zawierającego benzynę o

LIGA ZADANIOWA Z CHEMII KL. TRZECIA TERMIN REALIZACJI

7. FLUOROWCOPOCHODNE 7.1. Związki zawierające fluorowce

kalkulacja cenowa części III

Rejestr przedsiębiorstw i operatorów, którym udzielono autoryzacji

1. Wskaż, które z podanych informacji dotyczą

Karta charakterystyki