Nr wniosku: 198276, nr raportu: 12583. Kierownik (z rap.): mgr

Nr wniosku: 198276, nr raportu: 12583. Kierownik (z rap.): mgr Jacek Miłek
Plastycznością snaptyczną określamy zdolność synapsy do zmiany wydajności transmisji synaptycznej w wyniku
częstego używania, bądź nie używania danej ścieżki synaptycznej. Zmiana ta odbywa się poprzez funkcjonowanie kilku
współdziałających mechanizmów takich jak odpowiednia przebudowa struktury synapsy pozwalająca na zmianę ilości
uwalnianych przez nią neurotransmiterów oraz zwiększenie lub zmniejszenie ilości receptorów położonych na synapsie,
co ma bezpośredni wpływ na siłę odpowiedzi synaptycznej na pobudzenie. Proces ten leży u podstaw komórkowych
mechanizmów uczenia się i pamięci. Długoterminowa reakcja adaptacyjna mózgu wynikająca z zależnych od aktywności
zmian w sile połączeń neuronalnych wymaga syntezy określonych białek lub ich grup w konkretnym czasie i miejscu
komórki. Obecność mRNA, rybosomów i czynników translacyjnych w dendrytach i kolcach dendrytycznych umożliwia
bezpośrednią i indywidualna modyfikację synaps, poprzez regulację lokalnej translacji białek. Cząsteczki matrycowego
RNA znajdywane w dendrytach kodują zróżnicowany zbiór białek zawierający receptory neuroprzekaźników, białka
strukturalne, enzymy uczestniczące w przekazywaniu sygnałów komórkowych i białka wydzielane poza komórkę.
Cząsteczki mRNA transportowane są do dendrytów w postaci złożonych i mocno zróżnicowanych kompleksów
rybonukleoproteinowych obserwowanych w komórce w postaci granul. Granule RNA stanowią magazyn translacyjnie
nieaktywnych, mRNA, które pod wpływem stymulacji synaptycznej mogą przejść do puli aktywnie translowanych
transkryptów. Procesy te przebiegają z udziałem białek wiążących RNA. Jednym z białek odpowiedzialnych za
hamowanie translacji mRNA zawartych w granulach jest FMRP. Nieobecność FMRP w neuronach spowodowana
mutacją w promotorze genu kodującego białko, prowadzi do syndromu łamliwego chromosomu X, najczęściej
występującej, jednogenowej dziedzicznej choroby genetycznej, powodującej upośledzenie umysłowe i autyzm. FMRP
oddziałuje z transkryptami kodującymi niektóre białka pre- i postsynaptyczne, których zaburzenia ekspresji przyczyniają
się do rozwoju spektrum zaburzeń autystycznych. FMRP w sposób odwracalny czasowo zatrzymuje rybosomy na mRNA,
będącymi jego celem w komórce. Postuluje się, że utrata możliwości wybiórczego hamowania produkcji podzbioru białek
synaptycznych, których transkrypty wiążą FMRP przyczynia się do rozwoju syndromu łamliwego chromosomu X.
Zjawisko lokalnej translacji białek w wypustkach neuronów leży u podstaw mechanizmu plastyczności synaptycznej, tym
samym odgrywa ogromną rolę w dojrzewaniu układu nerwowego oraz procesach uczenia się i zapamiętywania.
Przeprowadzone eksperymenty pozwoliły na zbadanie składu populacji białek związanych z transportem mRNA do
dendrytów i kontrolą lokalnej translacji tych transkryptów w mózgu. Zbadano również wpływu delecji genu FMR1 na
skład granul transportujących RNA oraz zmiany jakie zachodzą w składzie białkowym granul RNA pod wpływem
stymulacji synaptycznej.
Poznanie komponentów wchodzących w skład molekularnych mechanizmów sterujących lokalną translacją, jest jednym z
kluczowych pytań, na które nauka musi odpowiedzieć w celu stworzenia modelu na podstawie, którego wyjaśni
funkcjonowanie mózgu. Otrzymane wyniki przyczynią się również do głebszego zrozumienia zmian wywołanych w
mózgu przez brak białka FMRP, prowadzących do upośledzenia umusłowgo i autyzmu.