Jak dzia³a mózg neurony - lokalna translacja w neuronach

Jak działa mózg neuronu –
lokalna translacja w neuronach.
Kamil Parobczak
•
Drzewo dendrytyczne neuronu
typowego (czyli pewnie szczura)
usiane jest ok. 10 000 kolców
dendrytycznych.
•
•
•
•
Na końcach kolców dendrytycznych
mogą tworzyć się synapsy.
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Synapsy są strukturami podlegającymi
ciągłym zmianom.
PLASTYCZNOŚĆ SYNAPTYCZNA zdolność synaps do zmiany
wydajności transmisji synaptycznej w
wyniku następujących po sobie
zdarzeń.
Plastyczność synaptyczna leŜy u
podstaw KOMÓRKOWYCH
MECHANIZMÓW ZAPAMIĘTYWANIA
I UCZENIA.
Plastyczność Synaptyczna
Istnieją dwie fazy plastyczności synaptycznej
oparta jest na dwóch róŜnych
mechanizmach molekularnych.
Plastyczność wczesna
oparta jest
na kowalencyjnej
modyfikacji białek.
Wczesne i późne
zmiany zachodzące w
synapsach są
bezpośrednio związane z
wczesnym i późnym
stadium LTP i LTD.
Plastyczność późna
oparta jest
na syntezie nowych białek.
Zarówno LTP jak i
inne formy
aktywności
synaptycznej nasilają
lokalną translację w
dendrytach.
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Zablokowanie
syntezy białek
uniemoŜliwia zajście
LTP i LTD.
W Dendrytach Obecne są Organelle Aparatu
Translacyjnego
Perikarion
Końce
W dendrytach obecne są nie tylko
struktury związane z aparatem
translacyjnym, ale równieŜ te związane
z potranslacyjną modyfikacją białek.
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Transport mRNA do Dendrytów
Granule RNA
RNPs
1. Wiązanie
mRNA w jądrze
SB Bodies
2. Transport
wzdłuŜ MT
3.Translacja/inhibicja
translacji w
miejscu
docelowym
Jądro
białka aparatu
translacyjnego
białko
modyfikujące
dendryty
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Granule Stresowe
mRNA
Białko transportujące mRNA
(np.. Stau, ZBP1, hnRNP-A2)
Lokalna Translacja w Dendrytach
B
Doświadczenia Grisha
(2000) pozwoliły po raz
pierwszy na bezpośrednią
obserwację lokalnej
translacji w dendrytach.
C
A
5`UTR
CamKIIa
CDS
GFP
3`UTR
CamKIIa
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Trzystu
Przed podaniem BDNF
I udowodniły jej
istnienie.
W czasie dwuletniej pracy
z 300 zebranych neuronów
jedynie 10 nadawało się do
dalszych badań.
120min po podaniu BDNF
odcięty dendryt
syntetyzujący białka po
stymulacji BDNFem.
Niski pozion
translacji
wysoki
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Regulacja Inicjacji
Translacji
Translacja zaleŜna od eIF2A
Translacja zaleŜna od eIF4E
Inhibitor
BDNF
Critical Point
Udowodnione
Nie Badane w Neuronach
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
BDNF
mTOR
mTOR uczestniczy w
regulacji lokalnej translacji
w neuronach.
Aktywacja szlaku mTOR
jest konieczna dla zajścia
LTP i LTD.
ŚcieŜka mTOR jest
związana z kształtowaniem
drzewa dendrytycznego.
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
miRNA-Regulacja Lolaknej Translacji
CTRL
• Zmiany poziomu ekspresji
miR134 wpływają na kształt
kolców dendrytycznych.
A
miR134 o/exp.
• miR134 reguluje
ekspresję kinazy Limk1 w
dendrytach.
• Kinaza Limk1 związana
jest z rearanŜacją
szkieletu aktynowego.
B
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
C
Nie Tylko Synteza – Lokalna Degradacja
Białek w Dendrytach
B
D
A
Rpt1
GFP
C
UB-G276V
E
Stymulacja NMDA
nasila proteasomalną
degradację w kolcach
dendrytycznych.
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
GFP
RóŜnorodność mRNA Deponowanego w
Dendrytach
CYTOSZKIELET
CYTOSZKIELET
AKTYWNOŚĆ SYNAPTYCZNA
CZYNNIK WZROSTU
CYTOSZKIELET
?
RECEPTOR
AKTYWNOŚĆ SYNAPTYCZNA
RECEPTOR
AKTYWNOŚĆ SYNAPTYCZNA
RECEPTOR
RECEPTOR
ECM
RECEPTOR
NEUROTRANSMITER
CYTOSZKIELET
ECM
RECEPTOR
RECEPTOR
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
FMR Syndrome
Najczęściej występujący
zespół prowadzący do
opóźnienia umysłowego –
dotyka 1/2000 chłopców i
1/4000 dziewczynek.
Geny FMR1 i FMR2
kodujęce białka Fragile X
Mental Retraradation
zlokalizowane są na
chromosomie X.
OBJAWY:
• opróŜnienie umysłowe
• duŜe oczy
• osłabiony kontakt wzrokowy
• wklęsła nasada nosa
• duŜe uszy
• opóźnienie w nauce mówienia
• trudności z trzymaniem się głównego
wątku w dyskusji (tangenital speech)
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Aktywacja mGluR powoduje
nasilenie ekspresji FMRP.
FMRP obniŜając ekspresję
białek ogranicza LTD
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Podsumowanie
• Synapsy są strukturami podlegającymi ciągłym
zmianom, posiadającymi komplet struktur niezbędnych
w syntezie i potranslacyjnej modyfikacji białek.
• Zdolność synaps do podlegania zmianom określa się
jako plastyczność synaptyczną.
• Plastyczność synaptyczna oparta jest na kilku
zjawiskach: transporcie mRNA do dendrytów, jego
deponowaniu i regulowanej lokalnie translacji w pobliŜu
synaps.
• RNA transportowane jest do dendrytów w postaci
granul.
• Istnieją nie tylko mechanizmy regulujące stntezę
nowych białek, ale równieŜ mechanizmy związane z
degradacją białek.
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Literatura
• Małgorzata Skup: Dendrites as separate compartment –
local protein synthesis
• Gerhard M. Schratt: A brain-specific microRNA
regulates dendritic spine development.
• Eric Klann: Synaptic Plasticity and Translation Initiation.
• Girish Aakalu: Dynamic Visualization of Local Protein
Synthesis in Hippocampal Neurons.
• Baris Bingol: Activity-dependent dynamics and
sequestration of proteasomes in dendritic spines
• María Gabriela Thomas: Mammalian Staufen 1 is
recruited to stress granules and impairs their assembly.
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach
Dziękuję Za Uwagę
Kamil Parobczak: Jak działa mózg neuronu – lokalna translacja w neuronach