Avastin – nowa aktywność w leczeniu zaawansowanego raka jajnika

Transkrypt

TERAPIE
ANTYANGIOGENNE W
RAKU JAJNIKA
Prof. dr hab. med.
Janina Markowska
Ppłk. dr hab. med.
Lubomir Bodnar
ANGIOGENEZA W NOWOTWORACH
(NEOANGIOGENEZA)
Powstawanie nowych naczyń krwionośnych z już istniejących.
Jest krytycznym procesem w powstawaniu guzów pierwotnych i
przerzutów.
Historia odkryć związanych
z angiogenezą
1787 r. John Hunter
brytyjski chirurg- opisał wzrost naczyń
krwionośnych w porożu renifera
1935 r. Artur T. Hertig
amerykański patolog- opisał
angiogenezę w łożysku ciężarnych małp
1971 r. Judah Folkman
wzrost nowotworów zależy od
powstawania naczyń krwionośnych
Angiogeneza a wzrost guza
 1971: Judah Folkman opublikował w NEJM



wzrost guza nie jest możliwy bez angiogenezy
1989: Dr Napoleon Ferra zidentyfikował i
wyizolował VEGF
1996: Dr Jeffery Isner opublikował pierwsze
badania kliniczne dotyczące VEGF
2004: FDA zatwierdziła pierwszy lek
antyangiogenny do leczenia raka jelita grubego
(bewacyzumab)
2011- EMA zatwierdziła bewacyzumab do
leczenia raka jajnika
GOG-218 Gynecologic Oncology Group
1873 pacjentek
Stopień III FIGO: 74%
optimally debulked (34%),
sub-optimally debulked
(40%),
Stopień IV FIGO: 26%
Korzyść 3,8
miesięcy
Bez korzyści
International Collaborative Ovarian Neoplasm
Podtypy molekularne na podstawie
The Cancer Genome Atlas (TCGA) oraz Tothill
PFS and OS AGO OVAR 11/ICON7 DASL Study Cohort Overall (n=359)
Presented By Boris Winterhoff at 2014 ASCO Annual Meeting
PFS and OS AGO OVAR 11/ICON7 DASL Study Cohort High risk for progression (n=119)
Analiza typów raka ICON 7
 Do analizy użyto materiał pochodzący od 359 chorych
(German ICON 7 Cohort), u których wykazano
podtypy:
 proliferative 25%
 mesenchymal 19%
 differentiated 23%
 immunoreactive 33%
PFS and OS AGO OVAR 11/ICON7 DASL Study Cohort Proliferative Subtype (n=96)
Korzyść
PFS and OS AGO OVAR 11/ICON7 DASL Study Cohort Proliferative Subtype HGS (n=63)
Korzyść
PFS and OS AGO OVAR 11/ICON7 DASL Study Cohort Mesenchymal Subtype (n=68)
PFS and OS AGO OVAR 11/ICON7 DASL Study Cohort Mesenchymal Subtype HGS (n=43)
Korzyść
PFS and OS AGO OVAR 11/ICON7 DASL Study Cohort Differentiated Subtype (n=73)
PFS and OS AGO OVAR 11/ICON7 DASL Study Cohort Immunoreactive Subtype (n=122)
Presented by: B. Winterhoff et al.
5509 abstr.
 Stwierdzono istnienie zależności między podtypem
molekularnym a odpowiedzią na bewacyzumab.
 Pacjentki z molekularnym podtypem proliferative i
mesenchymal uzyskały największą korzyść z zastosowania
bewacyzumabu zwłaszcza w grupie chorych z
niskozróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika
 HGSOC – (high grade serous ovarian cancer) jest
czynnikiem predykcyjnym w odpowiedzi na bewacyzumab.
Gourley Ch. et al. J.Clin.Oncol. 2014,22,s5 (5502)
Zastosowanie sygnatury genowej HGSOC umożliwiło podzielenie chorych
na podgrupę proangiogenic (angio + angioimmune)
oraz immune.
284 kobiety z HGSOC
z:
Edinburgh 387 pacj.
Australia 285 pacj.
ICON7 375 pacj.
63 genowa sygnatura
GOURLEY et al.
ASCO 2014,
5502
Zastosowanie bewacyzumabu w podgrupie immune
skraca istotnie medianę czasu do progresji w
porównaniu z grupą otrzymującą jedynie
chemioterapię (23,8 vs 29,7 // 18,5 vs 35,8).
GOURLEY et al.
ASCO 2014,
5502
Skraca OS w porównaniu z grupą otrzymującą
jedynie chemioterapię.
GOURLEY et al.
ASCO 2014,
5502
AURELIA – nawrotowy rak jajnika
Avastin Use in Resistant Epithelial Cancer
Oporny na leczenia
platyną rak jajnika
Chemioterapia
Leczenie
do
PD/tox
Do decyzji
badacza
(bez BEV)
BEV 15 mg/kg /3
tygb
+ chemioterapia
Leczenie
do
PD/tox
Do decyzji BEV
mono
N=361
•≤2 linie leczenia
• W wywiadzie bez
czynników zwiększających
ryzyko perforacji/przetoki
R
1:1
25% chorych PFI <3 m
8% wcześniejsze leczenie
antyangiogenne
Chemioterapia (decyzja badacza):
•Paklitaksel 80 mg/m2 d 1, 8, 15, & 22 co 4 tyg
•Topotecan 4 mg/m2 d 1, 8, & 15 co 4 tyg.
(lub 1.25 mg/m2, d 1–5 co 3 tyg)
•PLD 40 mg/m2 d 1 co 4 tyg
blub
c15
10 mg/kg co 2 tyg;
mg/kg co 3 tyg, dopuszczone jeśli bez PD
A#LBA5002. Eric Pujade-Lauraine i wsp. ASCO 2012
PFS
CT
BEV + CT
(n=182)
(n=179)
166 (91%) 135 (75%)
3.4
6.7
(5.7‒7.9)
(2.2‒3.7)
0.48
(0.38‒0.60)
<0.001
Prawdopodobieństwo
1.0
Zdarzenia, n (%)
Mediana PFS,
miesiące (95% CI)
0.8
0.6
HR
(95% CI)
Log-rank p
0.4
0.2
3.4
0
0
No. at risk:
CT
BEV + CT
182
179
6.7
6
93
140
37
88
12
18
Czas (miesiące)
20
49
8
18
1
4
A#LBA5002. Eric Pujade-Lauraine i wsp. ASCO 2012
1
1
24
0
1
0
0
30
OS (ITT)
CT
(N=182)
136 (75)
13.3
(11.9‒16.4)
BEV + CT
(N=179)
128 (72)
16.6
(13.7‒19.0)
0.85
(0.66‒1.08)
p=0.174a
Odsetek chorych żyjących (%)
100
Zdarzenia, n (%)
Mediana OS,
miesiące (95% CI)
HR
(95% CI)
75
50
25
0
0
Ograniczenie analizy:
6
12
18
24
Czas (miesiące)
30
36
projekt badania nie zakładał wykazania różnic w OS (moc testów)
40% chorych z ramienia z CTH- cross-over do CTH + BEW
Brak danych dotyczących dalszego leczenia u części chorych
Witteveen P i wsp. ESMO 2013
42
OCEANS – Ovarian Cancer Evaluation of Bevacizumab
and Safety
OCEANS, a phase III, multicenter, randomized, blinded, placebo-controlled trial
of carboplatin and gemcitabine plus bevacizumab in patients with platinumsensitive recurrent ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer
C Aghajanian,1 NJ Finkler,2 T Rutherford,3 MG Teneriello,4 J Yi,5 H Parmar,5 MA Sovak,5
LR Nycum6
1Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; 2Florida Hospital Gynecologic
Oncology, Florida Hospital Cancer Institute, Orlando, FL; 3Yale School of Medicine, New Haven,
CT;
4US Oncology, Texas Oncology, Austin, TX; 5Genentech, Inc., South San Francisco, CA;
6Forsyth Regional Cancer Center, Winston-Salem, NC, USA
37
OCEANS: Ovarian Cancer Evaluation of Bevacizumab and Safety
Platinum-sensitive
recurrent OCa
CG + PL
C AUC 4
G 1000 mg/m2, d1 & 8
•Measurable disease
•ECOG 0/1
•No prior chemo for
recurrent OC
•No prior BV
PL q3w until progression
C AUC 4
(n=484)
G 1000 mg/m2, d1 & 8
CG + BV
BV 15 mg/kg q3w until progression
Stratification variables:
• Platinum-free interval
(6–12 vs >12 months)
CG for 6 (up to 10) cycles
• Cytoreductive surgery for recurrent
disease (yes vs no)
BV = bevacizumab; PL = placebo
aEpithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer
Badanie
GOG 218
I- linia
ICON 7
I- linia
AURELIA
II- linia (platynooporne)
OCEANS
II linia (platynowrażl.)
schemat
PK +B
PK
PK+B
PK
CHTH+B
CHT
GK+B
GK
mediana
PFS (m)
14,1*
10,3*
19,8*
17,4*
6,7*
3,4*
12,4*
8,4*
Mediana
OS (m)
39,4
43,4
58,0
58,6
13,3
16,6
35,2
33,3
Powikłania po stosowaniu Bevacyzumabu
• Przetoki jelitowe (1,4-8,2%) Czynniki ryzyka:
napromienianie, długi czas operacji, margines anastomozy,
stężenie albumin, leczenie sterydami.
• Torbiele limfatyczne (0,6-32%) zależne od ilości usuniętych
węzłów chłonnych.
• Powikłania septyczne i inne zakażenia np. dróg moczowych
(3,7-36,2) - wydaje się w części zależeć od dawki.
• Śmiertelność: 0,3-5,7
• Opóźnione gojenie się ran - nie rozpoczynać operacji przed
upływem 28 dni.
• Zakrzepica, nadciśnienie, upośledzenie płodności - kontrola
parametrów
Charakterystyka produktu - Roche, Gynecol Obstet Fertil
2011,39,21,Gynecol Oncol. 2010,117,497
Clinical study of intraperitoneal injection
bevacizumab (BV) combined with intraperitoneal
hyperthermic perfusion chemotherapy (CT) in
treatment of malignant ascites of ovarian cancer.
J. Clin. Oncol. ASCO, 2013, abstr. 46F
Nawracające wodobrzusze
TC (packlitaksel 135mg/m2 + carboplatin AUC = 5)
iv. dzień 1
1 x na 3 tyg. przez 6 tygodni
31 pacjentek
badanych
27 pacjentek
kontrola
ovarian cancer - malignant ascites
hyperthermic
intraeperitoneal perfusion
1 x na 2 tyg. przez 6 tygodni
/
Cisplatyna 40 mg/m2
+
BV 300 mg
Częstość odpowiedzi (90,32%)
\
Cisplatyna 40 mg/m2
Częstość odpowiedzi
(59,26%)
Nie było objawów ubocznych.
Stężenie VEGF i CA125 w wodobrzuszu może być użyteczne w
monitorowaniu choroby.
Wznowy po leczeniu
Bevacyzumabem
Rauh-Hain JA et al.
45
Oporność i ucieczka przed terapią
antyangiogenną
• Selekcja komórek niezależna od jednego czynnika
antyangiogennego
• Nadekspresja MET promuje zachowanie inwazyjne raka
(w tym jajnika) – Cabozanitynib (XL184) w próbach II
fazy podniósł efekt kliniczny
• Pericyty stabilizujące strukturę naczynia
• Część nowotworu wykorzystuje istniejące „stare”
naczynia gospodarza
Bottsford-Miller JN et al. J Clin Oncol 2012, 30, 4026
48
Schemat badań
Cediranib w połączeniu z chemioterapią opartą na platynach u
platynowrażliwych pacjentek ze wznową raka jajnika
Wznowa > 6 mc po zakończeniu
leczenia I rzutu
Randomizacja w stosunku 2-3-3
RAMIĘ A
RAMIĘ B
RAMIĘ C
CHEMIOTERAPIA +
PLACEBO
CHEMIOTERAPIA +
CEDIRANIB
CHEMIOTERAPIA +
CEDIRANIB
PLACEBO
W KONTYNUACJI
PLACEBO
W KONTYNUACJI
CEDIRANIB
W KONTYNUACJI
Kontynuacja leczenia do 18mc lub progresji
Olaparib + Cediranib
Badania randomizowane – faza 2
Porównanie wyników leczenia przy użyciu olaparib
inhibitora PARP z cediranib o działaniu
antyangiogennym w porównianiu wyłącznie do
olaparib w nawrotowym platynowrażliwym raku
jajnika.
Joyce Liu et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA5500)
ASCO 2014
Olaparib + Cediranib
Mediana czasu do progresji wynosiła 9,0 miesięcy w grupie z
olaparibem w porównaniu do 17,7 miesięcy w grupie z
olapribem i cediranibem (p = 0.005).
Zaobserwowano istotne różnice w zależności
od występowania mutacji BRCA
PFS nosicielki BRCA
bez nosicielstwa
 Toksyczność w stopniu G3/4 wystąpiła u 70%
pacjentek leczonych olaparibem i cediranibem w
porównaniu do 7% w grupie leczonej tylko
olaparibem.
 Nadciśnienie 2+3 34+39% = 73%
 Biegunki 2+3 46+23% = 69%
 Zmęczenie 2+3 27+27% = 54%
AGO-OVAR16 (Pazopanib)
Consolidation therapy
Pierwotna
chirurgia+
pierwsza linia
chth (w tym
IP, gęsta
dawka,
NACT
Bez PD
+ zmiany
< 2cm
Ramię A:
Placebo
24 mies.
R
1:1
Pierwszoplanowy p.k.:
-PFS (wg RECIST)
Drugoplanowy p.k.:
- OS
- Odsetek 3 letnich PFS
Ramię B:
Pazopanib
800mg/d
24 mies.
AGO-OVAR 16 Du Bois A et al.,ASCO 2013;
Obserwacja
do PD
VEGFR 1- 3
PDGFR α i β
c-kit
FGFR 1- 3
AGO-OVAR16 (Pazopanib)
PFS
∆ PFS= 5.6 mies.
AGO-OVAR 16 Du Bois A et al.,ASCO 2013
AGO-OVAR 12:
PHASE III TRIAL OF STANDARD FRONTLINE
CHEMOTHERAPY +/- NINTEDANIB FOR
ADVANCED OVARIAN CANCER
A randomized placebo – controlled
GCIG/ENGOT -INTERGROUP
Badanie AGO-OVAR 12/LUMEOvar 1 (Nintedanib) - PFS
RECIST wersja 1.1
VEGFR 1- 3
PDGFR α i β
c-kit
FGFR 1- 3
AGO-OVAR 12/LUME-Ovar 1 Du Bois A et al.,ESGO 2013;
Korzyść 1,7 miesiąca
PFS w grupie „high risk”
PFS w grupie „low risk”
A Phase 3, Randomized, Double-blind Trial of
Weekly Paclitaxel plus the
Angiopoietin 1 and 2 Inhibitor,
Trebananib or placebo in
Women with Recurrent Ovarian Cancer:
TRINOVA-1
Trebananib (AMG 386) jest pierwszym w klasie anty –angiogennym białkiem
fuzyjnym, które selektywnie hamuje Ang1 i Ang2
AMG 386
Trebananib (AMG 386)
• Obecnie na etapie badań III fazy (rejestracyjnych) w raku
jajnika (TRINOVA 1,2&3) zaprojektowanych w celu
wykazania korzyści w postaci wydłużenia PFS i OS u
chorych na raka jajnika
• TRINOVA-1: Trebananib (AMG 386) in Combination With
Paclitaxel in Recurrent Ovarian Cancer
Paclitaxel 80 mg/m2 weekly Trebananib
15 mg IV
– TRINOVA-3: Trebananib (AMG 386) in Combination With
Paclitaxel/Carboplatin in First-Line Therapy
TRINOVA-1: PFS
Leczenie antyangiogenne – PFS
Badanie
Prezentacja
Lek
Miejsce w leczeniu
raka jajnika
HR
GOG 213
ASCO 2010
Bewacyzumab
I linia
0,72
ICON7
ESGO 2010
Bewacyzumab
I linia
0,81
OCEANS
ASCO 2011
Bewacyzumab
Wznowa platynowrażliwa
0,53
AURELIA
ASCO 2012
Bewacyzumab
Wznowa platynooporna
0,48
AGO-OVAR16
ASCO 2013
Pazopanib
Leczenie podtrzymujące
0,77
TRINOVA-1
ESMO 2103
Trebananib
Wznowa
0,66
AGO-OVAR12
ESGO 2013
Nintedanib
I linia
0,84
ICON6
ESGO 2013
Cediranib
0,57
Leczenie antyangiogenne – OS
Badanie
Lek
Miejsce w leczeniu raka
jajnika
HR
GOG 213
Bewacyzumab
I linia
Brak danych
ICON7
Bewacyzumab
I linia
0,99
ICON7
Bewacyzumab
I linia - grupa wysokiego ryzyka
0,78
AGO-OVAR12
Nintedanib
I linia
Brak danych
AGO-OVAR16
Pazopanib
Leczenie podtrzymujące
Brak danych
AURELIA
Bewacyzumab
Wznowa platynooporna
0,85
OCEANS
Bewacyzumab
0,96
ICON6
Cediranib
0,70
TRINOVA-1
Trebananib
Wznowa
Brak danych
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

Avastin – nowa aktywność w leczeniu zaawansowanego raka jajnika

Transkrypt

Podobne dokumenty

Wsporniki BUZON seria DPH (PL2009)

Szpinak dla przetwórstwa (Seminis)