Chemioterapia doustna

Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 1 (24–30)
Rozwój zastosowañ leków przeciwnowotworowych by³ zazwyczaj
skoncentrowany bardziej na preparatach do¿ylnych ni¿ doustnych. By³o to zwi¹zane z lepsz¹ kontrol¹
dawki, konieczn¹ podczas intensywnego leczenia przeciwnowotworowego. Zabezpiecza³o tak¿e przed
samodzieln¹ zmian¹ dawkowania
przez chorego i przedawkowaniem
silnie dzia³aj¹cej substancji. Jednak¿e jest wiele nowotworów, w których intensyfikacja dawki nie zwiêkszy³a skutecznoœci i w tych sytuacjach chemioterapia doustna
oferuje lepsz¹ jakoœæ ¿ycia pacjentów. Zwiêkszy³a siê te¿ znacznie
œwiadomoœæ pacjentów. Istnieje
równie¿ potrzeba paliatywnego stosowania chemioterapii nie w celu
przed³u¿enia ¿ycia, ale w celu
zmniejszenia objawów uciskowych
nowotworu. W tych wszystkich sytuacjach doustne stosowanie leków
cytostatycznych pozwala przenieϾ
tê fazê leczenia poza szpital, co
czyni j¹ ogólnie tañsz¹ oraz u³atwiaj¹c¹ ¿ycie choremu. Obecnie jest
w Polsce dostêpnych kilkanaœcie
doustnych cytostatyków, które nale¿¹ do wiêkszoœci g³ównych grup
tych leków, tj. s¹ to zwi¹zki alkiluj¹ce (cyklofosfamid, busulfan, chlorambucil, melfalan, temozolomid, lomustyna), antymetabolity (metotreksat, merkaptopuryna, tioguanina,
kapecytabina, fludarabina, kladrybina), alkaloidy roœlinne (etopozyd),
antybiotyki antracyklinowe (idarubicyna), inhibitory topoizomerazy (topotecan). Umo¿liwia to nie tylko doustn¹ chemioterapiê jednolekow¹,
ale tak¿e chemioterapiê skojarzon¹. Oprócz cytostatyków równie¿
hormonalne leki przeciwnowotworowe maj¹ czêsto postaæ doustn¹
i wreszcie tak¹ postaæ maj¹ niektóre leki przeciwnowotworowe z grupy inhibitorów produktów onkogenów, np. imatinib. W artykule przypomniano dostêpne od lat doustne
cytostatyki oraz omówiono ostatnio
wprowadzone preparaty, takie jak
kapecytabina, temozolomid i topotecan.
S³owa kluczowe: chemioterapia doustna, jakoœæ ¿ycia, kapecytabina,
temozolamid, chlorambucil, topotecan, fludarabina, idarubicyna.
Chemioterapia doustna
Oral chemotherapy
Ma³gorzata Magoñ, Wies³aw Wiktor Jêdrzejczak
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych
Akademii Medycznej w Warszawie
WSTÊP
Terapia nowotworów ulega ci¹gle dynamicznym zmianom, inspirowanym wynikami badañ obiektywnej odpowiedzi na leczenie,
kontroli objawów ubocznych, czasu do wyst¹pienia progresji choroby, a przede wszystkim – czasu
prze¿ycia [1]. Rozwój zastosowañ
leków przeciwnowotworowych by³
zazwyczaj skoncentrowany bardziej na preparatach do¿ylnych ni¿
doustnych. W³aœciwie trudno powiedzieæ, dlaczego do tej pory
niedostatecznie doceniano walory
doustnej chemioterapii. Przedstawiaj¹c nowe doustne leki przeciwnowotworowe trzeba powiedzieæ,
¿e wiele klasycznych cytostatyków
ma formy doustne. Obejmuje to
cyklofosfamid, melfalan, chlorambucil, 6-merkaptopurynê, tioguaninê, metotreksat, hydroksykarbamid
i inne [2]. Niektóre inne mog¹ byæ
przyjmowane doustnie (5-fluorouracyl, kladrybina), chocia¿ wykorzystywane w badaniach by³y oryginalnie do¿ylne formy recepturowe.
Jednym z mo¿liwych wyt³umaczeñ mo¿e byæ fakt, ¿e wiele nowotworów wymaga intensywnego
leczenia, a w takich przypadkach
formy do¿ylne pozwalaj¹ na lepsz¹ kontrolê dawki. Poza tym formy doustne stosowane ambulatoryjnie nara¿aj¹ lekarza na ryzyko
utraty kontroli nad procesem leczenia substancjami o silnych
dzia³aniach niepo¿¹danych, mo¿liwoœæ zmiany dawkowania samodzielnie przez chorego, i to zarów-
no w kierunku zmniejszenia, jak
i zwiêkszenia dawki. Przez wiele
lat chemioterapia by³a rozwijana
wy³¹cznie jako metoda radykalnego leczenia i wtedy jako punkty
oceny s³u¿y³y – odsetek remisji
i d³ugoœæ prze¿ycia.
Obecnie zaczyna siê doceniaæ
tak¿e jej rolê w leczeniu paliatywnym – kiedy trudno oczekiwaæ
istotnego wyd³u¿enia prze¿ycia,
a rolê odgrywa jego jakoœæ. Tutaj
chemioterapia mo¿e byæ, np. sk³adow¹ postêpowania przeciwbólowego, zw³aszcza wtedy, kiedy ból
ma przyczynê uciskow¹. Inne paliatywne zastosowanie ma miejsce
w nowotworach przewodu pokarmowego, gdzie mo¿e chodziæ
o wyd³u¿enie czasu do powstania
niedro¿noœci lub o zmniejszenie
nastêpstw przerzutów do w¹troby.
W tym zastosowaniu jako punkt
oceny stosuje siê jakoœæ ¿ycia,
mierzon¹ za pomoc¹ specjalnych
skal, czas bez progresji, efekt
przeciwbólowy itp. W tym zastosowaniu kontrola dawki nie jest
tak wa¿na, a istotne jest, aby
chory móg³ przyjmowaæ leki poza
szpitalem.
BADANIA OPINII CHORYCH
Jedno z badañ (Toronto Sunnybrook Regional Cancer Centre)
przeprowadzono na 103 chorych,
którzy mieli otrzymaæ paliatywn¹
chemioterapiê [3]. Oceniano nasilenie preferencji i potencjalne
czynniki, które mog³yby mieæ
wp³yw na wybór sposobu leczenia.
Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 1 (24–30)
The development of anticancer
drugs was classically focused on
intravenous rather than oral preparations. It was due to the better dose control necessary during an intensive anticancer treatment. It also prevented uncontrolled dosage
change by the patient and overdose of active substance. However,
there is a number of neoplasms
where the increased dose intensity
did not produce increased effectiveness and in these situations oral
chemotherapy offers better quality
of life. Also patients’ awareness increases considerably. Furthermore, quite frequently there is a need
for palliative chemotherapy administered in order not to prolong life
but to diminish occlusive symptoms. In all these situations oral administration of cytostatic drugs allows for outpatient carrying out of
this treatment phase of. This decreases overall costs of such treatment
and is better accepted by the patients. At present, in Poland oral
preparations are available for cytostatics belonging to almost all major groups such as alkylating
agents (cyclophosphamide, busulfan, chlorambucil, melphalan, temozolomide, lomustine), antimetabolites (methotrexate, mercaptopurin,
tioguanine, capecytabine, fludarabine, cladribine, hydroxyurea), plant
alkaloids (etoposide), anthracycline antibiotics (idarubicin), topoisomerase inhibitors (topotecan). This
allows for not only single drug but
also for combined oral chemotherapy. Besides cytostatics, hormonal
anticancer drugs frequently have
oral preparations. Furthermore, some of new preparations belonging
to the inhibitors of oncogene products such as imatinib are also oral.
This review is a reminder of oral cytostatics available for years and also describes newly introduced preparations.
Key words: oral chemiotherapy, quality of life, capecytabine, temozolamide, chlorambucil, topotecan,
fludarabin, idarubicin.
Na koniec pacjenci zostali zapytani, czy zaakceptowaliby mniejsz¹ skutecznoœæ, aby tylko utrzymaæ okreœlony sposób podania leku. Wyniki by³y nastêpuj¹ce: 89
proc. respondentów wybra³o chemioterapiê doustn¹. Decyzja ta nie
wi¹za³a siê z wiekiem, p³ci¹, rodzajem nowotworu ani wczeœniejszym leczeniem. Najczêœciej podawanym argumentem uzasadniaj¹cym ten wybór by³a wygoda,
komfort leczenia (57 proc.), problemy z wk³uciami do¿ylnymi (55
proc.) i lepsze otoczenie, warunki
w trakcie leczenia – poza szpitalem (33 proc.). Badanie wykaza³o
ponadto, i¿ pacjenci nie s¹ sk³onni do wyboru okreœlonej metody
leczenia, jeœli wiadomo, ¿e jest
ona mniej skuteczna – 70 proc.
pacjentów nie zaakceptowa³oby
mniejszej odpowiedzi terapeutycznej, 74 proc. – krótszego okresu
skutecznego leczenia. Z badania
tego wynika, i¿ pacjenci z nieuleczalnym nowotworem wyraŸnie
preferuj¹ chemioterapiê doustn¹,
jednak generalnie nie s¹ sk³onni
poœwiêciæ skutecznoœci leczenia
dla tej preferencji.
Zupe³nie niedawno preferencje
pacjentów – chemioterapia doustna versus do¿ylna – by³y analizowane w randomizowanym, skrzy¿owanym badaniu porównuj¹cym
doustne fluoropirymidyny z leukoworyn¹ vs do¿ylny bolus 5FU
z leukoworyn¹ u chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Ankieta mia³a oceniæ preferencje pacjentów i ich przyczyny
przed leczeniem i po otrzymaniu
obu cyklów chemioterapii (bez
wiedzy o skutecznoœci zastosowanego leczenia). 84 proc. z grupy
31 ocenianych pacjentów wybra³o
chemioterapiê doustn¹. Kolejnoœæ,
w której chorzy otrzymali leczenie
doustne i do¿ylne nie mia³a znaczenia przy podejmowaniu decyzji o rodzaju kontynuowanej terapii. W³aœciwoœci leczenia, które
przed terapi¹ by³y najczêœciej podawane jako istotne to m.in. brak
wymiotów (77 proc.), biegunki (55
proc.) oraz bolesnego owrzodzenia jamy ustnej (52 proc.), a tak¿e mo¿liwoœæ podawania leku
w domu (48 proc.). Ryzyko zaka¿enia by³o równie¿ brane pod
uwagê (39 proc.). Dla 84 proc.
pacjentów, którzy wybrali chemioterapiê doustn¹, jej najwa¿niejsz¹
cech¹, o której wspominali po
otrzymaniu obydwu cykli, by³ brak
koniecznoœci uzyskania dostêpu
do¿ylnego i fakt, ¿e leki mog³y
byæ podawane w domu [4].
Przyczyny, dla których przyt³aczaj¹ca wiêkszoœæ pacjentów wybra³aby terapiê doustn¹, na pozór
mog¹ wydawaæ siê proste. Jednak
istnieje wiele czynników, z którymi
nale¿y siê liczyæ, wybieraj¹c rodzaj leczenia najbardziej odpowiedniego dla danej osoby. Kiedy
zapytano ok. 400 onkologów, któr¹ monoterapiê fluoropirymidynami
zastosowaliby jako pierwszorzutow¹ u chorego z zaawansowanym
rakiem jelita grubego, najczêœciej
udzielano odpowiedzi: chemioterapia doustna (42 proc.). Wlew
5FU/LV wybra³o 37 proc., natomiast bolus 5FU/LV jedynie 15
proc. ankietowanych. Interesuj¹ce
jest jeszcze to, i¿ 84 proc. spoœród pytanych 400 onkologów by³o przekonanych, ¿e ich pacjenci
wybraliby chemioterapiê doustn¹.
Jest to ten sam odsetek, jaki zosta³ wykazany w bezpoœrednim
badaniu przeprowadzonym wœród
chorych, przedstawionym powy¿ej.
KLASYCZNIE STOSOWANE
CYTOSTATYKI
Zarejestrowane w Polsce doustne postacie cytostatyków zosta³y
zestawione w tabeli. Jak z niej wynika, cytostatyki nale¿¹ce do kilku
grup maj¹ swoje recepturowe formy doustne. Obejmuje to leki alkiluj¹ce, antymetabolity, alkaloidy roœlinne oraz antracykliny. Spoœród
leków alkiluj¹cych obejmuje to cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan,
busulfan oraz ostatnio wprowadzony temozolomid (zostanie omówio-
Wspó³czesna Onkologia
26
ny w dalszej czêœci). Spoœród antymetabolitów i leków dzia³aj¹cych
jak antymetabolity, obejmuje to tioguaninê, 6-merkaptopurynê, metotreksat, hydroksykarbamid oraz
ostatnio wprowadzon¹ kapecytabinê (równie¿ omówion¹ w nastêpnej
czêœci). Jedynym przedstawicielem
alkaloidów roœlinnych jest w tej tabeli etopozyd, a jedynym przedstawicielem antybiotyków antracyklinowych idarubicyna. Oprócz leków
przedstawionych w tabeli, spoœród
klasycznie stosowanych cytostatyków równie¿ pochodne nitrozomocznika dobrze wch³aniaj¹ siê
z przewodu pokarmowego i lomustyna (CCNU) jest produkowana
w postaci kapsu³ek. Równie¿ doœæ
dobrze wch³aniaj¹ siê z przewodu
pokarmowego tzw. nowe analogi
puryn, tj. kladrybina i fludarabina
i nale¿y oczekiwaæ, ¿e zostan¹
wprowadzone doustne postacie
tych leków. Analogi pirymidyn, tj.
arabinozyd cytozyny i 5-fluorouracyl uwa¿ane s¹ za Ÿle wch³aniaj¹ce siê, a œciœlej transportowane
w pierwszej kolejnoœci do w¹troby,
która jest miejscem ich rozk³adu.
Stanowi to mniejszy problem
w przypadku 5-fluorouracylu, który
czêsto jest stosowany g³ównie po
to, aby dzia³aæ w w¹trobie (np.
przerzuty nowotworowe do w¹troby). Ponadto, w³aœnie w przypadku 5-fluorouracylu opracowano kilka pochodnych (UFT: tegafur
z uracylem, eniluracyl), spoœród
których, jak wspomniano, kapecytabina bêdzie omówiona póŸniej.
Zastosowanie doustnych cytostatyków by³o do tej pory znacznie wiêksze w odniesieniu do nowotworów krwi ni¿ do guzów litych. Tutaj klasycznie od wielu lat
przewlek³e zespo³y mielo- i limfoproliferacyjne leczono lekami doustnymi [6]. Obejmowa³o to stosowanie busulfanu, a nastêpnie hydroksymocznika w przewlek³ych
zespo³ach mieloproliferacyjnych, tj.
przewlek³ej bia³aczce szpikowej,
czerwienicy prawdziwej, nadp³ytkowoœci samoistnej i w mniejszym
zakresie w osteomielofibrozie.
W przewlek³ej bia³aczce limfatycznej oraz ch³oniaku z ma³ych komórek B klasycznie stosowano
chlarambucil, a w szpiczaku mnogim melfalan. Te wszystkie leki
stosowano pojedynczo. Równie¿
w paliatywnym lub podtrzymuj¹cym remisjê leczeniu ostrych bia³aczek stosuje siê leki doustne:
w paliatywnym leczeniu (np.
u osób powy¿ej 70. roku ¿ycia)
stosuje siê 6-merkaptopurynê
z prednizonem lub hydroksykarbamid lub melfalan. Z kolei w podtrzymuj¹cym remisjê leczeniu
ostrej bia³aczki limfoblastycznej
stosuje siê 6-merkaptorpurynê
i metotreksat.
Z nowszych lub rzadziej stosowanych rozwi¹zañ warto tu wymieniæ inne ni¿ powszechnie stosowane w Polsce dawkowanie chlorambucilu. Lek ten mo¿na stosowaæ
w jednorazowej dawce 0,5 mg/kg
m.c./28 dni (zamiast w dawkach
codziennych lub przez kilka kolejnych dni) u niewspó³pracuj¹cych
chorych na przewlek³¹ bia³aczkê
Tab. Zarejestrowane w Polsce postacie doustne cytostatyków
Nazwa
miêdzynarodowa
Preparat handlowy
Postaæ
Dotychczasowe zastosowania
Cyklofosfamid
Endoxan-Asta
dra¿etki 0,05 g
wiele ró¿nych nowotworów
oraz choroby z autoimmnunizacji
Chlorambucil
Leukeran
tabletki powl. 0,002 i 0,005
przewlek³a bia³aczka
limfatyczna, zaawansowany
rak jajnika i rak piersi
Busulfan
Myleran
tabletki 0,002
kondycjonowanie do
przeszczepienia szpiku, przewlek³e
zespo³y mieloproliferacyjne
Melfalan
Alkeran
tabletki po 0,002 lub 0,005
szpiczak mnogi
Hydroksykarbamid
Hydroxycarbamidum
kapsu³ki po 0,5
przewlek³e zespo³y
mieloproliferacyjne, czerniak z³oœliwy
Tioguanina
Lanvis
tabletki 0,04 g
ostre bia³aczki
Merkaptopuryna
Mercaptopurin, Purinethol
tabletki 0,05
ostre bia³aczki
Metotreksat
Methotrexat, Trexan
tabletki 0,025; 0,01
ró¿ne nowotwory oraz choroby
z autoagresji
Kapecytabina
Xeloda
tabletki po 150 mg i 500 mg
nowotwory przewodu pokarmowego
Etopozyd
Vepesid, Lastet
kapsu³ki 0,025; 0,05 i 0,1
bia³aczki, ch³oniaki, nowotwory oun,
rak p³uca, j¹dra, jajnika
Tomozolamid
Temodal
kapsu³ki 0,005; 0,02; 0,1; 0,25
pierwotne i wtórne nowotwory oun
Idarubicyna
Zavedos
kapsu³ki 0,005; 0,01; 0,025
ostre bia³aczki
Chemioterapia doustna
limfatyczn¹ lub ch³oniaki nieziarnicze o niskiej z³oœliwoœci, raka kosmówki i jajnika. Istniej¹ doniesienia w literaturze, i¿ zwiêkszenie
dawki tego leku daje lepsz¹ odpowiedŸ terapeutyczn¹ i d³u¿sze
prze¿ycie [7]. Prawdopodobnie
skutecznoœæ takiego postêpowania
jest podobna do fludarabiny (notabene o wiele dro¿szej) [8] i kladrybiny [9].
Ci¹gle ma³o badañ dotyczy leczenia skojarzeniami doustnych
cytostatyków. Bior¹c jednak¿e pod
uwagê, ¿e bardzo wiele takich
skojarzeñ jest opartych na wykorzystaniu antybiotyków antracyklinowych i ¿e jest dostêpna postaæ
doustna takiego antybiotyku, tj.
idarubicyny, nale¿y w tej dziedzinie oczekiwaæ istotnego postêpu.
Ju¿ teraz postaæ ta wykaza³a przydatnoœæ w skojarzonym leczeniu
zaawansowanego raka piersi, ch³oniaków nieziarniczych o niskim
stopniu zaawansowania, zespo³ów
mielodysplastycznych oraz w szpiczaku mnogim, a tak¿e w ramach
chemioterapii indukcyjnej pierwszego rzutu w ostrej bia³aczce
szpikowej, kiedy podanie antracyklin do¿ylnie jest niemo¿liwe
[10–16]. Najczêstsze dzia³ania niepo¿¹dane zwi¹zane z podaniem
doustnej idarubicyny – mielosupresja, nudnoœci, wymioty, biegunka,
zapalenie b³ony œluzowej s¹ podobne do tych, które wystêpuj¹
po antracyklinach do¿ylnych, natomiast kardiotoksycznoœæ jest
mniejsza.
NOWE DOUSTNE
PREPARATY
CYTOSTATYKÓW
Kapecytabina
Kapecytabina to prolek ulegaj¹cy przemianie do 5-fluorouracylu.
Z przewodu pokarmowego jest
absorbowana w postaci niezmienionej, pierwsza z trzech przemian
ma miejsce w w¹trobie przy
udziale karboksyesterazy do 5-deoksy-5-fluorocytydyny. Zwi¹zek ten
jest nastêpnie przekszta³cany do
27
5-deoksy-5-fluorourydyny przez deaminazê cytydyny, która znajduje
siê g³ównie w w¹trobie i tkance
nowotworowej. Koñcowa przemiana do 5-fluorouracylu jest katalizowana przez fosforylazê tymidynow¹, enzym wystêpuj¹cy w wy¿szym
stê¿eniu w tkance nowotworowej
ni¿ w tkankach prawid³owych, zatem ta reakcja zachodzi w komórkach guza. W zwi¹zku z tym kapecytabina ma wykazywaæ wiêksz¹
wybiórczoœæ dzia³ania na komórki
nowotworowe ni¿ inne pochodne
fluoropirymidyny. Lek powoduje
stosunkowo ma³o dzia³añ niepo¿¹danych, g³ównie s¹ to stany zapalne b³ony œluzowej jamy ustnej,
zmiany pseudozapalne i z³uszczeniowe w obrêbie wewnêtrznej powierzchni d³oni i stóp (zespó³ d³oñ-stopa), biegunka, nudnoœci i wymioty, mielosupresja [17].
Doustna monoterapia z zastosowaniem kapecytabiny jest g³ówn¹
now¹ strategi¹ leczenia raka jelita
grubego [18–21]. Zebrano razem
wyniki dwóch du¿ych wielooœrodkowych, otwartych badañ III fazy,
porównuj¹cych doustn¹ kapecytabinê (1 250 mg/m 2 2 razy/dobê
przez 14 dni co 3 tyg.) z do¿ylnym 5FU z leukovoryn¹ (5FU
425 mg/m2, LV 20 mg/m2 1.–5. doba co 4 tyg.), wykonanych na grupie ponad 1 200 chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego, którzy otrzymali pierwszorzutow¹ chemioterapiê. Wykazano
znacz¹co lepsz¹ ogóln¹ odpowiedŸ dla kapecytabiny w porównaniu z 5FU/LV (25,7 proc. vs
16,7 proc., p<0,0002). Œredni czas
do progresji choroby, prze¿ycie
i okres odpowiedzi by³y porównywalne w obu badanych grupach.
Jednak¿e kapecytabina wykazuje
wy¿szy profil bezpieczeñstwa
w porównaniu z 5FU/LV, ze znamiennie mniejsz¹ obecnoœci¹ biegunek, zapalenia b³ony œluzowej
¿o³¹dka, nudnoœci i zespo³u d³oñ-stopa. Ponadto liczba hospitalizacji zwi¹zanych z powik³aniami po
leczeniu, a tak¿e przypadków gor¹czki neutropenicznej/posocznicy
by³a mniejsza u chorych leczonych kapecytabin¹.
Kapecytabina jest równie¿ skuteczna w leczeniu zaawansowanego raka piersi [22]. W randomizowanym badaniu II fazy porównywano kapecytabinê pod wzglêdem
skutecznoœci i bezpieczeñstwa
z paklitakselem u chorych z zaawansowanym rakiem piersi leczonych wczeœniej antracyklinami. Pacjenci byli dobierani losowo do
dwóch grup terapeutycznych:
pierwszej, która otrzymywa³a 3-tygodniowy cykl podawania doustnego kapecytabiny (1 255 mg/m 2
2 razy dziennie 1.–14. doba – 22
chorych), drugiej, która otrzyma³a
paklitaksel i.v. (175 mg/m2, 20 chorych). Odsetek ogólnej odpowiedzi
terapeutycznej dla kapecytabiny
wynosi³ 36 proc. (w tym 3 ca³kowite remisje), dla paklitakselu – 26
proc. (nie uzyskano remisji ca³kowitej). Œredni czas do wyst¹pienia
progresji choroby by³ porównywalny w obu grupach (3 mies. kapecytabina, 3,1 mies. paklitaksel), podobnie czas prze¿ycia (odpowiednio 7,6 i 9,4 mies.). Leczenie
z zastosowaniem paklitakselu wi¹za³o siê z wiêksz¹ liczb¹ neuropatii obwodowej, mialgii, neutropenii,
podczas gdy typowymi dla kapecytabiny dzia³aniami niepo¿¹danymi
by³y – biegunka, wymioty i zespó³
d³oñ-stopa. U 23 proc. chorych leczonych kapecytabin¹ i 16 proc.
paklitakselem nast¹pi³a poprawa
stanu ogólnego – wg skali Karnofskiego o minimum 10 proc. Wang
i wsp. opisali przypadek, w którym
przerzuty raka piersi do OUN uleg³y zmniejszeniu po leczeniu kapecytabin¹ [23]. Prowadzone s¹ liczne dalsze badania metod leczenia
zaawansowanego raka piersi z zastosowaniem kapecytabiny [24].
Obiecuj¹ce s¹ równie¿ doniesienia badañ pierwszej i drugiej fazy
mówi¹ce, i¿ kapecytabina wykazuje aktywnoœæ przeciwnowotworow¹
u chorych z rakiem jajnika opornym na preparaty platyny i paklitaksel. Ponadto u pacjentów z zaawansowanym nieresekcyjnym ra-
Wspó³czesna Onkologia
28
kiem trzustki uzyskano znamienn¹ kliniczn¹ poprawê, a tak¿e zanotowano obiektywn¹ odpowiedŸ.
Trwaj¹ równie¿ liczne badania
nad zastosowaniem kapecytabiny
w zaawansowanym raku jasnokomórkowym nerki, tak w monoterapii, jak i w po³¹czeniu z immunoterapi¹, raku ¿o³¹dka, w¹troby,
prostaty i raku p³askonab³onkowym
regionu g³owy i szyi [25–26].
Wstêpne wyniki s¹ obiecuj¹ce.
Temozolomid
Jest to prolek cytotoksyczny nale¿¹cy do triazenów, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej przemianie do zwi¹zku czynnego –
monometylotriazenoimidazolokarboksamidu (MTIC). Jest zwi¹zek
alkiluj¹cy. Biodostêpnoœæ po podaniu doustnym wynosi 100 proc.,
w zwi¹zku z ma³ymi rozmiarami
cz¹steczek i ich lipofilnymi w³aœciwoœciami ³atwo przechodzi przez
barierê krew-mózg. Stê¿enie temozolomidu w oœrodkowym uk³adzie
nerwowym osi¹ga prawie 30 proc.
stê¿enia w surowicy. Do dzia³añ
niepo¿¹danych nale¿¹: bóle i zawroty g³owy, czynnoœciowe zaburzenia przewodu pokarmowego,
zmniejszenie masy cia³a, ³ysienie,
przemijaj¹ca mielosupresja (miêdzy 21. a 28. dniem) [27].
W zwi¹zku z powy¿szymi w³aœciwoœciami farmakologicznymi i ma³¹ toksycznoœci¹ lek ten wydaje
siê lepiej nadawaæ do leczenia
nowotworów centralnego uk³adu
nerwowego, ni¿ inne dotychczas
stosowane [28]. Temozolomid jest
pierwszym nowym lekiem zatwierdzonym w ci¹gu ostatnich 20 lat
w terapii guzów mózgu – glejaka
wielopostaciowego i gwiaŸdziaka
anaplastycznego, u pacjentów
z progresj¹ choroby lub wznow¹
po zastosowanym leczeniu standardowym. Wyd³u¿a on wolny od
progresji czas prze¿ycia [29].
Badania kliniczne przeprowadzone w ostatnich latach wykaza³y aktywnoœæ temozolomidu nie tylko w pierwotnych nowotworach
mózgu, ale te¿ w leczeniu przerzutów do OUN innych guzów litych, w³¹czaj¹c czerniaka z³oœliwego [30]. U chorych z zaawansowanym czerniakiem przerzuty do
mózgu stanowi¹ g³ówn¹ przyczynê niepowodzeñ terapeutycznych.
Randomizowane badania III fazy
przeprowadzone na grupie 305
pacjentów z zaawansowanym
czerniakiem, porównuj¹ce temozolomid i dakarbazynê, wykaza³y porównywaln¹ skutecznoœæ – czas
prze¿ycia d³u¿szy œrednio o 1,1
mies. w grupie leczonych temozolomidem, natomiast jakoœæ ¿ycia
tych chorych by³a wiêksza [31].
Ponadto koszty poniesione u pacjentów leczonych dakarbazyn¹
by³y znacznie wy¿sze. Warto
wspomnieæ o tym, ¿e porównywano pole pod krzyw¹ dla obu leków i ich aktywnego metabolitu
(MTIC) i stwierdzono wiêksze stê¿enie w przypadku leczenia doustnym temozolomidem, ni¿ po podaniu do¿ylnej dakarbazyny [31].
Trwaj¹ liczne badania nad zastosowaniem temozolomidu w skojarzeniu z docetakselem lub metotreksatem (równie¿ w leczeniu
pierwszorzutowym) czy talidomidem u chorych z zaawansowanym
czerniakiem [32, 33]. Badania I fazy wykaza³y, i¿ skojarzenie temozolomidu z dakarbazyn¹ cechuje
siê mniejsz¹ toksycznoœci¹ i wiêksz¹ tolerowan¹ dawk¹ oraz wykorzystuje synergizm dzia³ania przeciwnowotworowego obydwu leków.
Kombinacja temozolomidu i irinotekanu jest równie¿ przedmiotem
analiz; wstêpne wyniki s¹ obiecuj¹ce [34]. Randomizowane badania II fazy przeprowadzone wœród
chorych ze zmianami przerzutowymi w OUN, dotychczas nieleczonymi, oceniaj¹ce efekty zastosowania temozolomidu w po³¹czeniu
z radioterapi¹ wykaza³y zwiêkszon¹ skutecznoœæ leczenia [35].
Topotecan
Jest to cytostatyk z grupy inhibitorów topoizomerazy (a wiêc gru-
py, która dot¹d nie mia³a swoich
przedstawicieli wœród leków doustnych) i nale¿¹cy do pochodnych
kamptotecyny. Przeprowadzono badania porównuj¹ce biodostêpnoœæ
i farmakokinetykê postaci do¿ylnej
i doustnej. Stwierdzono, i¿ stosunek topotecan/produkt hydrolizy –
otwarty pierœcieñ laktonowy – by³
podobny w obu przypadkach [36].
Randomizowane badania II fazy
porównuj¹ce topotecan do¿ylny
i doustny u chorych z nawrotowym chemiowra¿liwym drobnokomórkowym rakiem p³uc wykaza³y
podobn¹ skutecznoœæ obu postaci, mniejszy stopieñ neutropenii
i wiêksz¹ wygodê podawania
u chorych leczonych preparatem
doustnym [37]. Topotecan, g³ównie postaæ do¿ylna, jest stosowany w terapii drugorzutowej zaawansowanego raka jajnika. Porównywano skutecznoœæ tego leku
w zale¿noœci od drogi podania
u chorych z progresj¹ lub nawrotem raka jajnika, leczonych
uprzednio chemioterapi¹ zawieraj¹c¹ preparaty platyny. Aktywnoœæ
obydwu form by³a podobna, natomiast mniej przypadków neutropenii 4. stopnia obserwowano w grupie, która otrzymywa³a topotecan
doustny [38]. Ostatnio pojawi³y siê
dane, ¿e tak¿e inna pochodna
kamptotecyny: irinotekan mo¿e
byæ stosowana doustnie [39].
Fludarabina i kladrybina
Fludarabina to fluorowany analog nukleotydowy widarabiny
9-β-D-arabinofuranosyladeniny
(ara-A). Po defosforylacji wch³aniany jest przez komórki, a nastêpnie
wewn¹trzkomórkowo fosforylowany
do aktywnego trifosforanu. Metabolit ten hamuje enzymy odpowiedzialne za syntezê DNA. Czêœciowe zahamowanie polimerazy II
RNA powoduje zmniejszenie syntezy bia³ek. Fludarabina jest nowym analogiem puryn, stosowanym w leczeniu przewlek³ej bia³aczki
limfatycznej.
Pomimo
Chemioterapia doustna
wysokiego odsetka odpowiedzi, jej
wp³yw na d³ugoœæ prze¿ycia nie
jest wci¹¿ oczywisty. Dotychczas
stosowana by³a postaæ do¿ylna tego leku, podawana w przewlek³ej
bia³aczce limfatycznej B-komórkowej. W 2001 r. opublikowano wyniki wielooœrodkowych badañ II fazy, maj¹cych na celu oceniæ skutecznoœæ
i
bezpieczeñstwo
doustnej fludarabiny, a tak¿e porównanie z wynikami leczenia form¹ do¿yln¹. Analizie poddano 81
pacjentów, którzy otrzymywali tabletki w dawce 40 mg/m 2/dobê
przez 5 dni, powtarzanych co miesi¹c w 6–8 cyklach, u 51,3 proc.
uzyskano remisjê (CR 17,9 proc.;
PR 33,3 proc.). Objawy uboczne
ze strony przewodu pokarmowego
by³y bardziej nasilone po zastosowaniu postaci doustnej. Badanie
to wykaza³o, i¿ doustna fludarabina posiada skutecznoœæ kliniczn¹
podobn¹ do postaci do¿ylnej, ich
profil bezpieczeñstwa jest porównywalny [40]. Z kolei kladrybina
jest strukturalnym analogiem deoksyadenozyny, w którym atom wodoru w pozycji 2 pierœcienia nukleozydów zast¹piono atomem
chloru. Jest wiêc strukturalnie bardzo podobna do fludarabiny i interferuje z tymi samymi enzymami
katabolizuj¹cymi degradacjê nukleozydów purynowych [8]. Równie¿
z powodzeniem doustnie stosowano kladrybinê wykorzystuj¹c preparat do¿ylny podawany do wypicia [41].
NIECYTOSTATYCZNE LEKI
PRZECIWNOWOTWOROWE
Od wielu lat w leczeniu nowotworów uk³adu ch³onnego stosowane s¹ doustne glikokortykosteroidy,
zw³aszcza prednizon i deksametazon. Bardzo szeroko s¹ stosowane analogi hormonów, zw³aszcza
androgenów i estrogenów. Ich wykorzystanie to ca³y oddzielny dzia³
– hormonoterapia nowotworów,
którego omówienie przekracza ramy obecnego opracowania [1].
Ostatnio kategoria niecytostatycz-
29
nych leków przeciwnowotworowych
wzbogaci³a siê o now¹ grupê:
grupê swoistych inhibitorów produktów onkogenów, której najwa¿niejszym przedstawicielem jest
obecnie imatinib [42] stosowany
zw³aszcza w przewlek³ej bia³aczce szpikowej, nowotworach podœcieliska przewodu pokarmowego
oraz wariancie przewlek³ej bia³aczki mielomonocytowej.
Maroun J, Wilke H. Answering patients’ needs: oral alternatives to intravenous therapy. Oncologist 2001; 6:
12-6.
5. Hoff PM, Cassidy J, Schmoll HJ. The
evolution of fluoropyrimidine therapy:
from intravenous to oral. Oncologist
2001; 6 suppl 4: 3-11.
6. Skotnicki AJ, Nowak WS. Podstawy
hematologii dla studentów i lekarzy.
Medycyna Praktyczna, Kraków 1998.
7. Summerfield GP, Taylor PR, Mounter
PJ, Proctor SJ. High-dose chlorambu-
PODSUMOWANIE
Niejednokrotnie niska biodostêpnoœæ leku doustnego jest przyczyn¹ stosowania jego odpowiednika
do¿ylnego. Trwaj¹ liczne prace
nad jej poprawieniem. W trakcie
jednego z badañ sprawdzano interakcje cyclosporyny – inhibitora
P450 – i docetakselu – lek ten
jest metabolizowany przez cytochrom P450 [43]. Stwierdzono, i¿
koadministracja obu tych leków
znacznie zwiêksza biodostêpnoœæ
docetakselu, a osobnicze ró¿nice
by³y podobne do tych, które wystêpowa³y po zastosowaniu leku
do¿ylnie. Podobne strategie s¹
analizowane przy stosowaniu, np.
etopozydu
z
ketokonazolem.
Wstêpne wyniki tych badañ s¹
bardzo obiecuj¹ce i stanowi¹ istotny punkt w rozwoju chemioterapii
doustnej.
Nadrzêdnym celem chemioterapii paliatywnej jest zapewnienie
choremu jak najd³u¿ej dobrej jakoœci ¿ycia. Rozwój chemioterapii
doustnej jest wiêc odpowiedzi¹ na
potrzeby nowych rozwi¹zañ terapeutycznych, oferuj¹cych lepsz¹
skutecznoœæ i lepsz¹ jakoœæ ¿ycia
pacjentów [44–46].
cil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. B J Haem
2002; 116 (4): 781-6.
8. Robak T. Kladrybina i inne analogi nukleozydów. Farmakologia i zastosowanie kliniczne. AM w £odzi, £ódŸ,
2001.
9. Robak T, Blonski JZ, Kasznicki M.
Does intensive treatment with high dose chlorambucil and prednisone as
first line and cladribine as second line
influence the survival of the patients
with chronic lymphocytic leukemia?
Leukemia & Lymphoma 2001; 41:
545-57.
10. Buckley MM, Lamb HM. Oral idarubicin. A review of its pharmacological
properties and clinical efficacy in the
treatment of haematological malignancies and advanced breast cancer.
Drugs Aging 1997; 11: 61-86.
11. Schleyer E, Kuhn S, Ruhrs H, et al.
Oral idarubicin pharmacokinetics-correlation of trough level with idarubicin
area under curve. Leukemia 1997; 11
suppl 5: S15-21.
12. Parameswaran R, Giles C, Boots M,
et al. CCNU (lomustine), idarubicin
and dexamethasone (CIDEX): an effective oral regimen for the treatment of
refractory or relapsed myeloma. Br J
Haematol 2000; 109: 571-5.
13. Toffoli G, Sorio R, Aita P, e al. Dose-finding and pharmacologic study of
chronic oral idarubicin therapy in metastatic breast cancer patients. Clin
PIŒMIENNICTWO
1. Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna. 2001; t. 1, 2.
2. Pharmindex. Lecznictwo zamkniête
Cancer Res 2000; 6: 2279-87.
14. Leonard RC, Cameron DA, Anderson
A, Ostrowski J, Howell A. Idarubicin
and cyclophosphamide-an active oral
i onkologia. Medimedia, Warszawa
chemotherapy regimen for advanced
2001; 1-538.
breast cancer. Crit Rev Oncol Hema-
3. Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner
E. Patient preferences for oral versus
tol 2000; 33: 61-6.
15. Sumpter K, Powles RL, Raje N, Ra-
intravenous palliative chemotherapy. J
miah V, Kulkarni S, Treleaven J, Ma-
Clin Oncol 1997; 15: 110-5.
inwaring PN. Oral idarubicin as a sin-
4. Borner M, Scheithauer W, Twelves C,
gle agent therapy in patients with re-
Wspó³czesna Onkologia
30
lapsed or resistant multiple myeloma.
renal cancer: toxicity and pharmacoki-
37. Clarke-Pearson DL, Van Le L, Iveson
Leuk Lymphoma 1999; 35: 593-7.
netics. Canc Chem Pharm 2001; 48:
T, et al. Oral topotecan as single-
493-8.
-agent second-line chemotherapy in
16. Glasmacher A, Haferlach T, Gorschluter M, e al. Oral idarubicin, dexame-
26. Bruce A, Chabner MD. New drugs for
thasone and vincristine (VID) in the
cancer: temozolomide. Oncologist
treatment of multiple myeloma. Leuke-
2000; 5: 2 0-1.
mia 1997; 11 suppl 5: S22-6.
17. Lokich J. Oral fluoropyrimidines: are
27. Sanjiv S. Agarwala, Kirkwood JM. Temozolomide, a novel alkylating agent
patients with advanced ovarian cancer.
J Clin Oncol 2001; 19: 3967-75.
38. Duffy S, Ter Riet G. A rapid and systemic review of the clinical effective-
they the equivalent of parenteral infu-
with activity in the central nervous sys-
ness and cost-effectiveness of topote-
sional 5-fluorouracil? Cancer Invest
tem, may Improve the treatment of ad-
can for ovarian cancer. Health Techn
2001; 19: 854-7.
vanced metastatic melanoma. Oncolo-
Assess 2001; 5: 1-110.
18. Cutsem V, Twelves E, Cassidy C, et
gist 2000; 5: 144-51.
39. Drengler RL, Kuhn JG, Schaaf LJ.
al. Oral capecitabine compared with
28. Friedman HS, Kerby T, Calvert H. Te-
Phase I and pharmacokinetic trial of
intravenous fluorouracil plus leucovo-
mozolomide and treatment of mali-
oral Irinotecan administered daily for
rin in patients with metastatic colorec-
gnant glioma. Clin Canc Res 2000; 6:
5 days every 3 weeks in patients with
tal cancer: results of a large phase
2585-97.
III study. J Clin Oncol 2001; 19:
4097-106.
19. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al.
29. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N,
et al. Randomized phase III study of
temozolomide versus dacarbazine in
solid tumors. J Clin Oncol 1999; 17:
685.
40. Boogaerts MA, Van Hoof A, Catovsky
D. Activity of oral fludarabine pho-
Comparison of oral capecitabine ver-
the treatment of patients with advan-
sus intravenous fluorouracil plus leu-
ced metastatic malignant melanoma. J
sphate in previously treated chronic
covorin as first-line treatment in 605
Clin Oncol 2000; 18: 158.
lymphocytic leukemia. J Clin Oncol
patients with metastatic colorectal
30. Hillner BE, Agarwala S, Middleton
2001; 19: 4252-8.
cancer: results of a randomized phase
MR. Post hoc economic analysis of te-
III study. J Clin Oncol 2001; 19:
mozolomide versus dacarbazine in the
MM, Johnson S, Kimbu E, Elmhorn-
2282-92.
treatment of advanced metastatic me-
-Rosenberg A, Liliemark J. Oral cla-
20. Stone Building A, Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer.
lanomam. J Clin Oncol 2002; 20:
420-5.
Pooled data from two large, phase III
31. Bafaloukos D, Gogas H, Georgoulias
trials. Eur J Cancer 2002; 38 suppl
V, et al. Temozolomide in combination
2: 15-20.
with docetaxel in patients with advan-
41. Juliusson G, Christiansen I, Hansen
dribine as primary therapy for patients
with B-cell chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14: 2160-6.
42. Jêdrzejczak WW. Inhibitor kinazy tyro-
ced melanoma: a phase II study of the
zynowej (STI-571) w leczeniu przewle-
Hellenic Cooperative Oncology Group.
k³ej bia³aczki szpikowej i ostrej bia³acz-
comparing oral capecitabine (Xeloda)
J Clin Oncol 2001; 19: 1743-9.
ki limfoblastycznej Ph dodatniej. Wsp
with paclitaxel in patients with metasta-
32. Wen-Jen Hwu, Krown SE, Panageas
21. Talbot DC, Moiseyenko V, Van Belle
S, et al. Randomised, phase II trial
tic/advanced breast cancer pretreated
KS, et al. Temozolomide plus thalido-
with anthracyclines. Br J Cancer
mide in patients with advanced mela-
2002; 86: 1367-72.
noma: results of a dose-finding trial. J
22. Wang ML, Yung WK, Royce ME,
Schomer DF, Theriault RL. Capecita-
Clin Oncol 2002; 20: 2610-5.
33. Prados M. Temozolomide in combina-
bine for 5-fluorouracil-resistant brain
tion with other cytotoxic agents. Semin
metastases from breast cancer. Curr
Oncol 2001; 28 (4 suppl 13): 24-33.
Probl Cancer 2001; 25: 134-213.
23. Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S,
34. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris
G, Coliarakis N, Economou I, Karage-
Onkol 2001; 5: 140-4.
43. Mirte MM, Dick JR, Jos HB. Coadministration of cyclosporine strongly enhances the oral bioavailability of docetaxel. J Clin Oncol 2001; 19: 1160-6.
44. Royce ME, Hoff PM, Pazdur R. Novel
oral chemotherapy agents. Curr Oncol
Rep 2000; 2: 31-7.
45. Diasio RB. Current status of oral che-
et al. Superior survival with capecitabi-
orgis P, Throuvalas N. Phase II rando-
motherapy for colorectal cancer. On-
ne plus docetaxel combination therapy
mized trial of temozolomide and con-
cology (Huntingt) 2001; 15 (3 suppl
in anthracycline-pretreated patients
current radiotherapy in patients with
5): 16-20.
with advanced breast cancer: phase III
brain metastases. J Clin Oncol 2002;
trial results. J Clin Oncol 2002; 20:
20: 3644-50.
2812-23.
24. Cartwright TH, Cohn A, Varkey JA,
35. Schellens JH, Creemers GJ, Beijnen
JH, Rosing H, de Boer-Dennert M,
Chen YM, Szatrowski TP, Cox JV,
McDonald M, Davies B, Verweij J.
Schulz JJ. Phase II study of oral cape-
Bioavailability and pharmacokinetics of
citabine in patients with advanced or
oral topotecan: a new topoisomerase
metastatic pancreatic cancer. J Clin
I inhibitor. Br J Cancer 1996; 73:
Oncol 2002; 20: 160-4.
1268-71.
25. Chang DZ, Olencki T, Budd GT, Pe-
36. Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, et al.
46. Prados M. Temozolomide in combination with other cytotoxic agents. Semin
Oncol 2001; 28 (4 suppl 13): 24-33.
ADRES DO KORESPONDENCJI
lek. Ma³gorzata Magoñ
Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnêtrznych
ereboom D, Ganapathi R, Osterwal-
Phase II comparator study of oral versus
Akademia Medyczna SP CSK
der B, Bukowski R. Phase I trial of ca-
intravenous topotecan in patients with
ul. Banacha 1a
pecitabine in combination with interfe-
chemosensitive small-cell lung cancer.
02-097 Warszawa
ron alpha in patients with metastatic
J Clin Oncol 2001; 19: 1743-9.
tel./faks: 0 (prefiks) 22 659 75 77