Pobierz dokument

Transkrypt

Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)
OPIS PATENTOWY
(19)
PL
205958
(13) B1
(11)
(21) Numer zgłoszenia: 367026
(22) Data zgłoszenia: 02.04.2002
(51) Int.Cl.
A01N 51/00 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
02.04.2002, PCT/EP02/003619
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.11.2002, WO02/087338
Środek odpowiedni do stosowania skórnego,
sposób jego wytwarzania i zastosowanie środka
(54)
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
Bayer Animal Health GmbH, Leverkusen, DE
09.04.2001, DE, 10117676.7
(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
07.02.2005 BUP 03/05
KIRKOR SIRINYAN, Bergisch Glodbach, DE
HUBERT DORN, Wuppertal, DE
MARTIN GILGES, Köln, DE
OLAF HANSEN, Leichlingen, DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.06.2010 WUP 06/10
(74) Pełnomocnik:
PL 205958 B1
rzecz. pat. Teresa Sztandke
2
PL 205 958 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem omawianego wynalazku są nowe, tolerowane przez skórę, odpowiednie do stosowania skórnego, ciekłe środki, zawierające permetrynę oraz agonistów albo antagonistów nikotynowych receptorów acetylocholinergicznych owadów, do zwalczania owadów pasożytujących na zwierzętach.
Znane jest stosowanie miejscowych preparatów zawierających permetrynę, 3-(2,2-dichloroetenylo)-2,2-dimetylocyklopropanokarboksylan 3-fenoksybenzylu, (CAS nr 52645-53-1), do zwalczania owadów pasożytujących na zwierzętach, porównaj np. opisy WO 95/17 090, JP-07 247 203, EP-A-567 368,
EP-A-461 962, US-5 236 954 i US-5074 252.
Agoniści albo antagoniści nikotynowych receptorów acetylocholinergicznych owadów są znani,
np. z europejskich opisów ogłoszeniowych nr 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907,
364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636,
303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389; niemieckich opisów ogłoszeniowych nr 3 639 877 i 3 712 307; japońskich opisów ogłoszeniowych nr 03 220 176, 02 207 083,
63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; z opisów patentowych
USA nr 5 034 524, 4 948 798, 4 918 086, 5 039 686, 5 034 404, ze zgłoszeń PCT nr WO 91/17 659
oraz 92/4965; ze zgłoszenia francuskiego nr 2 611 114; ze zgłoszenia brazylijskiego nr 88 03 621.
Również znane jest stosowanie punktowych preparatów, tak zwanych spot-on, zawierających agonistów i antagonistów nikotinowych receptorów acetylocholinergicznych owadów, do zwalczania owadów pasożytujących na zwierzętach (patrz np. opisy WO 98/27 817, EP-A-682 869 i EP 0 976 328).
W stanie techniki opisano już również kompozycje permetryny z agonistami albo antagonistami
nikotynowych receptorów acetylocholinergicznych owadów do zwalczania pasożytów (porównaj na
przykład opisy CN-1 245 637, WO 00/54 591, US-6 080 796, EP-A-981 955, US-6 033 731, JP-07 089
803). WO 02/43494 ujawnia środek o działaniu owadobójczym, w którym wprowadza się kombinację
pyretroidu i związku nikotynylowego.
Niedogodność preparatów spot-on na bazie permetryny polega na małej skuteczności przeciw
kleszczom i pchłom.
Preparaty spot-on na bazie agonistów albo antagonistów nikotynowych receptorów acetylocholinergicznych z reguły wykazują bardzo dobrą skuteczność przeciw pchłom, jednakże niedogodnością
ich jest brak skuteczności przeciw kleszczom.
Znane dotychczas preparaty złożone zawierające permetrynę i agonistów albo antagonistów nikotynowych receptorów acetylocholinergicznych niestety nie są odpowiednie do zwalczania pasożytów u zwierząt, zwłaszcza małych zwierząt. Preparaty te wymagają użycia dużych ilości substancji
czynnych i w wielu przypadkach prowadzą do podrażnień skóry. Permetryna jest silnie aprotonowym
związkiem, natomiast agoniści i antagoniści nikotynowych receptorów acetylocholinergicznych,
zwłaszcza analogi imidachloprydu, są związkami protonowymi. Z tego względu nie jest proste wynalezienie odpowiedniego do skórnego stosowania, ciekłego preparatu, który zawiera obydwie substancje
czynne i wykazuje następujące właściwości, takie jak
- dobra rozpuszczalność substancji czynnych
- dobra tolerancja skóry
- nieznaczna toksyczność
- nieznaczne przenikanie przez skórę, ponieważ substancje czynne korzystnie nie powinny
działać układowo
- duża skuteczność.
Z tego względu dotychczas w celu uzyskania skutecznego zwalczenia kleszczy i pcheł konieczne było dwukrotne traktowanie zwierząt omówionymi preparatami spot-on. Ze względów ekologicznych i ekonomicznych pożądane jest zastąpienie tych preparatów przez preparaty, które są dobrze
tolerowane przez skórę oraz nie budzą obaw toksykologicznych, a poza tym przy stosowaniu małych
objętości, na przykład 0,1 ml/ 1,0 kg ciężaru ciała traktowanego zwierzęcia, odznaczają się dobrym
długotrwałym działaniem wynoszącym co najmniej dwa do czterech tygodni, przede wszystkim przeciw kleszczom i pchłom. Ponadto taki preparat powinien posiadać dostateczną trwałość podczas składowania we wszystkich strefach klimatycznych, zazwyczaj wynoszącą co najmniej trzy lata, na przykład w tradycyjnych tubach spot-on.
Zadaniem omawianego wynalazku było więc opracowanie preparatu tolerowanego przez skórę
i otoczenie, przyjaznego dla użytkownika, skutecznego przeciw owadom, zwłaszcza przeciw klesz-
PL 205 958 B1
3
czom i pchłom, do stosowania skórnego, zawierającego permetrynę i agonistów albo antagonistów
nikotinowych receptorów acetylocholinergicznych owadów.
Zadanie to rozwiązano dzięki opracowaniu opisanych poniżej, zgodnych z wynalazkiem środków.
Przedmiotem wynalazku jest środek zawierający
a) 35 - 60% wagowych permetryny jako substancji czynnej
b) 2,5 - 12,5% wagowych imidachloprydu albo analogów imidachloprydu o wzorze I
w którym
R oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawione grupy, jak acyl, alkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl albo heteroaryloalkil,
A oznacza monofunkcyjną grupę z szeregu obejmującego wodór, acyl, alkil, aryl albo oznacza
bifunkcyjną grupę, która połączona jest z rodnikiem Z,
E oznacza grupę elektronoakceptorową,
X oznacza grupę -CH= albo =N-, przy czym grupa -CH= zamiast atomu wodoru może być połączona z rodnikiem Z,
Z oznacza monofunkcyjną grupę , jak alkil, -O-R, -S-R,
albo bifunkcyjną grupę, która połączona jest z rodnikiem A albo z rodnikiem X,
przy czym podstawniki w powyżej wymienionych ewentualnie podstawionych grupach wybrani są z:
alkil o 1 - 4 atomach węgla, alkoksy o 1 - 4 atomach węgla, alkilotio o 1 - 4 atomach węgla, chlorowcoalkil o 1 - 4 atomach węgla i o 1 - 5 atomach chlorowca, przy czym atomy chlorowca są jednakowe
albo różne, hydroksyl, chlorowiec, cyjano, nitro, amino, monoalkilo- i dialkiloamino o 1 - 4 atomach węgla,
karboksyl, alkoksykarbonyl o 2 - 4 atomach węgla, sulfo (-SO3H), alkilosulfonyl o 1 - 4 atomach węgla,
arylosulfonyl o 6 albo 10 atomach węgla w arylu oraz heteroaryloamino i heteroaryloalkiloamino,
c) 27,5 - 62,5% wagowych N-metylopirolidonu
d) 0 - 5% wagowych wody
e) 0 - 0,5% wagowego fenolowych przeciwutleniaczy
f) 0 - 0,5% wagowego organicznych kwasów.
Dane w procentach wagowych odnoszą się do całkowitego ciężaru. Korzystny jest środek zawierający jako składnik b) 2,5 - 12,5 wagowych imidachloprydu albo analogów imidachloprydu o wzorze II lub III
4
PL 205 958 B1
w których
n oznacza liczbę 1 albo 2,
podst. oznacza jeden z wyżej wymienionych podstawników, zwłaszcza chlorowiec, a całkiem
szczególnie chlor,
A, Z, X i E mają znaczenia podane powyżej.
Szczególnie korzystny jest środek zawierający jako składnik b) 2,5 -12,5% wagowych imidachloprydu albo analogów imidachloprydu wybranych z
Według korzystnej postaci wykonania środek według wynalazku zawiera dodatkowo
g) 2,5 - 10% wagowych ko-rozpuszczalnika.
PL 205 958 B1
5
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka określonego powyżej charakteryzujący się tym, że miesza się permetrynę oraz imidachlopryd albo analogi imidachloprydu określone powyżej z pozostałymi składnikami, wymienionymi powyżej i wytwarza roztwór.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie środka określonego powyżej do wytwarzania leków do zwalczania pasożytów na zwierzętach.
Korzystne jest zastosowanie powyżej określonego środka do zwalczania kleszczy i/albo pcheł
na ciepłokrwistych zwierzętach.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie środka do zwalczania kleszczy i pcheł u psów.
Środki według wynalazku są zazwyczaj ciekłe i nadają się do zastosowania skórnego, zwłaszcza jako rozlewane preparaty, tak zwane pour-on albo spot-on.
Skuteczność przeciw zewnętrznym pasożytom zwierzęcym zgodnych z wynalazkiem środków
zawierających permetrynę w kompozycji z imidachloprydem albo analogami imidachloprydu niespodziewanie jest większa niż oczekiwane działania poszczególnych składników. A zatem przez zastosowanie tych środków można zredukować ilości stosowanej substancji czynnej oraz zwiększyć długotrwałość działania, co przynosi ekonomiczne i ekologiczne korzyści.
Zgodne z wynalazkiem środki nadają się doskonale do użycia przy zwalczaniu pasożytów.
Jako pasożytów można wymienić:
z rzędu Anoplura, np. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp.,
Pthirus spp.;
z rzędu Mallophaga, np. Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacan-thus spp., Menacanthus
spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp.;
z rzędu Diptera, np. Aedes spp., Culex spp., Simulium spp., Phlebotomus spp., Chrysops spp.,
Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haemato-bosca spp., Haematobia spp.,
Stomoxys spp., Fannia spp., Golissina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmero-myia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp.,
Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus
spp., Hippo-bosca spp.;
z rzędu Siphonaptera, np. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.;
z rzędu Metastigmata, np. Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp.,
Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.;
z rzędu Mesostigmata, np. Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.;
z rzędu Prostigmata, np. Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombi-cula spp.;
z rzędu Astigmata, np. Acarus spp., Myocop-tes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemi-docoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites
spp., Lamino-sioptes spp..
Zgodne z wynalazkiem środki nadają się zwłaszcza do zwalczania zewnętrznych pasożytów
zwierzęcych, korzystnie kleszczy i/albo pcheł, na zwierzętach, zwłaszcza zwierzętach ciepłokrwistych.
Środki według wynalazku stosuje się korzystnie u małych zwierząt, przy czym przez małe zwierzęta
rozumie się tu zwłaszcza psy, koty oraz inne ciepłokrwiste zwierzęta nie większe od psów, to znaczy
o ciężarze ciała wynoszącym zazwyczaj nie więcej niż 90 kg, korzystnie nie więcej niż 50 kg. Szczególnie korzystnie stosuje się środki według wynalazku u psów i kotów, a zwłaszcza u psów.
Ze względu na to, że potraktowane zwierzęta również pewną ilość użytego środka rozprowadzają w otoczeniu, na przykład przez tarcie albo kruszenie, działanie środków według wynalazku następuje ewentualnie nie tylko wprost na zwierzęciu, lecz także w odpowiedniej mierze w jego otoczeniu.
W celu wytworzenia zgodnych z wynalazkiem ciekłych preparatów jako substancję czynną
można użyć wszystkich zwykłych mieszanin izomerów permetryny jako substancji czynnej. Korzystna
mieszanina izomerów permetryny składa się z 35 - 45% izomeru cis oraz 55 - 65% izomeru trans.
Szczególnie korzystna mieszanina izomerów permetryny składa się z 37,5 - 42,5% izomeru cis
i 57,5 - 62,5% izomeru trans.
Ilości permetryny w środku według wynalazku mogą zmieniać się w szerokim zakresie, wynoszącym 35 - 60%. Korzystne są ilości w zakresie 45 - 60%, a szczególnie korzystnie środek według
wynalazku zawiera 47,5 - 55% permetryny.
Ilości imidachloprydu albo analogów imidachloprydu również mogą zmieniać się w szerokim zakresie wynoszącym 2,5 - 12,5%, przy czym korzystny zakres ilości wynosi 5,0 - 10,0%. Przy tym środ-
6
PL 205 958 B1
ki według wynalazku szczególnie korzystnie zawierają 7,5 - 10% imidachloprydu albo analogów imidachloprydu.
Wymienione preparaty mogą oczywiście zawierać jeszcze dalsze odpowiednie substancje
czynne.
Jako przykłady można wymienić hamujące wzrost substancje czynne i synergetyki, jak piryproksyfen {2-[1-metylo-2-(4-fenoksy-fenoksy)-etoksy]-pirydyna, CAS nr 95737-68-1}, metopren [(E,E)-11-metoksy-3,7,11-trimetylo-2,4-dodekadienan izopropylu, CAS nr 40596-69-8] oraz triflumuron
{2-chloro-N-[[[4-(trifluorometoksy)-fenylo]-amino]-karbonylo]-benzamid, CAS nr 64628-44-0}.
Jako agonistów albo antagonistów nikotynowych receptorów acetylocholinergicznych owadów
można wymienić korzystnie analogi imidachloprydu.
Przez analogi imidachloprydu należy rozumieć związki o wzorze I
w którym
Z oznacza monofunkcyjną grupę, jak alkil, -O-R, -S-R,
albo bifunkcyjną grupę, która połączona jest z rodnikiem A albo z rodnikiem X.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym rodniki mają poniższe znaczenie:
R oznacza atom wodoru oraz ewentualnie podstawione grupy z szeregu obejmującego acyl, alkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil. Jako grupy acylowe można wymienić formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, (alkilo-)-(arylo-)-fosforyl, które znowu mogą być podstawione. Jako grupy alkilowe można wymienić C1-C10-alkil, zwłaszcza C1-C4-alkil, a szczegółowo
metyl, etyl, izopropyl, sec- albo t-butyl, które znowu mogą być podstawione. Jako grupę arylową można wymienić fenyl, naftyl, zwłaszcza fenyl. Jako grupę aryloalkilową można wymienić fenylometyl,
fenyloetyl.
Jako grupę heteroarylową można wymienić heteroaryl zawierający najwyżej 10 atomów w pierścieniu, a jako heteroatomy azot, tlen, siarkę, zwłaszcza azot. Szczegółowo można wymienić tienyl,
furyl, tiazolil, imidazolil, pirydyl, benzotiazolil. Jako grupę heteroaryloalkilową można wymienić heteroarylometyl, heteroaryloetyl zawierające najwyżej 6 atomów w pierścieniu, a jako heteroatomy azot,
tlen, siarkę, zwłaszcza azot. Jako podstawniki można wymienić przykładowo i korzystnie następujące
grupy, takie jak:
alkil korzystnie o 1 - 4, zwłaszcza 1 albo 2 atomach węgla, jak metyl, etyl, n- i izopropyl oraz
n-, izo- i t-butyl; alkoksy korzystnie o 1 - 4, zwłaszcza 1 albo 2 atomach węgla, jak metoksy, etoksy,
n- i izopropoksy oraz n-, izo- i t-butoksy; alkilotio korzystnie o 1 - 4, zwłaszcza 1 albo 2 atomach węgla, jak metylotio, etylotio, n- i izopropylotio oraz n-, izo- i t-butylotio; chlorowcoalkil korzystnie o 1 - 4,
zwłaszcza 1 albo 2 atomach węgla i korzystnie o 1 - 5, zwłaszcza 1 do 3 atomach chlorowca, przy
czym atomy chlorowca są jednakowe albo różne i korzystnie oznaczają fluor, chlor albo brom, zwłaszcza fluor, jak trifluorometyl; hydroksy; chlorowiec, korzystnie fluor, chlor, brom i jod, zwłaszcza fluor,
chlor i brom; cyjano; nitro; amino; monoalkilo- i dialkiloamino korzystnie o 1 - 4, zwłaszcza 1 albo 2
atomach węgla w każdej grupie alkilowej, jak metyloamino, metylo-etyloamino, n- i izopropyloamino
PL 205 958 B1
7
oraz metylo-n-butyloamino; karboksyl; alkoksykarbonyl korzystnie o 2 - 4, zwłaszcza 2 albo 3 atomach
węgla, jak metoksykarbonyl i etoksykarbonyl; sulfo(-SO3H); alkilosulfonyl korzystnie o 1-4, zwłaszcza
1 albo 2 atomach węgla, jak metylosulfonyl i etylosulfonyl; arylosulfonyl korzystnie o 6 albo 10 atomach węgla w arylu, jak fenylosulfonyl, oraz heteroaryloamino i heteroaryloalkiloamino, jak chloropirydyloamino i chloropirydylometyloamino.
A oznacza szczególnie korzystnie atom wodoru oraz ewentualnie podstawione grupy z szeregu
obejmującego acyl, alkil, aryl, które korzystnie mają znaczenia podane przy R. Poza tym A oznacza
bifunkcyjną grupę. Wymienić można ewentualnie podstawiony alkilen o 1 -4, zwłaszcza 1-2 atomach
węgla, przy czym jako podstawniki można wymienić podstawniki dalej wymienione wyżej i przy czym
grupy alkilenowe mogą być przerwane przez heteroatomy, jak azot, tlen, siarkę.
A i Z razem z atomami, do których są one przyłączone, tworzą nasycony albo nienasycony pierścień heterocykliczny. Heterocykliczny pierścień może zawierać dalsze 1 albo 2 jednakowe albo różne
heteroatomy i/albo heterogrupy. Jako heteroatomy zawiera korzystnie tlen, siarkę albo azot, a jako
heterogrupy N-alkil, przy czym alkil grupy N-alkilowej korzystnie zawiera 1-4, zwłaszcza 1 albo 2 atomy węgla. Jako alkil można wymienić metyl, etyl, n- i izopropyl oraz n-, izo- i t-butyl. Pierścień heterocykliczny zawiera 5-7, korzystnie 5 albo 6 członów.
Jako przykłady heterocyklicznego pierścienia można wymienić pirolidynę, piperydynę, piperazynę, heksametylenoiminę, heksahydro-1,3,5-triazynę, morfolinę, które ewentualnie korzystnie mogą
być podstawione grupą metylową.
E oznacza grupę elektronoakceptorową, przy czym szczególnie można wymienić NO2, CN,
chlorowcoalkilokarbonyl, jak 1,5-chlorowco-C1-C4-karbonyl, a zwłaszcza COCF3.
X oznacza grupę -CH= albo -N=.
Z oznacza ewentualnie podstawione grupy, jak alkil, -OR, -SR, -NRR, przy czym R i podstawniki
korzystnie mają wyżej podane znaczenie.
Z poza wyżej wymienionym pierścieniem, razem z atomem, do którego jest przyłączony, i z grupą
na miejscu rodnika X, może tworzyć nasycony albo nienasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać dalsze 1 albo 2 jednakowe albo różne heteroatomy i/albo heterogrupy. Jako heteroatomy zawiera korzystnie tlen, siarkę albo azot, a jako heterogrupy N-alkil, przy czym alkil grupy
N-alkilowej zawiera korzystnie 1 - 4, a zwłaszcza 1 albo 2 atomy węgla. Jako alkil można wymienić
metyl, etyl, n- i izopropyl oraz n-, izo- i t-butyl. Pierścień heterocykliczny zawiera 5-7, korzystnie 5 albo
6 członów.
Jako przykłady heterocyklicznego pierścienia można wymienić pirolidynę, piperydynę, piperazynę, heksametylenoiminę, morfolinę i N-metylopiperazynę. Jako związki całkiem szczególnie korzystnie odpowiednie do zastosowania zgodnie z wynalazkiem można wymienić związki o wzorach
ogólnych II i III:
8
PL 205 958 B1
w których
szczególnie chlor,
A, Z, X i E mają wyżej podane znaczenia.
Szczegółowo można wymienić następujące szczególnie korzystne związki (imidakloprid i analogi):
Ilość N-metylopirolidonu może zmieniać się w zakresie 27,5 - 62,5% wagowych. Korzystnie wynosi ona 35 - 50% wagowych, a szczególnie korzystnie 40 - 45% wagowych.
Ilości przeciwutleniaczy mogą zmieniać się w szerokim zakresie wynoszącym 0 - 0,5%, a korzystne są ilości wynoszące 0,05 - 0,25%. Do wytwarzania środków według wynalazku szczególnie
korzystnie stosuje się 0,05 - 0,15% przeciwutleniaczy. Stosować można wszystkie powszechnie przy-
PL 205 958 B1
9
jęte przeciwutleniacze, a korzystnie fenolowe przeciw utleniacze, takie jak na przykład butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, tokoferol.
Ilość organicznego kwasu może zmieniać się w zakresie 0 - 0,5%, przy czym korzystne są ilości
w zakresie 0,05 - 0,25%. W celu wytworzenia środków zgodnych z wynalazkiem stosuje się szczególnie korzystnie 0,05 - 0,15% organicznego kwasu. Przydatne są tu wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne, zwłaszcza kwasy karboksylowe, jak na przykład kwas cytrynowy, winowy,
mlekowy, bursztynowy i kwas jabłkowy. Szczególnie korzystny jest tu kwas cytrynowy i jabłkowy,
a całkiem szczególnie korzystny kwas cytrynowy. Ilość organicznego kwasu może zmieniać się
w zakresie 0,05 - 0,25%, przy czym znowu szczególnie korzystny jest zakres 0,075 - 0,15%.
Ilości ko-rozpuszczalników w środkach według wynalazku mogą zmieniać się w granicach
2,5 - 10% wagowych, przy czym korzystne są ilości w zakresie 2,5 - 7,5% wagowych, a szczególnie
korzystny jest zakres wynoszący 3 - 6,0% wagowych.
Jako ko-rozpuszczalniki w rachubę wchodzą organiczne rozpuszczalniki o temperaturze wrzenia >80°C i temperaturze zapłonu >75°C. Ko-rozpuszczalniki korzystnie posiadają działanie rozpościerające środek według wynalazku na traktowanej powierzchni. W związku z tym należałoby brać pod
uwagę wysokowrzące alifatyczne oraz aromatyczne alkohole, alifatyczne polietery, alifatyczne i/albo
aromatyczne estry, cykliczne i/albo acykliczne węglany.
Do wytwarzania zgodnych z wynalazkiem środków korzystnie stosuje się alifatyczne acykliczne
albo cykliczne etery względnie polietery oraz estry kwasów tłuszczowych, zwłaszcza triglicerydy.
Przydatne są etery względnie polietery, na przykład z szeregu obejmującego eter monoetylowy glikolu
dietylenowego, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, alkohol tetrahydrofurfurylowy oraz oksyetylenowany tetrahydrofurfuryl, przy czym szczególnie korzystne są obydwa ostatnio wymienione.
Jako estry kwasów tłuszczowych oraz triglicerydy można wymienić przykładowo mirystynian
izopropylu, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 oraz Miglyol 8810 [odnośnie określenia Miglyol'i - patrz na przykład opracowanie H. P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, strony 1008-1009, tom 2, Edito Cantor Verlag Aulendorf (1996)].
Z dotychczasowych badań można wywnioskować, że zgodne z wynalazkiem mieszaniny, modyfikowane wymienionymi ko-rozpuszczalnikami, odznaczają się lepszą tolerancją skóry i oczu, lepszą
skutecznością biologiczną oraz bardziej korzystną stabilnością w niskiej temperaturze w zwykłych
jedno-dawkowych tubach aplikacyjnych.
Środki według wynalazku, obok wyżej przytoczonych składników, mogą zawierać dalsze zwykłe, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, jak na przykład substancje rozpościerające i substancje powierzchniowo czynne.
Środkami rozpościerającymi są przykładowo rozpościerające oleje, jak diester 2-etyloheksylowy
kwasu adypinowego, mirystynian izopropylu, pelargonian glikolu dipropylenowego, cykliczne i acykliczne oleje silikonowe, jak dimetikony oraz poza tym ich ko- i terpolimery z tlenkiem etylenu, tlenkiem
propylenu i formaliną, estry kwasów tłuszczowych, triglicerydy, alkohole tłuszczowe.
Jako substancje powierzchniowo czynne można stosować:
niejonowe substancje powierzchniowo czynne, na przykład polioksyetylenowany olej rącznikowy, polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, monostearynian gliceryny, stearynian polioksuetylenu, etery alkilofenolowo-poliglikolowe;
amfoteryczne substancje powierzchniowo czynne, jak N-laurylo-ß-iminodipropionian disodowy
albo lecytynę;
anionowe substancje powierzchniowo czynne, jak laurylosiarczan sodu, siarczany oksyetylenowanych alkoholi tłuszczowych, sól monoetanoloaminową ortofosforanu mono/dialkilopoliglikoloeteru;
kationowe substancje powierzchniowo czynne jak chlorek cetylotrimetyloamoniowy.
Środki według wynalazku można wytwarzać zwykłymi sposobami, na przykład przez zmieszanie
substancji czynnych z dalszymi składnikami i utworzenie roztworu, który ewentualnie poddaje się filtrowaniu. Nadaje się on do konfekcjonowania przykładowo w tuby z tworzywa sztucznego.
Zgodne z wynalazkiem ciekłe preparaty odznaczają się doskonałą stabilnością podczas przechowywania przez co najmniej trzy lata we wszystkich strefach klimatycznych. Bardzo dobra skuteczność preparatów umożliwia stosowanie małych objętości. Korzystnie stosuje się objętości wynoszące
0,075 - 0,25, zwłaszcza 0,1 - 0,15 ml/kg ciężaru ciała leczonego małego zwierzęcia.
10
PL 205 958 B1
Nadają się one do napełniania i dystrybucji w pojemnikach niewrażliwych na składowanie, jak
na przykład w jednodawkowych tubach polipropylenowych o grubości ścianki 300 - 500 μm i objętości
napełnienia 1,0-4,0 ml.
Ponadto zgodne z wynalazkiem środki są bardzo dobrze tolerowane przez skórę i posiadają nieznaczną toksyczność. Ulegają one biologicznemu rozkładowi i dlatego nie zanieczyszczają środowiska.
Przykłady
P r z y k ł a d 1. Jednorodny roztwór spot-on składający się z
45 g permetryny o udziale 40% izomeru cis i 60% izomeru trans
10 g imidaklopridu (związek 1-[(6-chloro-3-pirydylo)-meryl]-N-nitro-2-imidazolidyniowy) firmy
Bayer AG
44,8 g N-metylopirolidonu
0,1 g kwasu cytrynowego
0,1 g BHT (butylohydroksytoluen)
10 g imidaklopridu
4,0 g wody
0,1 g BHT
10 g Ti 435, chlotianidyna firmy Takeda AG
0,1 g BHT
10 g diaklodenu (tiametoksam) firmy Novartis AG
0,1 g BHT
7,5 g imidaklopridu
4,0 g wody
0,1 g BHT
47,5 g permetryny o udziale 40% izomeru cis i 60% izomeru trans
10,0 g imidaklopridu
4,0 g wody
0,1 g BHT
10 g imidaklopridu
0,1 g BHT
8 g imidaklopridu
PL 205 958 B1
0,1 g kwasu mlekowego
0,1 g BHT
8 g imidaklopridu
0,1 g butylohydroksyanizolu
10 g imidaklopridu
0,1 g BHT
5,0 g Miglyolu 812 firmy Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten
10 g imidaklopridu
4,0 g wody
0,1 g BHT
5,0 g Miglyolu 840 firmy Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten
10 g Ti 435, chlotianidyna firmy Takeda AG
0,1 g BHT
5,0 g alkoholu tetrahydrofurfurylowego
10 g diaklodenu (tiametoksam) firmy Novartis AG
0,1 g BHT
5,0 g oksyetylenowanego tetrahydrofurfurylu
7,5 g imidaklopridu
0,1 g BHT
3,3 g Miglyolu 812
10,0 g imidaklopridu
4,0 g wody
0,1 g BHT
5,0 g Miglyolu 812
10 g imidaklopridu
11
12
PL 205 958 B1
0,1 g BHT
4,0 g Miglyolu 812
8 g imidaklopridu
0,1 g BHT
8 g imidaklopridu
0,1 g butylohydroksyanizolu
4,0 g eteru monoetylowego glikolu dietylenowego
A. Skuteczność przeciw pchłom na psie
Ctenocephalides felis
Dnia -4 i -1 zakaża się psy około 100 dojrzałymi, czczymi pchłami (Ctenocephalides felis) na
psa. Przy tym pchły nanosi się na kark zwierzęcia.
Dnia 0. bada się na psie wynik zakażenia przez poszukanie pcheł na nie śpiącym zwierzęciu.
Zapisuje się liczbę żywych pcheł.
Po policzeniu pcheł traktuje się zwierzęta. Psów grupy kontrolnej nie traktuje się. Przeznaczonymi do badania lekami według przykładów 1 do 18 traktuje się zwierzęta skórnie jako spot-on, stosując 0,1 ml /kg ciężaru ciała. Traktowanie przeprowadza się jednorazowo dnia 0. Stosuje się tylko klinicznie zdrowe zwierzęta.
Dnia 1. bada się wszystkie psy licząc na nich żywe pchły i zapisuje wyniki.
Dnia 7., 14., 21. i 28. ponownie zakaża się wszystkie psy około 100 dojrzałymi, czczymi pchłami
(Ctenocephalides felis) na psa. Każdorazowo dzień po ponownym zakażeniu kontroluje się wszystkie
psy na żywe pchły i zapisuje się uzyskane wyniki.
Preparat uznaje się za wysokoskuteczny, jeżeli dnia 1. i każdorazowo drugiego dnia po ponownym zakażeniu stwierdza się skuteczność >95% i działanie to utrzymuje się przez przynajmniej 3-4
tygodni.
Skuteczność oblicza się zgodnie ze zmodyfikowanym wzorem według Abbott’a:
skutecznoś ć % =
średnia ilość pcheł KG - średnia ilość pcheł TG
x100
średnia ilość pcheł KG
przy czym
KG: grupa kontrolna
TG: grupa traktowana
Leki według przykładów 1 do 18, przy stosowaniu spot-on dawki 0,1 ml/kg, okazały wysoką skuteczność przeciw pchłom Ctenocephalides felis.
B. Skuteczność przeciw kleszczom (Rhipicefalus sanguineus) na psie
Każdorazowo -4. i -1. dnia uspokaja się psy stosując 2% Rompun® (Bayer AG, substancja
czynna: chlorowodorek ksylazyny) (0,1 ml/kg ciężaru ciała). Po uspokojeniu wszystkich psów (po około 10-15 minutach) przeprowadza się je do skrzyń transportowych i na kark każdego psa nanosi się 50 kleszczy (Rhipicefalus sanguineus) (25♀, 25♂). Po upływie około
1
1
2
godziny zwierzęta przeprowadza
się ze skrzyń transportowych znowu do klatek.
Dnia 0 bada się na każdym psie wynik zakażenia przez poszukanie kleszczy na nie śpiącym
zwierzęciu. Przy tym intensywnie obszukuje się obręb głowy i uszu łącznie z fałdami usznymi, obręb
karku, podbrzusze, dół klatki piersiowej, boki, pomiędzy palcami oraz kończyny. Zapisuje się ilość
przyssanych żywych kleszczy, a kleszcze martwe usuwa się.
13
PL 205 958 B1
Po policzeniu kleszczy traktuje się zwierzęta. Psów grupy kontrolnej nie traktuje się. Przeznaczone do badania leki stosuje się zwierzętom skórnie jako spot-on jednorazowo dnia 0. Przy tym stosuje się tylko klinicznie zdrowe zwierzęta.
Dnia 1. i dnia 2. bada się wszystkie psy, sprawdzając ilość żywych i martwych przyssanych
kleszczy. Zapisuje się uzyskane wyniki. Dnia 2. usuwa się z psa wszystkie żywe i martwe kleszcze.
Dnia 7., 14., 21. i 28. ponownie zakaża się wszystkie psy stosując po 50 kleszczy (Rhipicefalus
sanguineus) (25♀, 25♂) na psa. Każdorazowo jeden i dwa dni po ponownym zakażeniu kontroluje się
na wszystkich psach ilość żywych oraz martwych przyssanych kleszczy i zapisuje się wyniki. Drugiego
dnia po ponownym zakażeniu usuwa się z psa wszystkie żywe i martwe kleszcze.
Preparat uznaje się za wysokoskuteczny, jeżeli dnia 2. i każdorazowo drugiego dnia po ponownym zakażeniu stwierdza się skuteczność wynoszącą >90% i działanie to utrzymuje się przez przynajmniej 3 tygodnie.
Skuteczność oblicza się zgodnie ze zmodyfikowanym wzorem według Abbott’a:
skutecznoś ć % =
średnia ilość pcheł KG - średnia ilość pcheł TG
x100
średnia ilość pcheł KG
przy czym
KG: grupa kontrolna;
TG: grupa traktowana
Leki według przykładów 1 do 18, przy stosowaniu spot-on dawki 0,1 ml/kg, okazały wysoką skuteczność przeciw kleszczom (Rhipicefalus sanguineus).
C. Skuteczność przeciw pchłom i kleszczom przez 6 tygodni
Przez 6 tygodni badano skuteczność środków według wynalazku przeciw pchłom i kleszczom.
Badanie przeprowadzono według opisu podanego w punktach A i B.
Tabela 1
Skuteczność środka według przykładu 10 przeciw pchłom i kleszczom
Nr
badania
Przedmiot
badania/
/stosowana
objętość
0,1 ml/kg
Skuteczność przeciw pchłom
(śr. geom.)/
skuteczność przeciw kleszczom
(śr. geom)
1-2 dni po
traktowaniu
(śr.geom.)/
(śr. geom)
1 tydzień
po traktowaniu
(śr. geom.)/
(śr. geom)
2 tygodnie
po traktowaniu
(śr. geom.)/
(śr. geom)
3 tygodnie
po traktowaniu
(śr. geom.)/
(śr. geom)
4 tygodnie
po traktowaniu
(śr. geom.)/
(śr. geom)
5 tygodni
po traktowaniu
(śr. geom.)/
(śr. geom)
6 tygodni
po traktowaniu
1
Ctenocephalides
felis/Rhipicephalus 100%/87,2% 100%/89,9% 100%/89,9% 95,3%/97,6% 95,9%/91,4% 90,6%/85,5% 92,3%/83,6%
sanguineus
2
Ctenocephalides
felis/Amblyomma 100%/38,9% 100%/100% 100%/100%
americanum
1
99,7%/100%
99,0%/50,0% 96,3%/92,8% 99,0%/50,0%
Ctenocephalides
felis/Rhipicephalus 100%/67,0% 100%/95,9% 99,8%/96,8% 98,9%/94,1% 94,5%/85,0% 68,1l%/80,0%
sanguineus
14
PL 205 958 B1
Zastrzeżenia patentowe
1. Środek odpowiedni do stosowania skórnego, znamienny tym, że zawiera
a) 35 - 60% wagowych permetryny jako substancji czynnej
b) 2,5 - 12,5% wagowych imidachloprydu albo analogów imidachloprydu o wzorze I
w którym
Z oznacza monofunkcyjną grupę, jak alkil, -O-R, -S-R,
albo bifunkcyjną grupę, która połączona jest z rodnikiem A albo z rodnikiem X,
przy czym podstawniki w powyżej wymienionych ewentualnie podstawionych grupach wybrani są z :
alkil o 1 - 4 atomach węgla, alkoksy o 1 - 4 atomach węgla, alkilotio o 1 - 4 atomach węgla,
chlorowcoalkil o 1 - 4 atomach węgla i o 1 - 5 atomach chlorowca, przy czym atomy chlorowca są
jednakowe albo różne, hydroksyl, chlorowiec, cyjano, nitro, amino, monoalkilo- i dialkiloamino o 1 - 4
atomach węgla, karboksyl, alkoksykarbonyl o 2 - 4 atomach węgla, sulfo (-SO3H), alkilosulfonyl o 1 - 4
atomach węgla, arylosulfonyl o 6 albo 10 atomach węgla w arylu oraz heteroaryloamino i heteroaryloalkiloamino,
c) 27,5 - 62,5% wagowych N-metylopirolidonu
d) 0 - 5% wagowych wody
e) 0 - 0,5% wagowego fenolowych przeciwutleniaczy
f) 0 - 0,5% wagowego organicznych kwasów.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jako składnik b) 2,5 - 12,5% wagowych
imidachloprydu albo analogów imidachloprydu o wzorze II lub III
PL 205 958 B1
15
w których
szczególnie chlor,
A, Z, X i E mają znaczenia podane w zastrz. 1.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jako składnik b) 2,5 - 12,5% wagowych
imidachloprydu albo analogów imidachloprydu wybranych z
16
PL 205 958 B1
4. Środki według zastrz. od 1 do 3, zawierające dodatkowo
g) 2,5 - 10% wagowych ko-rozpuszczalnika.
5. Sposób wytwarzania środka określonego w zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że miesza się
permetrynę oraz imidachlopryd albo analogi imidachloprydu określone w zastrzeżeniach od 1 do 4
z pozostałymi składnikami, wymienionymi w zastrzeżeniach od 1 do 4, i wytwarza roztwór.
6. Zastosowanie środka określonego w zastrz. 1 do 4 do wytwarzania leków do zwalczania pasożytów na zwierzętach.
7. Zastosowanie według zastrz. 6 do zwalczania kleszczy i/albo pcheł na ciepłokrwistych zwierzętach.
8. Zastosowanie według zastrz. 6 albo 7 do zwalczania kleszczy i pcheł u psów.
9. Zastosowanie według zastrz. 6 albo 7 do zwalczania kleszczy i pcheł u kotów.
Departament Wydawnictw UP RP
Cena 4,00 zł.

Pobierz dokument

Transkrypt

Podobne dokumenty

Lista rezerwowa

Wykaz sklepów kujawsko

neofuragina tabletki 50 mg 30 tabl.

Mikrobiologia żywności pochodzenia zwierzęcego Szkolenie w

Zarządzanie czasem i zakresem projektu

SZKOŁA POLICJI W PILE TYM RAZEM NA POŁUDNIE

pobierz

SZKOŁA POLICJI W PILE DZIEŃ DZIECKA ZAGINIONEGO

Narastająca antybiotykooporność patogennych szczepów bakterii