docPobierz dokument
download 
Reklamacja Transkrypt
Pobierz dokument
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) (96) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.09.2004 04788669.2 (97) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: (19) PL (11) PL/EP 1663229 (13) T3 (51) Int. Cl. A61P25/36 A61K9/22 A61K9/00 A61K31/485 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) 14.04.2010 Europejski Biuletyn Patentowy 2010/15 EP 1663229 B1 (54) Tytuł wynalazku: Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu (30) Pierwszeństwo: US20030506222P 25.09.2003 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 07.06.2006 Europejski Biuletyn Patentowy 2006/23 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.09.2010 Wiadomości Urzędu Patentowego 09/2010 (73) Uprawniony z patentu: EURO-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 1663229 T3 OSHLACK Benjamin, Boca Raton, US WRIGHT Curtis, Rockport, US BREDER Chris, Greenwich, US (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Płotczyk Leokadia 00-950 Warszawa skr. poczt. 335 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich). 2 28P26308PL00 EP 1 663 229 B1 Opis Stan techniki [0001] 5 Preparaty naduŜywania. hydrokodonu Konkretna są dawka czasami hydrokodonu przedmiotem moŜe silniej działać, gdy podaje się ją pozajelitowo, w porównaniu do takiej samej naduŜywania dawki podawanej doustnie. preparatów hydrokodonu doustnych Pewien sposób wiąŜe się z wprowadzeniem środka czynnego do roztworui wstrzykiwaniem go. 10 [0002] W stanie techniki antagoniści opioidowi byli łączeni z pewnymi agonistami opioidowymi w celu zniechęcania do pozajelitowego naduŜywania tych leków. [0003] Kombinacja o natychmiastowym uwalnianiu pentazocyny i naloksonu była stosowana w tabletkach dostępnych w Stanach 15 Zjednoczonych, dostępnych w handlu jako Talwin®Nx w SanofiTalwin®Nx Winthrop. chlorowodorek pentazocyny chlorowodorek przy 20 naloksonu zastosowaniu określonych zawiera uwalniany równowaŜny równowaŜny kombinacji proporcjach 0,5 natychmiastowo 50 mg mg zasady. zawierającej obejmującj zasady Terapia składniki tylidynę i (50 mg) w i nalokson (4 mg) jest dostępna w Niemczech przy leczeniu bólu od 1978 roku (Valoron®N, Goedecke). Kombinacja buprenorfiny i naloksonu w określonych proporcjach została wprowadzaona do leczenia 25 bólu w 1991 roku w Nowej (Temgesic®Nx, Zelandii Reckitt & Colman). [0004] Patenty Stan. Zjedn. o numerach 4,769,372 i 4,785,000 dla Kreeka opisują sposoby leczenia pacjentów cierpiących na 30 chroniczny ból lub zaburzenia motoryki chroniczny jelit, kaszel, przez które podawanie nie 1 do wywołują 2 dawek jednostkowych zawierających od około 1,5 do około 100 mg opioidowego środka przeciwbólowego lub środka przeciwkaszlowego i od około 1 do około 18 mg antagonisty opioidowego mającego małe do Ŝadnego ogólnoustrojowe działanie antagonistyczne, gdy podawany jest ustnie, od 1 do 3 5 razy dziennie. [0005] Patent Stan. Zjedn. nr 5,472,943 dla Craina i in. opisuje sposoby zwiększania siły przeciwbólowej bimodalnie działających 5 antagonistów opioidowych przez podawanie agonisty z opioidowym antagonistą. [0006] WO 01/58451 i WO 03/013525 opisują postacie dawkowania doustnego obejmujące agonistę opioidowego i izolowanego antagonistę opioidowego, który zasadniczo nie jest uwalniany, gdy postać dawkowania jest podawana nienaruszona. 10 [0007] W WO 99/32119 i US 2003 031 712 ujawnione są postacie dawkowania doustnego, które zawierają kombinację podawanej doustnie przeciwbólowo skutecznej ilości agonisty opioidowego i aktywnego po podaniu doustnym antagonisty opioidowego, przy czym stosunek zawartego antagonisty opioidowego do agonisty 15 opioidowego zapewnia produkt łączony, który jest skuteczny przeciwbólowo, gdy kombinację podaje się doustnie, ale który wywołuje awersję u fizycznie uzaleŜnionego osobnika. [0008] US 6,375,957 ujawia postacie dawkowania doustnego zawierające kombinację agonisty opioidowego, acetaminofenu i 20 aktywnego po podaniu doustnym antagonisty opioidowego, przy czym stosunek zawartego antagonisty opioidowego do agonisty opioidowego zapewnia produkt łączony, który jest skuteczny przeciwbólowo, gdy kombinację podaje się doustnie, ale który wywołuje awersję u fizycznie uzaleŜnionego podmiotu. 25 [0009] US 6,228,863 dotyczy sposobu zmniejszania potencjału do naduŜywania środka postaci przeciwbólowego, dawkowania przy doustnego czym opioidowego przeciwbólowo skuteczna ilość aktywnego po podaniu doustnym agonisty opioidowego jest połączona 30 z antagonistą opioidowym w postaci dawkowania doustnego, która wymagałaby przynajmniej dwuetapowego procesu ekstrakcji, by była oddzielona od agonisty opioidowego, a zawarta dawka antagonisty opioidowego jest wystarczająca, by przeciwdziałać ekstrahowana 35 pozajelitowo. działaniu razem z opioidowymu, agonistą opioidowym jeŜeli i jest podawana 4 [0010] Hydrokodon jest dostępny w handlu `w kombinacji z acetaminofenem i wskazany do leczenia bólu pod nazwami handlowymi Anexsia® w firmie Mallinckrodt, Lortab® w firmie UCB Pharma, Norco® w firmie Watson Pharmeceuticals, Vicodin® 5 w firmie Abbott i Zydone® w firmie Endo Labs. Cele i streszczenie wynalazku [0011] Celem wynalazku jest dostarczenie postaci dawkowania doustnego hydrokodonu. 10 [0012] Celem pewnych przykładów wykonania wynalazku jest dostarczenie postaci dawkowania doustnego hydrokodonu, która jest przedmiotem pozajelitowego i/lub doustnego naduŜywania mniejszego niŜ inne postacie dawkowania. [0013] 15 Celem pewnych przykładów wykonania wynalazku jest dostarczenie postaci dawkowania doustnego hydrokodonu, która jest przedmiotem niewłaściwego uŜywania mniejszego niŜ inne postacie dawkowania. [0014] Celem pewnych zapewnienie 20 hydrokodonu przykładów stosowania do leczenia wykonania postaci bólu u wynalazku dawkowania ludzkich jest doustnego pacjentów, przy zmniejszeniu potencjału naduŜywania do postaci dawkowania. [0015] Celem pewnych przykładów wykonania wynalazku jest zapewnienie sposobu wytwarzania postaci dawkowania doustnego hydrokodonu, 25 takiej Ŝe ma ona mniejszy potencjał do naduŜywania. [0016] Te i inne cele są realizowane przy pomocy niniejszego wynalazku. [0017] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawnianych tutaj 30 postać hydrokodonu, dawkowania naltreksonu zapewnia lub przedłuŜone przedłuŜone uwalnianie uwalnianie obu środków. [0018] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawnianych tutaj postać dawkowania zapewnia skuteczne usuwanie bólu na przynajmniej 12 godzin po doustnym podaniu w stanie ustalonym 35 ludzkim pacjentom. 5 [0019] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawnianych tutaj postać dawkowania zapewnia skuteczne usuwanie bólu na przynajmniej 24 godziny po doustnym podaniu w stanie ustalonym ludzkim pacjentom. 5 [0020] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawnianych tutaj postać hydrokodon dawkowania lub naltrekson lub dopuszczalną 10 jego obejmuje farmaceutycznie jego sól, przy matrycę zawierającą dopuszczalną sól i farmaceutyczniefarmaceutycznie czym zarówno hydrokodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak i naltrekson lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól są zasadniczo ze sobą zdyspergowane w rozczynniku do przedłuŜonego uwalniania. [0021] W pewnych przykładach wykonania wynalazek jest ukierunkowany na stosowanie kompozycji ujawnianych tutaj do 15 wytwarzania leków do zmniejszania potencjału do naduŜywania pozajelitowego preparatu hydrokodonu. [0022] W pewnych przykładach wykonania wynalazek jest ukierunkowany na stosowanie kompozycji farmaceutycznej, jak ujawniono ją tutaj, która zapewnia skuteczne usuwanie bólu na 20 przynajmniej 12 godzin po doustnym podaniu pacjentowi w stanie ustalonym, do wytwarzania leku do leczenia bólu u ludzkiego pacjenta. [0023] W pewnych przykładach wykonania wynalazek jest ukierunkowany na stosowanie kompozycji farmaceutycznej, jak 25 ujawniono ją tutaj, która zapewnia skuteczne usuwanie bólu na przynajmniej 24 godziny po doustnym podaniu pacjentowi w stanie ustalonym, do wytwarzania leku do leczenia bólu u ludzkiego pacjenta. [0024] Termin „ przedłuŜone uwalnianie” jest zdefiniowany dla 30 celów niniejszego wynalazku jako uwalnianie hydrokodonu lub jego soli z postaci dawkowania z taką szybkością, Ŝe stęŜenia (poziomy) we krwi (np. w osoczu) są utrzymywane w zakresie terapeutycznym (powyŜej minimalnego skutecznego przeciwbólowego stęŜenia lub „MEAC”), ale poniŜej poziomów 35 toksycznych przez okres 8 do 24 godzin, korzystnie przez 6 okres stosowny dla preparatu stosowanego dwa razy na dzień lub raz na dzień. [0025] Stosowany iniekcje 5 tutaj podskórne, domostkowe, termin „pozajelitowo” iniekcje techniki doŜylne, infuzyjne lub obejmuje domięśniowe, inne techniki wstrzykiwania znane w dziedzinie. [0026] O ile nie podano inaczej, termin „hydrokodon” oznacza zasadę hydrokodonu. O ile nie podano inaczej, termin „naltrekson” oznacza zasadę naltreksonu. Termin sól oznacza 10 farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0027] Termin „stan ustalony” oznacza, ilość Ŝe leku docierająca do układu jest w przybliŜeniu taka sama jak ilość leku opuszczającego układ. Tym samym w „stanie ustalonym” ciało pacjenta usuwa lek w przybliŜeniu w tym samym tempie 15 jak lek staje się dostępny dla układu pacjenta przez absorpcję do krwiobiegu. Krótki opis figur [0028] 20 Figura podstawowej Stopień 1 obrazuje (PDmax) dla przyjemności maksymalną subiektywnego odczucia” zmianę od działania [Liking this linii leku feeling] „ dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. [0029] Figura 2 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax dla 25 subiektywnego działania leku „ Stopień przyjemności odczucia” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. [0030] Figura 3 obrazuje maksymalną zmianę od linii podstawowej (PDmax) dla subiektywnego działania leku „Dobry efekt” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. [0031] Figura 4 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax 30 dla subiektywnego działania leku „Dobry efekt” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. [0032] Figura podstawowej 5 (PDmax) obrazuje dla maksymalną subiektywnego zmianę działania od leku linii „Złe samopoczucie” [Feeling Sick] dla kaŜdego z trzech okresów 35 terapii z Przykładu 6. 7 [0033] Figura 6 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax dla subiektywnego działania leku „Złe samopoczucie” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. [0034] 5 Figura podstawowej 7 obrazuje (PDmax) dla maksymalną subiektywnego zmianę działania od linii leku „Zły efekt” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. [0035] Figura 8 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax dla subiektywnego działania leku „Zły efekt” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. 10 [0036] Figura podstawowej 9 obrazuje (PDmax) antagonistycznego maksymalną dla wskaźnika zmianę subiektywnego objawów” dla od linii „Ogólnego kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. [0037] Figura 10 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax 15 dla subiektywnego „Ogólnego antagonistycznego wskaźnika objawów” dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. [0038] Figura 11 obrazuje maksymalną zmianę od linii podstawowej (PDmax) dla średnicy źrenicy dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. 20 [0039] Figura 12 obrazuje obszar pod krzywą (AUC) dla PDmax dla średnicy źrenicy dla kaŜdego z trzech okresów terapii z Przykładu 6. Szczegółowy opis wynalazku 25 [0040] Postać dawkowania według niniejszego wynalazku zawiera około 5 mg, około 7,5 mg, około 10 mg, około 15 mg lub około 20 mg hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W pewnych przykładach wykonania hydrokodon lub jego sól wytwarza się z odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi 30 rozczynnikami w celu zapewnienia przedłuŜonego uwalniania hydrokodonu. [0041] Postać dawkowania według niniejszego wynalazku zawiera około 0,0625 mg, około 0,09375 mg, około 0,125 mg, około 0,1875 35 mg lub około 0,25 mg farmaceutycznie dopuszczalnej soli. naltreksonu lub jego 8 [0042] Hydrokodon lub jego sól i naltrekson lub jego sól moŜna formułować uwalniania w jednego celu lub zapewnienia obu środków natychmiastowego lub moŜna łączyć z odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami w 5 celu zapewnienia przedłuŜonego uwalnienia jednego lub obu środków. Szybkość przedłuŜonego uwalniania naltreksonu lub jego soli moŜe być taka sama jak szybkość przedłuŜonego uwalniania hydrokodonu lub jego soli lub inna. Przykładami wykonania niniejszego wynalazku są postacie dawkowania, które 10 zawierają około 5 mg soli hydrokodonu i około 0,0625 mg soli naltreksonu; około 7,5 mg soli hydrokodonu i około 0,09375 mg soli naltreksonu; około 10 mg soli hydrokodonu i około 0,125 mg soli naltreksonu; około 15 mg soli hydrokodonu i około 0,1875 mg soli naltreksonu oraz około 20 mg soli hydrokodonu 15 i około 0,25 mg soli naltreksonu. Sole biwinianowe hydrokodonu i sole chlorowodorowe naltreksonu są szczególnie korzystne. [0043] W pewnych przykładach wykonania wynalazku ujawniony zakres 20 naltreksonu wystarczającej, dla lub jego soli zapobiegania moŜe być naduŜywania w ilości donosowego i pozajelitowego preparatu u osobników uzaleŜnionych fizycznie przez przynajmniej częściowe blokowanie efektów opioidowych hydrokodonu, jeśli preparat zostanie naruszony i podany do błony śluzowej nosa lub podany pozajelitowo. Korzystnie ilość 25 jest równieŜ podanie u wystarczająca, większości aby osobników donosowe lub pozajelitowe uzaleŜnionych fizycznie skutkowało przyspieszeniem umiarkowanego do cięŜkiego zespołu odstawienia, który jest bardzo podobny do obserwowanego po nagłym odstawieniu opioidów. Najbardziej powszechne objawy 30 zespołu odstawienia obejmują poszerzenie źrenicy, dreszcze występujące przemiennie z nadmiernym poceniem się, skurcze brzuszne, nudności, wymioty, kurcze mięśni, nadpobudliwość, łzawienie, wyciek z nosa, gęsią skórkę i zwiększoną częstość akcji serca. 35 [0044] W pewnych przykładach wykonania w postaci dawkowania 9 zawarty jest stabilizator, aby zapobiec degradacji naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W pewnych przykładach wykonania stabilizatory uŜywane w postaci dawkowania 5 wyłącznie kwaśne zawierają, do nich, sole na przykład kwasy organiczne, aminokwasów chlorowodorek nie (np. cysteiny, ograniczając kwasy się karboksylowe, cysteina, chlorowodorek L-cysteina, glicyny lub dichlorowodorek cystyny), pirosiarczan sodu, kwas askorbinowy i jego pochodne, kwas jabłkowy, kwas izoaskorbinowy, kwas 10 cytrynowy, kwas wodorowęglan winowy, sodu, kwas węglan palmitynowy, wapnia, sodu, węglan wodorofosforan wapnia, ditlenek siarki, siarczyn sodu, disiarczan sodu, tokoferol, jak równieŜ jego pochodne rozpuszczalne w wodzie i tłuszczach, takie jak np. tokofersolan lub octan tokoferolu, 15 siarczyny, disiarczyny i wodorosiarczyny lub metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych i inne metale, estry PHB (kwas p-hydroksybenzoesowy), galusany, butylowany hydroksyanizol (BHA) lub butylowany hydroksytoluen (BHT) i 2,6-di-t-butylo-alfa-dimetyloamino-p-krezol, 20 butylohydrochinon, di-t-amylohydrochinon, butylohydrochinon, kwasy 25 i kwas pirokatechol, pirogalol, nordihydrogwajaretowy, tłuszczowe, di-t- butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, propylu t- kwasy owocowe, jak kwasy równieŜ fosforowe, galusan niŜsze kwasy sorbinowe i benzoesowe, jak równieŜ ich sole, estry, pochodne i związki izomeryczne, palmitynian askorbylu, lecytyny, monoi polihydroksylowane etylenodiaminotetraoctowy pochodne i jego benzenu, sole, kwas kwas cytrakonowy, konidendryna, węglan dietylu, metylenodioksyfenole, kefaliny, 30 kwas β,β'-ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu, ich farmaceutyczniefarmaceutycznie dopuszczalne sole i ich mieszaniny. [0045] Postać wynalazku 35 moŜe dawkowania ponadto doustnego zawierać, według oprócz niniejszego hydrokodonu i naltreksonu, jeden lub więcej leków, które mogą działać z 10 nimi synergicznie lub nie. W pewnych przykładach wykonania zatem w preparacie zawarty jest takŜe lek nieopioidowy. Takie nieopioidowe leki zapewniałyby korzystnie dodatkowe działanie przeciwbólowe 5 i zawierały, na przykład aspirynę, niesteroidowe leki przeciwzapalne („NSAID”), np. ibuprofen, ketoprofen itd., antagonistów asparaginianowego dekstrometorfan (NMDA), lub receptora np. dekstrofan N-metylo-D- morfinan lub taki ketamina, jak inhibitory cyklooksygenazy-II („inhibitory COX-II”) i/lub antagonistów 10 receptora glicyny, między innymi. [0046] W pewnych niniejszego korzystnych wynalazku wynalazek przykładach pozwala wykonania stosować mniejsze dawki hydrokodonu dzięki włączeniu dodatkowego nieopioidowego środka przeciwbólowego, takiego jak NSAID lub inhibitor COX15 II. Przez stosowanie mniejszych ilości jednego lub obu leków moŜna zmniejszyć działania uboczne związane ze skutecznym leczeniem bólu u ludzi. [0047] Odpowiednie obejmują 20 niesteroidowe ibuprofen, diklofenak, przeciwzapalne środki naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozynę, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, fluprofen, 25 suprofen, kwas bukloksowy, tolmetynę, zomepirak, fentiazak, klidanak, meklofenamowy, aminoprofen, kwas kwas tiaprofenowy, indometacynę, tiopinak, zydometacynę, okspinak, flufenamowy, kwas kwas sulindak, acemetacynę, mefenamowy, kwas niflumowy, kwas tolfenamowy, diflurisal, flufenisal, piroksykam, sudoksykam lub izoksykam, mieszaniny 30 i ich tym farmaceutycznie podobne. dopuszczalne Przydatne dawki tych sole, leków ich są dobrze znane znawcom w dziedzinie. [0048] Antagoniści receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA) są dobrze znane w dziedzinie i obejmują, na przykład morfinany, takie jak dekstrometorfan lub dekstrorfan, ketaminę, d-metadon i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 35 Dla celów niniejszego wynalazku uwaŜa się równieŜ, Ŝe termin 11 „antagonista NMDA" międzykomórkową gangliozyd, 5 obejmuje odpowiedź leki, aktywacji lub które receptora taki jak GM1 GT1b, trifluoroperazyna lub naftalenosulfonamid, blokują NMDA, np. taka jak fenotiazyna, taki jak N-(6- aminoheksylo)-5-chloro-1-naftalenosulfonamid. Stwierdza się, Ŝe leki te hamują rozwój tolerancji na leki uzaleŜniające i/lub uzaleŜnienia od leków uzaleŜniających, np. narkotyczny przeciwbólowy, środek taki jak morfina, kodeina itd. w patentach Stan. Zjedn. nr 5,321,012 i nr 5,556,838 (oba dla 10 Mayera i in.), oraz leczą przewlekły ból w patencie Stan. Zjedn. nr 5,502,058 (Mayer i in.). Antagonista NMDA moŜe być zawarty sam lub w kombinacji z miejscowym środkiem znieczulającym, takim jak lidokaina, jak opisano w patentach dla Mayera i in. 15 [0049] Leczenie antagonistów leków jest przewlekłego receptora opisana w bólu glicynowego patencie i przez stosowanie identyfikacja Stan. Zjedn. nr takich 5,514,680 (Weber i in.). [0050] 20 W chemicznych inhibicję przykład, 25 dziedzinie struktur omawiano znanych cyklooksygenazy-2. opisane w inhibitory jest z tego, Inhibitory patentach Stan. COX-2 i wywołują Ŝe COX-2 Zjedn. wiele są, o na numerach: 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; i 5,130,311. Pewnie korzystne inhibitory COX-2 obejmują celekoksyb, 5-bromo-s-(4fluorofenylo)-3-[4-(metylosulfonylo)fenylo]tiofen, meloksykam, nabumeton, 30 rofekoksyb, kwas flosulid, 6-metoksy-2-naftylooctowy, nimesulid, N-[2-(cykloheksylooksy)-4- nitrofenylo]metanosulfonamid, 1-fluoro-4-[2-[4- (metylosulfonylo)fenylo]-1-cyklopenteno-1-ylo]benzen, 5-(4- fluorofenylo)-1-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3trifluorometylo-1H-pirazol, N-[3-(formyloamino)-4-okso-6- fenoksy-4H-135 benzopiran-7-ylo]metanosulfonamid, ich mieszaniny i ich 12 farmaceutyczniefarmaceutycznie dopuszczalne sole. Poziomy dawki inhibitora COX-2 rzędu od około 0,005 mg do około 140 mg na kilogram masy ciała na dzień są terapeutycznie skuteczne w kombinacji z opioidowym środkiem przeciwbólowym. 5 Alternatywnie, około 0,25 mg do około 7 g na pacjenta na dzień inhibitora COX-2 podaje się w kombinacji z opioidowym środkiem przecibólowym. [0051] W jeszcze kolejnych przykładach wykonania moŜe być zawarty lek nieopioidowy, co zapewnia poŜądany efekt inny niŜ 10 działanie przeciwbólowe, np. leki przeciwkaszlowe, wykrztuśne, przeciwzastoinowe, przeciwhistaminowe, miejscowe środki znieczulające i tym podobne. Postacie dawkowania o przedłuŜonym uwalnianiu 15 [0052] Hydrokodon (lub sól hydrokodonu) i/lub naltrekson (lub sól naltreksonu) moŜna formułować jako preparat doustny o przedłuŜonym uwalnianiu w jakiejkolwiek odpowiedniej tabletce, powlekanej tabletce lub preparacie wielocząstkowym znanych znawcom z dziedziny. Postać dawkowania o przedłuŜonym 20 uwalnianiu uwalniania, moŜe zawierać który jest materiał włączony do w przedłuŜonego matrycę razem z hydrokodonem lub jego solą, z naltreksonem lub jego solą lub bez nich. Na przykład, sól hydrokodonu moŜe być włączona do matrycy do przedłuŜonego uwalniania, a sól naltreksonu moŜe 25 być oddzielona od matrycy lub moŜe być włączona do matrycy. [0053] Postać dawkowania o przedłuŜonym uwalnianiu w pewnych przykładach wykonania moŜe zawierać jedną grupę cząstek zawierających zarówno hydrokon lub jego sól, jak i naltrekson lub 30 jego dawkowania sól. moŜe W innych zawierać przykładach jedną grupę wykonania cząstek postać zawierającą hydrokodon lub jego sól i drugą grupę cząstek zawierającą naltrekson lub jego sól. W przykładach wykonania z jedną lub wieloma grupami cząstek cząstki mogą mieć średnicę od około 0,1 mm do około 2,5 mm, korzystnie od około 0,5 mm do około 2 35 mm. Jak ujawniono powyŜej, naltrekson lub sól naltreksonu 13 moŜe być włączony do cząstek, które zawierają hydrokodon lub sól hydrokodonu, moŜe być włączony do oddzielnych cząstek lub moŜe być cząstki 5 włączony to tabletki hydrokodonu przykładach lub wykonania lub soli cząstki kapsułki zawierającej hydrokodonu. są powleczone W pewnych materiałem do kontrolowanego uwalniania, który pozwala na uwalnianie środka czynnego (środków czynnych) przy kontrolowanej szybkości w środowisku wodnym. Powłoka jest wybierana tak, Ŝeby uzyskać, w kombinacji z innymi wymienianymi właściwościami, poŜądaną 10 uwalniania szybkość in-vitro. Preparaty z powłoką do przedłuŜonego uwalniania według niniejszego wynalazku powinny być zdolne do wytworzenia mocnego, ciągłego filmu, który jest gładki i ma dobry wygląd, jest zdolny do utrzymania pigmentów i innych powlekających dodatków, nietoksycznych, obojętnych i 15 nieprzylepnych. Powlekane kulki [0054] W pewnych przykładach wykonania niniejszego wynalazku uŜywany jest materiał hydrofobowy do dodatkowego powlekania 20 obojętnych farmaceutycznych kulek powlekanych środkiem czynnym, takich jak kulki nu pariel 18/20. Wiele uzyskiwanych stałych kulek do przedłuŜonego uwalniania moŜna następnie umieścić w kapsułce Ŝetalynowej w ilość wystarczającej do zapewnienia 25 przyjęciu skutecznej i kontakcie lub Ŝołądkowym przykładach dawki z o płynem środowiskiem wykonania przedłuŜonym uwalnianiu ustrojowym, np. rozpuszczającym. kulka o przedłuŜonym W po sokiem pewnych uwalnianiu zawierająca hydrokodon lub sól hydrokodonu moŜe być następnie powlekana 30 naltrexonem lub solą naltreksonu. Alternatywnie naltrekson lub sól naltreksonu moŜna umieścić w kapsułce z kulkami hydrokodonu lub soli hydrokodonu o przedłuŜonym uwalnianiu (np. jako mieszaninę w proszku lub formułowane w postaci oddzielnych kulek). [0055] 35 Preparaty kulkowe o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku powoli uwalniają czynny środek (środki) 14 według niniejszego wystawieniu na wynalazku, działanie np. soków po przyjęciu Ŝołądkowych, a lub następnie płynów jelitowych. Profil przedłuŜonego uwalniania preparatów według wynalazku moŜe być modyfikowany, na przykład przez 5 zmianę ilości dodatkowego powlekania materiałem hydrofobowym, zmianę sposobu, w jaki zmiękczacz jest dodawany do materiału hydrofobowego, przez zmianę ilości zmiękczacza w stosunku do materiału hydrofobowego, przez włączanie dodatkowych składników i rozczynników, przez zmianę sposobu wytwarzania 10 itd. Profil rozpuszczania końcowego produktu takŜe moŜna zmodyfikować, na przykład przez zwiększanie lub zmniejszanie grubości opóźniającej powłoki. [0056] Sferoidy (środkami) 15 przez według kulki czynnego natryskiwanie nu pariel Ewentualnie powlekane czynnym środkiem wynalazku wytwarza się niniejszego rozpuszczanie następnie kulki lub roztworu 18/20, dodaje się środka przy równieŜ na (środków) w podłoŜe, na pomocy dodatkowe np. wodzie wkładki i przykład Wurster. składniki przed powlekaniem kulek, Ŝeby wspomóc wiązanie środka (środków) do 20 kulek i/lub by zabarwić roztwór itd. Na przykład, produkt, który zawiera hydroksypropylometylocelulozę, itd., z barwnikiem (np. Opadry®, dostępny w handlu w Colorcon, Inc.) lub bez niego, moŜna dodać do roztworu, a roztwór mieszać (np. przez około 1 godzinę) przed nałoŜeniem go na kulki. 25 Uzyskane powlekane podłoŜe, w tym przykładzie kulki, moŜna następnie ewentualnie dodatkowo powlekać środkiem barierowym w celu oddzielenia czynnego środka (środków) od hydrofobowej powłoki o przedłuŜonym uwalnianiu. Przykładem odpowiedniego barierowego środka 30 jest hydroksypropylometylocelulozę. taki, który JednakŜe, moŜna zawiera zastosować jakikolwiek środek powłokotwórczy znany w dziedzinie. Jest korzystne, Ŝeby środek barierowy nie wpływał na szybkość rozpuszczania końcowego produktu. [0057] 35 Kulki moŜna następnie dodatkowo powlekać wodną dyspersją materiału hydrofobowego. Wodna dyspersja materiału 15 hydrofobowego korzystnie dodatkowo zawiera skuteczną ilość zmiękczacza, np. cytrynianu trietylu. MoŜna stosować wstępnie sporządzone Aquacoat 5 ® wodne dyspersje etylocelulozy, takie ® jak ® lub Surelease . JeŜeli stosuje się Surelease , nie jest konieczne osobne dodawawanie zmiękczacza. Alternatywnie moŜna stosować wstępnie sporządzone wode dyspersje polimerów akrylowych, takie jak Eudragit®. [0058] Roztwory korzystnie 10 powlekające zawierają, i zmiękczacza układu według oprócz niniejszego wynalazku środkapowłokotwórczego, rozpuszczającego (tj. wody), barwnik zapewniający dobry wygląd i moŜliwość odróŜnienia produktu. Barwnik moŜna dodać do roztworu środka czynnego zamiast lub oprócz wodnej dyspersji materiału hydrofobowego. Na przykład, barwnik moŜna dodać do Aquacoat® stosując barwne dyspersje na 15 bazie alkoholu płatków lub aluminiowych glikolu i propylenowym, rozdrobnionych takich zmętniaczy, jak ditlenek tytanu, przez dodawanie barwnika ze ścinaniem do roztworu rozpuszczalnego 20 w wodzie polimeru, małego ścinania do moŜna stosować jakikolwiek preparatów zmiękczonego według a następnie Aquacoat®. odpowiedni niniejszego stosowanie Alternatywnie, sposób wynalazku. barwienia Odpowiednie składniki barwiące preparat, gdy stosuje się wodną dyspersję polimeru 25 akrylowego, pigmenty, takie jak Włączenie pigmentów obejmują pigmenty moŜe ditlenek na jednak tytanu bazie i tlenku zwiększyć barwne Ŝelaza. opóźniające działanie powłoki. [0059] Zmiękczone materiały hydrofobowe moŜna stosować na podłoŜe zawierające środek (środki) przez natryskiwanie przy uŜyciu jakiegokolwiek odpowiedniego sprzętu do natryskiwania 30 znanego w dziedzinie. W korzystnym sposobie stosuje się układ ze złoŜem fluidyzacyjne Wurster, w którym strumień powietrza, wstrzyknięty od spodu, fluidyzuje materiał rdzeniowy i powoduje suszenie, kiedy natryskuje się powłokę z polimeru akrylowego. MoŜna zastosować wystarczającą ilość materiału 35 hydrofobowego w celu uzyskania określonego wstępnie 16 przedłuŜonego uwalniania środka (środków), kiedy powlekane podłoŜe jest wystawiane na działanie roztworów wodnych, np. soków Po Ŝołądkowych. powlekaniu materiałem hydrofobowym opcjonalnie stosuje się ponadto na kulki dodatkową powłokę ze 5 środka powłokotwórczego, takiego jak Opadry®. Ta dodatkowa powłoka jest dostarczana, jeśli w ogóle, w celu znacznego zmniejszenia aglomeracji kulek. [0060] 10 Na uwalnianie (środków) środka z preparatu o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku moŜna ponadto wpływać, szybkości, tj. przez moŜna dodatek je dostosować jednego lub do poŜądanej więcej środków modyfikujących uwalnianie lub przez zapewnienie jednej lub więcej przejść w powłoce. Stosunek materiału hydrofobowego do 15 materiału innymi rozpuszczalnego czynnikami, w przez wodzie wymaganą jest określony, szybkość między uwalniania i charakterystykę rozpuszczalności wybranych materiałów. [0061] Środki modyfikujące uwalnianie, które działają jako środki porotwórcze, mogą być organiczne lub nieorganiczne i 20 obejmują materiały, które moŜna rozpuszczać, ekstrahować lub ługować z powłoki w stosowanym środowisku. Środki porotwórcze mogą zawierać jeden lub więcej materiałów hydrofilowych, takich jak hydroksypropylometyloceluloza. [0062] 25 Środek modyfikujący uwalnianie moŜe takŜe lub alternatywnie zawierać półprzepuszczalny polimer. [0063] W pewnych modyfikujący korzystnych uwalnianie przykładach wykonania wybiera się środek sposród hydroksypropylometylocelulozy, laktozy, stearynianów metalu i mieszanin któregokolwiek z wyŜej-wymienionych. 30 [0064] Powłoki o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku mogą takŜe zawierać środki ułatwiające erozję, takie jak skrobia i gumy. [0065] Powłoki o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku 35 tworzenia mogą w takŜe uŜywanym zawierać środowisku materiały uŜyteczne mikroporowatej do warstewki, 17 takie jak poliwęglany złoŜone z liniowych poliestrów kwasu węglowego, w których grupy węglanowe powtarzają się w łancuchu polimeru. [0066] Powłoki o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego 5 wynalazku mogą przynajmniej takŜe jedno zawierać moŜliwość przejście, otwór wylotu lub obejmującą tym podobne. Przejście moŜe być utworzone takimi sposobami, jak ujawnione w patentach Stan. Zjedn. o numerach: 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 10 i 4,088,864. Przejście moŜe mieć jakikolwiek kształt, taki jak okrągły, trójkątny, kwadratowy, eliptyczny, nieregularny itd. Preparaty matrycowe [0067] W innych przykładach wykonania niniejszego wynalazku 15 preparat pomocy o przedłuŜonym matrycy mającej uwalnianiu opcjonalnie jest uzyskiwany powłokę o przy przedłuŜonym uwalnianiu, jak przedstawiono tutaj. Materiały odpowiednie do włączenia do matrycy o kontrolowanym uwalnianiu mogą zaleŜeć od sposobu stosowanego do tworzenia matrycy. 20 [0068] Na przykład, hydrokodonu) i matrycę, poza ewentualnie hydrokodonem naltreksonem (lub (lub solą solą naltreksonu), moŜna wybrać z: (i) materiałów hydrofilowych i/lub hydrofobowych, takich jak gumy, etery celulozy, akrylowe polimery lub Ŝywice, materiały z pochodnych białek i 25 jakikolwiek farmaceutycznie dopuszczalny materiał hydrofobowy lub materiał hydrofilowy, który moŜe wywoływać przedłuŜone uwalnianie czynnego środka (środków) i który topi się (lub mięknie w stopniu koniecznym do wytłaczania), (ii) strawnych, długołańcuchowych (C8-C50, szczególnie C12-C40), podstawionych 30 lub niepodstawionych tłuszczowe, alkohole węglowodorów, tłuszczowe, takich estry jak kwasy glicerolowe kwasów tłuszczowych, mineralne i roślinne oleje i woski, i alkohol stearylowy i (iii) glikoli polialkilenowych. [0069] Z tych polimerów korzystne są polimery akrylowe, w 35 szczególności Eudragit® RSPO i etery celulozowe, w 18 szczególności hydroksyalkilocelulozy karboksyalkilocelulozy. Postać zawierać między 1% i 80% dawkowania (masowych) i doustnego przynajmniej moŜe jednego hydrofilowego lub hydrofobowego materiału. 5 [0070] Kiedy materiałem hydrofobowym jest węglowodór, węglowodór ma korzystnie temperaturę topnienia między 25°C i 90°C. Spośród długołańcuchowych materiałów węglowodorowych, korzystne są dawkowania 10 alkohole doustnego tłuszczowe moŜe (alifatyczne). zawierać do 60% Postać (masowych) przynajmniej jednego strawnego długołańcuchowego węglowodoru. [0071] Korzystnie postać dawkowania doustnego zawiera do 60% (masowych) przynajmniej jednego glikolu polialkilenowego. [0072] Materiał hydrofobowy moŜna wybrać z grupy składającej się 15 z alkiloceluloz, akrylowego oleju i metakrylowego, rycynowego, mieszanin. polimerów W niniejszego zeiny, oleju korzystnych wynalazku kompolimerów szelaku, uwodornionego pewnych i kwasów uwodornionego lub roślinnego przykładach materiałem ich wykonania hydrofobowym jest farmaceutycznie dopuszczalny polimer akrylowy wybrany spośród 20 materiałów, takich jak kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, metylu, 25 metakrylan metakrylany etoksyetylu, kopolimer metakrylanu poli(kwas metakrylowy), metakrylowego, metylu, kopolimery metakrylan aminolkilu, metakrylowy)(bezwodnik), cyjanoetylu, poli(kwas alkiloaminowy poli(metakrylan metakrylanu akrylowy), kopolimer metylu), polimetakrylan, kwasu poli(kwas poliakryloamid, poli(bezwodnik kwasu metakrylowego) i kopolimer metakrylanu glicydylu. hydrofobowy 30 W innych wybiera przykładach się z wykonania materiałów, hydroksyalkilocelulozy, materiał takich takie hydroksypropylometyloceluloza i jak jak mieszaniny wyŜej wymienionych. [0073] Korzystne materiały hydrofobowe są nierozpuszczalne w wodzie 35 z hydrofilowymi mniej i/lub lub bardziej hydrofobowymi. wyraźnymi Korzystnie tendencjami materiały 19 hydrofobowe uŜyteczne w wynalazku mają temperaturę topnienia od około 30° do około 200°C, korzystnie od około 45°C do około 90°C. W szczególności, materiał hydrofobowy moŜe zawierać naturalne lub syntetyczne woski, alkohole tłuszczowe 5 (takie jak alkohol laurylowy, mirystylowy, stearylowy, cetylowy lub korzystnie cetostearylowy), kwasy tłuszczowe, w tym, lecz nie tłuszczowych, glicerydy triglicerydy), 10 się ograniczając kwasów uwodornione do nich, tłuszczowych tłuszcze, estry kwasów (mono-, węglowodory, di- i normalne woski, kwas stearynowy, alkohol stearylowy oraz hydrofobowe i hydrofilowe materiały szkielety mające węglowodorowe. Odpowiednie woski obejmują, na przykład, wosk pszczeli, wosk glikolowy, wosk niniejszego 15 rycynowy wynalazku, i wosk karnauba. substancja Dla celów woskopodobna jest zdefiniowana jako jakikolwiek materiał, który jest zazwyczaj stały w temperaturze pokojowej i ma temperaturę topnienia od około 30° do około 100°C. [0074] Odpowiednie materiały hydrofobowe, które moŜna stosować zgodnie z niniejszym wynalazkiem, obejmują strawne, 20 długołańcuchowe (C8-C50, szczególnie C12-C40), podstawione lub niepodstawione węglowodory, takie jak kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry glicerylowe kwasów tłuszczowych, oleje mineralne i roślinne oraz naturalne i syntetyczne woski. Korzystne są węglowodory mające temperaturę topnienia 25 między 25° i 90°C. Spośród długołańcuchowych materiałów węglowodorowych, korzystne w pewnych przykładach wykonania są alkohole tłuszczowe doustnego moŜe (alifatyczne). zawierać do 60% Postać dawkowania (masowych) przynajmniej jednego strawnego, długołańcuchowego węglowodoru. 30 [0075] Korzystnie kombinacja zawarty dwu jest lub w preparatach więcej dodatkowy matrycowych materiałów materiał zawarta hydrofobowych. hydrofobowy, jest Jeśli korzystnie wybiera się go z naturalnych i syntetycznych wosków, kwasów tłuszczowych, 35 Przykłady alkoholi obejmują wosk tłuszczowych pszczeli, i wosk ich mieszanin. karnauba, kwas 20 stearynowy i alkohol stearylowy. Ta lista nie jest zamknięta. [0076] Pewna konkretna przynajmniej odpowiednia jedną rozpuszczalną hydroksyalkilocelulozę, 5 alifatyczny C12-C36, przynajmniej przynajmniej korzystnie jeden jeden alkohol i taka ewentualnie, polialkilenowy. korzystnie jak hydroksypropylometyloceluloza 10 wodzie C14-C22, jest zawiera w glikol Hydroksyalkilocelulozą C6)alkiloceluloza, matryca hydroksy(C1- hydroksypropyloceluloza, lub hydroksyetyloceluloza. Ilość hydroksyalkilocelulozy w niniejszej postaci dawkowania doustnego będzie określona, między innymi, przez wymaganą dokładną szybkość uwalniania hydrokodonu i/lub naltreksonu. Alifatycznym laurylowy, 15 JednakŜe, alkoholem alkohol w moŜe mirystylowy szczególnie niniejszej postaci alifatycznym jest cetostearylowy. być, lub korzystnych dawkowania alkohol Ilość na przykład, alkohol stearylowy. przykładach wykonania doustnego alkoholem cetylowy alifatycznego alkohol lub alkoholu w alkohol niniejszej postaci dawkowania doustnego będzie określona, jak powyŜej, 20 przez wymaganą dokładną szybkość uwalniania hydrokodonu i/lub naltreksonu. Będzie przynajmniej jeden nieobecny w przynajmniej 25 ona równieŜ glikol postaci jednego zaleŜała polialkilenowy dawkowania glikolu od tego, czy jest obecny lub doustnego. Przy polialkilenowego braku postać dawkowania doustnego zawiera między 20% i 50% ( masowych) alifatycznego alkoholu. Gdy glikol polialkilenowy jest obecny w postaci dawkowania doustnego, to połączona masa alkoholu alifatycznego i glikolu polialkilenowego korzystnie stanowi między 20% i 50% ( masowych) całej postaci dawkowania. 30 [0077] W jednym przykładzie wykonania stosunek, np., hydroksyalkilocelulozy lub Ŝywicy akrylowej do alifatycznego alkoholu/glikolu polialkilenowego określa, w znacznym stopniu, szybkość uwalniania hydrokodonu i/lub naltreksonu z preparatu. Korzystny jest stosunek hydroksyalkilocelulozy do 35 alkoholu alifatycznego/glikolu polialkilenowego między 1:2 i 21 1:4, a stosunek między 1:3 i 1:4 jest szczególnie korzystny. [0078] Glikolem polialkilenowym moŜe być, na przykład glikol polipropylenowy lub glikol polietylenowy. Średnia liczbowo masa 5 cząsteczkowa przynajmniej jednego glikolu polialkilenowego wynosi korzystnie między 1000 i 15000, w szczególności między 1500 i 12000. [0079] Inna odpowiednia matryca o przedłuŜonym uwalnianiu zawierałaby alkilocelulozę (w szczególności etylocelulozę), alkohol 10 alifatyczny C12 do C36 i ewentualnie, glikol polialkilenowy. [0080] W innym korzystnym przykładzie wykonania matryca zawiera farmaceutycznie dopuszczalną kombinację przynajmniej dwu hydrofobowych materiałów. [0081] 15 Poza uwalnianiu powyŜszymi moŜe składnikami takŜe zawierać matryca odpowiednie o przedłuŜonym ilości innych materiałów, np. rozcieńczalniki, środki smarujące, spoiwa, środki wspomagające granulowanie, barwniki, środki smakowe i/lub środki poślizgowe, które są powszechnie stosowane w dziedzinie farmacji. 20 Proszki matrycowe [0082] W celu ułatwienia wytwarzania stałych postaci dawkowania doustego o przedłuŜonym uwalnianiu zgodnej z tym wynalazkiem moŜna zastosować jakikolwiek sposób wytwarzania 25 preparatu matrycowego znany przez znawców w dziedzinie. Na przykład, włączenie przykład przez przynajmniej do (a) matrycy tworzenie jedną moŜna przeprowadzać, granulek rozpuszczalną na zawierających w wodzie hydroksyalkilocelulozę i hydrokodon (lub sól hydrokodonu) i 30 ewentualnie naltrekson (lub sól naltreksonu); (b) mieszanie powstałych alifatycznym granulek z C12-C36; i przynajmniej (c) jednym ewentualnie, alkoholem prasowanie i kształtowanie granulek. Korzystnie, granulki tworzy się przez granulowanie na mokro granulek hydroksyalkilocelulozy z wodą. 35 [0083] W jeszcze innych alternatywnych przykładach wykonania 22 moŜna sferonizować środek sferonizujący razem z hydrokodonem (lub solą hydrokodonu) i ewentualnie naltreksonem (lub solą naltreksonu) w celu mikrokrystaliczna 5 Odpowiednią wytworzenia jest celulozą korzystnym sferoidów. sferonizującym. środkiem mikrokrystaliczną Celuloza jest, na przykład materiał sprzedawany jako Avicel PH 101 (Znak Towarowy, FMC Corporation). W takich przykładach wykonania oprócz składnika czynnego i sferonizującego, środka sferoidy mogą równieŜ zawierać spoiwo. Odpowiednie spoiwa, takie jak rozpuszczalne 10 w wodzie polimery o niskiej będą lepkości, dobrze znane znawcon dziedziny farmaceutycznej. JednakŜe korzystna jest rozpuszczalna grupach wodzie alkilowych, Dodatkowo 15 w (lub taka w wodzie kopolimer metakrylowyprzykładach jak sferoidy polimer, akrylowy, akrylan etylu wykonania taki lub powłoka o niŜszych hydroksypropyloceluloza. alternatywnie) nierozpuszczalny akrylowy, hydroksyalkiloceluloza mogą szczególnie jak polimer kopolimer etylocelulozę. o zawierać przedłuŜonym W kwas takich uwalnianiu będzie zwykle zawierać materiał hydrofobowy, taki jak (a) 20 wosk, albo sam albo w domieszce z alkoholem tłuszczowym, albo (b) szelak albo zeinę. Matryca do wytłaczania ze stopu [0084] 25 Matryce wytwarzać o przez przedłuŜonym techniki uwalnianiu granulowania moŜna ze takŜe stopu lub wytłaczanie ze stopu. Generalnie, techniki granulowania ze stopu 30 obejmują stapianie hydrofobowego, np. wosku sproszkowanego leku. Aby przedłuŜonym dodatkowej uwalnianiu substancji nierozpuszczalnego roztopionego w zwykle i być postać hydrofobowego np. polimeru materiału do niego dawkowania konieczne hydrofobowej, wodzie materiału wprowadzanie uzyskać moŜe stałego o wprowadzenie etylocelulozy lub akrylowego, do woskowego. Przykłady preparatów o przedłuŜonym uwalnianiu sporządzonych technikami 35 granulacji ze stopu znajdują się w patencie Stan. Zjedn. nr 23 4,861,598. [0085] Dodatkowy materiał nierozpuszczalną w termoplastyczną 5 hydrofobowy wodzie lub wiele moŜe zawierać woskopodobną takich jedną substancją substancji moŜliwie zmieszanych z jedną woskopodobną termoplastyczną substancją lub wieloma takimi substancjami, które są mniej hydrofobowe niŜ rzeczona substancja stałego 10 jedna lub wiele uwalniania preparacie takich powinny początkowych uwalniania. substancje rozpuszczalność w wodzie płynach W substancje znacząco być w faz w substancji. poszczególne nierozpuszczalne wodzie 15 nierozpuszczalna woskopodobna celu uzyskania woskopodobne niedegradowalne Ŝołądkowo-jelitowych UŜyteczne woskopodobne mogą wodzie niŜsza jest i podczas nierozpuszczalne być takie, niŜ około w w których 1:5000 (wagowo). [0086] Oprócz powyŜszych składników, matryca o przedłuŜonym uwalnianiu moŜe takŜe zawierać odpowiednie ilości innych materiałów, np. rozcieńczalników, środków smarujących, spoiw, wspomagających środków 20 smakowych i granulowanie, poślizgowych, środków stosowane w dodatkowych materiałów barwników, które są dziedziniefarmaceutycznej. będą wystarczające środków powszechnie Ilości do tych zapewnienia poŜądanego działania poŜądanego preparatu. [0087] Oprócz powyŜszych składników, matryca o przedłuŜonym 25 uwalnianiu zawierająca materiały wielocząstkowe wytłaczane ze stopu moŜe takŜe zawierać odpowiednie ilości innych materiałów, np. rozcieńczalniki, środki smarujące, spoiwa, środki wspomagające granulowanie, barwniki, środki smakowe i/lub środki poślizgowe, które są powszechnie stosowane w 30 dziedzinie farmaceutycznej. [0088] Konkretne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i rozczynników, które moŜna stosować do wytworzania postaci dawkowania Pharmaceutical 35 doustnego, Excipients, Association, 3. wydanie (2000). są opisane American w Handbook of Pharmeceutical 24 Materiały wielocząstkowe do wytłaczania ze stopu [0089] Wytwarzanie odpowiedniej matrycy wytłaczanej ze stopu zgodnie z niniejszym wynalazkiem moŜe, na przykład, obejmować etapy 5 mieszania naltreksonu hydrokodonu (lub soli (lub soli naltreksonu) hydrokodonu) razem z i/lub przynajmniej jednym hydrofobowym materiałem w celu uzyskania homogenicznej mieszaniny. Homogeniczną mieszaninę następnie ogrzewa się do temperatury wystarczającej mieszaniny 10 w stopniu homogeniczną Powstałą do przynajmniej wystarczającym, mieszaninę by wytłacza zmiękczenia ją się wytłoczyć. następnie z wytworzeniem pasm. Wytłoczony materiał korzystnie ochładza się i tnie na materiały wielocząstkowe w jakikolwiek znany w dziedzinie sposób. Pasma chłodzi się i tnie na materiały wielocząstkowe. Materiały wielocząstkowe dzieli się następnie 15 na dawki jednostkowe. Wytłoczony materiał ma korzystnie średnicę od około 0,1 do około 5 mm i zapewnia przedłuŜone uwalnianie środka czynnego przez okres czasu od około 8 do około 24 godzin. [0090] Ewentualny sposób wytwarzania materiału wytłaczanego 20 ze stopu według niniejszego wynalazku obejmuje bezpośrednie odmierzenie do wytłaczarki materiału hydrofobowego, hydrokodonu (lub soli hydrokodonu) i ewentualnie naltreksonu (lub soli naltreksonu) i ewentualnie spoiwa; mieszanie i ogrzewanie składników do utworzenia homogenicznej mieszaniny; 25 wytłaczanie homogenicznej mieszaniny, by tym sposobem wytworzyć pasma; chłodzenie pasm zawierających homogeniczną mieszaninę; cięcie pasm na cząstki o rozmiarach od około 0,1 mm do około 12 mm i dzielenie rzeczonych cząstek na dawki jednostkowe. 30 W tym aspekcie wynalazku realizuje się stosunkowo ciągłą procedurę wytwarzania. [0091] Średnicę otworu wytłaczarki lub szczeliny wyjściowej moŜna takŜe dostosować tak, aby regulować grubość wytłaczanych pasm. Ponadto, szczelina wyjściowa wytłaczarki nie musi być okrągła; moŜe być podłuŜna, prostokątna, itd. 35 Wychodzące pasma moŜna zmniejszać do cząstek, przy uŜyciu 25 urządzenia do cięcia z drutem oporowym, gilotyny, itd. [0092] Układ wielocząstkowy wytłaczany ze stopu moŜe być, na przykład w zaleŜności 5 postaci od niniejszego wytłaczane 10 szczeliny wynalazku ze wytłaczany(e) odnoszą granulek, się (MEMS) stopu” do wielu obejmującym podobny jeden więcej lub wyjściowej terminy stopu” ze sferoidów i „ i materiały „układ(y) jednostek, wytłaczane i celów wielocząstkowy(e) kształt czynnych Dla w wielocząstkowe korzystnie i/lub środków pastylek wytłaczarki. „cząstki rozmiar lub i ze w stopu” zakresie zawierających jeden lub więcej rozczynników, korzystnie zawierających materiał hydrofobowy, jak tu opisano. Pod tym względem, materiały wielocząstkowe wytłaczane ze stopu będą miały długość w zakresie od około 0,1 do 12 mm i będą miały średnicę od około 0,1 do około 5 15 mm. Ponadto, wytłaczane naleŜy ze geometryczny w rozumieć, materiały Ŝe stopu mogą mieć tym zakresie wielocząstkowe jakikolwiek rozmiaru. kształt Alternatywnie, wytłoczony materiał moŜna łatwo ciąć na poŜądane długości i dzielić nadawki jednostkowe czynnika o działaniu leczniczym 20 bez potrzeby etapu sferonizacji. [0093] W pewnym dawkowania kapsulce doustnego skuteczną wytłaczanych 25 korzystnym ze wielocząstkowych przykładzie wytwarza się ilość stopu. wykonania tak, aby materiałów Na ze stopu zawierały w wielocząstkowych przykład, wytłaczanych postacie wiele materiałów moŜna umieścić w kapsułce Ŝelatynowej w ilości wystarczającej dla zapewnienia skutecznej dawki o przedłuŜonym uwalnianiu po przyjęciu i kontakcie z sokiem Ŝołądkowym. [0094] W innym korzystnym przykładzie wykonania odpowiednia 30 ilość wytłoczonego prasuje się do materiału postaci z materiału doustnej wielocząstkowego tabletki przy uŜyciu konwencjonalnego sprzętu do tabletkowania przy zastosowaniu standardowych technik. Techniki i kompozycje do wytwarzania tebletek 35 (prasowanych lub formowanych), kapsułek (Ŝelatynowych twardych i miękkich) i pigułek takŜe są opisane 26 w Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, wydawca), 1553-1593 (1980). [0095] W materiał 5 jeszcze innym wytłoczony korzystnym moŜna przykładzie formować w wykonania tabletki, jak przedstawiono w patencie Stan. Zjedn. nr 4,957,681 (Klimesch i in.), dodatkowo opisanym szczegółowo powyŜej. [0096] Ewentualnie, układy wielocząstkowe wytłaczane ze stopu o przedłuŜonym uwalnianiu lub tabletki moŜna powlekać lub kapsułkę 10 dodatkowo Ŝelatynową uwalnianiu, przedłuŜonym uwalnianiu opisane moŜna taką jak powyŜej. powlekać powłoki Takie powłoką o o przedłuŜonym powłoki zawierają korzystnie ilość materiału hydrofobowego wystarczającą dla uzyskania poziomuwzrostu masy od około 2 do około 30 procent, chociaŜ 15 dodatkowa powłoka moŜe być większa w zaleŜności, między innymi, od poŜądanej szybkości uwalniania. [0097] Jednostkowe postacie dawkowania wytłaczane ze stopu według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać kombinacje cząstek wytłaczanych ze stopu (np. jedną grupę cząstek z hydrokodonem (lub solą hydrokodonu) i jedną grupę cząstek z 20 naltreksonem (lub solą naltreksonu)) przed kapsułkowaniem. Jednostkowe postacie dawkowania mogą takŜe ponadto zawierać ilość środka czynnego o natychmiastowym uwalnianiu do szybkiego uwalniania. Czynnik o natychmiastowym uwalnianiu moŜna 25 wprowadzić, Ŝelatynowej albo np. moŜe jako być osobne on pastylki powleczony w na kapsułce powierzchni materiałów wielocząstkowych po wytworzeniu postaci dawkowania (np. powłoka o przedłuŜonym uwalnianiu lub na bazie matrycy). W celu uzyskania poŜądanego działania jednostkowe postacie dawkowania według niniejszego wynalazku mogą takŜe zawierać 30 kombinacje kulek o przedłuŜonym uwalnianiu i matrycowe materiały wielocząstkowe. [0098] Preparaty o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku korzystnie powoli uwalniają środek (środki), np. po przyjęciu lub wystawieniu na działanie soków Ŝołądkowych, a 35 następnie na płyny jelitowe. Profil przedłuŜonego uwalniania 27 preparatów wytłaczanych modyfikować, na ze przykład stopu według przez wynalazku zmianę moŜna ilości środka spowalniającego, tj. materiału hydrofobowego, przez zmianę ilości 5 zmiękczacza przez włączanie w stosunku dodatkowych do materiału składników hydrofobowego, lub rozczynników, przez zmianę sposobu wytwarzania itd. [0099] W innych przykładach wykonania wynalazku, materiał wytłaczany ze stopu wytwarza się bez włączania hydrokodonu (lub soli hydrokodonu) i naltreksonu (lub soli naltreksonu), 10 który moŜna preparaty dodać zwykle potem będą do wytłoczonego miały czynniki materiału. wymieszane Takie razem z wytłoczonym materiałem matrycowym i wtedy mieszanina byłaby tabletkowana w celu otrzymania preparatu o powolnym uwalnianiu. 15 Powłoki [0100] Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku moŜna 20 ewentualnie powlekać odpowiednimi do preparatu. W jednym regulowania pewnym lub wieloma uwalniania przykładzie materiałami lub wykonania do ochrony otrzymuje się powłoki umoŜliwiające uwalnianie zaleŜne od pH lub niezaleŜne od pH. Powłoka zaleŜna od pH słuŜy do uwalniania hydrokodonu i/lub naltreksonu w poŜądanych obszarach przewodu Ŝołądkowojelitowego (GI), np. w Ŝołądku lub jelicie cienkim, tak Ŝe 25 zapewniany pacjentowi jest profil przynajmniej absorpcji, osiem który godzin, a moŜe zapewnić korzystnie około dwunastu godzin do około dwudziestu czterech godzin działania przeciwbólowego. Kiedy poŜądana jest powłoka niezaleŜna od pH, 30 powłoka jest sporządzona tak, by osiągnąć optymalne uwalnianie bez względu na zmiany pH w płynach ustrojowych, np. w przewodzie GI. Jest równieŜ moŜliwe wytwarzanie kompozycji, które uwalniają porcję dawki w jednym poŜądanym obszarze przewodu GI, np. w Ŝołądku, i uwalniają pozostałą część 35 dawki cienkim. w innym obszarze przewodu GI, np. w jelicie 28 [0101] Preparaty zgodnie z wynalazkiem, w których stosuje się powłoki zaleŜne od pH, mogą takŜe wywoływać efekt powtarzanego działania, gdy niechroniony lek jest powleczony na otoczce jelitowej i jest uwalniany w Ŝołądku, podczas gdy 5 pozostała część, ochraniana przez otoczkę jelitową, uwalniana jest dalej w przewodzie Ŝołądkowo-jelitowym. Powłoki, które są zaleŜne od pH, zawierają szelak, octanoftalan celulozy (CAP), octanoftalan poliwinylu hydroksypropylometylocelulozy 10 i (PVAP), kopolimery ftalan estru kwasu metakrylowego, zeinę i tym podobne. [0102] W pewnych korzystnych przykładach wykonania podłoŜe (np. kulka powlekana, cząstka matrycowa) zawierające hydrokodon lub jego sól i ewentualnie naltrekson lub jego sól powleka 15 się materiałem alkilocelulozy; (ii) hydrofobowym polimeru wybranym akrylowego lub z (i) (iii) ich mieszanin. Powłokę moŜna stosować w postaci organicznego lub wodnego roztworu lub dyspersji. Powłokę moŜna stosować, aby uzyskać wzrost masy od około 2 do około 25% podłoŜa w celu otrzymania 20 Powłoki poŜądanego uzyskane szczegółowo w z profilu wodnych patentach przedłuŜonego dyspersji Stan. Zjedn. są nr uwalniania. opisane, 5,273,760 np., i nr 5,286,493. [0103] Inne przykłady preparatów o przedłuŜonym uwalnianiu i powłok, które moŜna stosować zgodnie z niniejszym wynalazkie 25 obejmują opisane w patentach Stan. Zjedn. o numerach: 5,324,351; 5,356,467 i 5,472,712. Polimery alkilocelulozowe [0104] Materiały i polimery celulozowe, w tym alkilocelulozy, 30 dostarczają materiałów hydrofobowych nadających się dobrze do powlekania kulek zgodnie z wynalazkiem. Jedynie tytułem przykładu, jednym korzystnym polimerem alkilocelulozowym jest etyloceluloza, chociaŜ specjalista zauwaŜy, Ŝe inne polimery celulozowe 35 i/lub alkilocelulozowe moŜna łatwo stosować, pojedynczo lub w jakiejkolwiek kombinacji, jako całość lub 29 część hydrofobowej powłoki zgodnie z wynalazkiem. [0105] Jedną dostępną w handlu wodną dyspersją etylocelulozy jest Aquacoat® (FMC Corp., Filadelfia, Pensylwania, U.S.A.). Aquacoat® wytwarza się przez rozpuszczenie etylocelulozy w 5 niemieszającym się z wodą o rozpuszczalniku organicznym, a następnie emulgowanie jej w wodzie w obecności środka powierzchniowo czynnego i stabilizatora. Po homogenizacji w celu wytworzenia organiczny 10 odparowuje submikronowych, się pod próŜnią rozpuszczalnik z wytworzeniem pseudolateksu. W czasie fazy wytwarzania nie wprowadza się środka zmiękczającego stosowaniem Aquacoat® go z dostępny w do jako pseudolateksu. otoczki, odpowiednim zastosowaniem. 15 kropelek Inną hadlu U.S.A.). wprowadzanie zmiękczacza ® produkt do jest przed mieszanie przed etylocelulozy (Colorcon, Ten więc zmiękczającym dyspersją Surelease Pensylwania, konieczne środkiem wodną Tak Inc., wytwarza dyspersji jest West Point, się przez podczas procesu wytwarzania. Gorący stop polimeru, zmiękczacza (sebacynian dibutylu) i stabilizatora (kwas oleinowy) wytwarza się jako 20 homogeniczną roztworem mieszaninę, alkalicznym w którą celu następnie uzyskania rozcieńcza wodnej się dyspersji, którą moŜna stosować bezpośrednio na podłoŜa. Polimery akrylowe 25 [0106] W innych korzystnych przykładach wykonania niniejszego wynalazku materiałem przedłuŜonym hydrofobowym uwalnianiu jest zawierającym farmaceutycznie powłokę o dopuszczalny polimer akrylowy, w tym, lecz nie ograniczają się do nich, kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, kopolimery 30 metakrylanu metylu, cyjanoetylu, poli(kwas kopolimer alkiloamidu metakrylany akrylowy), kwasu etoksyetylu, poli(kwas metakrylowego, metakrylan metakrylowy), poli(metakrylan metylu), polimetakrylan, kopolimer poli(metakrylanu metylu), poliakryloamid, 35 kopolimer metakrylanu aminoalkilu, poli(bezwodnik kwasu metakrylowego) i kopolimery metakrylanu 30 glicydylu. [0107] W pewnych korzystnych przykładach wykonania polimer akrylowy składa metakrylanu 5 się amonu. z jednego Kopolimery lub wielu metakrylanu kopolimerów amonu są dobrze znane w dziedzinie i są opisane w National Formulary XVII jako w pełni akrylowego spolimeryzowane i kopolimery metakrylowego o estrów małej kwasów zawartości czwartorzędowych grup amonowych. [0108] W celu otrzymania Ŝądanego profilu rozpuszczania, moŜe 10 konieczne być wprowadzenie dwóch lub wielu kopolimerów metakrylanu amonu mających róŜne właściwości fizyczne, takie jak róŜne stosunki molowe czwartorzędowych grup amonowych do obojętnych estrów (met)akrylowych. [0109] W pewnych korzystnych przykładach wykonania powłoka 15 akrylowa zawiera mieszaninę dwóch lakierów z Ŝywic akrylowych dostępnych w handlu w Rohm Pharma pod nazwami handlowymi odpowiednio Eudragit® RL30D i Eudragit® RS30D. Eudragit® RL30D i Eudragit® RS30D metakrylowych 20 amonowych, o przy są kopolimerami małej czym zawartości stosunek estrów akrylowych czwartorzędowych molowy grup i grup amonowych do pozostałych obojętnych estrów (met)akrylowych wynosi 1:20 w Eudragit® RL30D cząsteczkowa 25 i 1:40 wynosi około (wysoka przepuszczalność) odnoszą się do Eudragit® w 150000. i właściwości RS RS30D. Średnia Oznaczenia (niska kodowe masa RL przepuszczalność) przepuszczania tych środków. Mieszaniny Eudragit® RL/RS są nierozpuszczalne w wodzie i płynach trawiennych. JednakŜe, utworzone z nich powłoki pęcznieją i są przepuszczalne w roztworach wodnych i płynach trawiennych. 30 [0110] Dyspersje Eudragit® RL/RS według niniejszego wynalazku moŜna mieszać razem w kaŜdym poŜądanym stosunku w celu ostatecznego otrzymania preparatu o przedłuŜonym uwalnianiu mającego poŜądany profil rozpuszczania. PoŜądane preparaty o przedłuŜonym uwalnianiu moŜna otrzymać, na przykład z powłok 35 opóźniających pochodzących ze 100% Eudragit®RL lub 50% 31 Eudragit®RL i 50% Eudragit®RS lub 10% Eudragit® RL:Eudragit® 90% RS. Oczywiście znawca w dziedzinie zauwaŜy, Ŝe moŜna stosować takŜe inne polimery akrylowe, takie jak na przykład Eudragit® L. 5 Zmiękczacze [0111] W przykładach wykonania według niniejszego wynalazku, w których powłoka zawiera wodną dyspersję materiału hydrofobowego, wprowadzenie skutecznej ilości zmiękczacza do 10 wodnej dyspersji poprawić materiału właściwości hydrofobowego fizyczne powłoki moŜe o dodatkowo przedłuŜonym uwalnianiu. Na przykład, poniewaŜ etyloceluloza ma relatywnie 15 wysoką temperaturę filmów w zeszklenia normalnych i warunkach wprowadzenie zmiękczacza zawierającej powłokę do o nie tworzy powlekania, powłoki elastycznych korzystne jest etylocelulozowej przedłuŜonym uwalnianiu przed zastosowaniem jej jako materiału powlekającego. Generalnie, ilość zmiękczacza zawartego w roztworze powlekającym oparta jest na stęŜeniu środka powłokotwórczego, np. najczęściej od 20 około 1 do około 50 procent wagowych środka powłokotwórczego. JednakŜe stęŜenie jedynie po zmiękczacza przeprowadzeniu moŜna prawidłowo starannych określić doświadczeń z konkretnym roztworem powlekającym i sposobem nakładania. [0112] Przykłady odpowiednich zmiękczaczy dla etylocelulozy 25 obejmują nierozpuszczalne sebacynian dibutylu, w wodzie ftalan zmiękczacze, dietylu, cytrynian takie jak trietylu, cytrynian tributylu oraz triacetynę. Cytrynian trietylu jest szczególnie korzystnym zmiękczaczem dla wodnych dyspersji etylocelulozy stosowanej w niniejszym wynalazku. 30 [0113] Przykłady akrylowych według odpowiednich niniejszego zmiękczaczy wynalazku dla polimerów obejmują, lecznie ograniczają się do nich, estry kwasu cytrynowego takie jak 35 cytrynian trietylu dibutylu i NF XVI, ewentualnie cytrynian glikol tributylu, 1,2-propylenowy. ftalan Inne zmiękczacze, które okazały się odpowiednie w celu zwiększania 32 elastyczności filmów utworzonych z filmów akrylowych, takie jak roztwory Eudragit® lakierów polietylenowe, glikol RL/RS, propylenowy, obejmują ftalan glikole dietylu, olej rycynowy i triacetynę. Cytrynian trietylu jest szczególnie 5 korzystnym zmiękczaczem dla wodnych dyspersji polimerów akrylowych stosowanym w niniejszym wynalazku. [0114] Odkryto ponadto, dodanie Ŝe małej ilości talku redukuje tendencję dyspersji wodnej do lepienia się podczas obróbki i działa jak środek nadający połysk. 10 Dawkowanie osmotyczne o przedłuŜonym uwalnianiu [0115] Postacie dawkowania o przedłuŜonym uwalnianiu zgodne z niniejszym wynalazkiem moŜna takŜe wytwarzać jako preparaty dawkowania 15 osmotycznego. Postacie dawkowania osmotycznego korzystnie zawierają dwuwarstwowy rdzeń zawierający warstwę leku (zawierającą ewentualnie hydrokodon naltrekson (lub (lub sól sól hydrokodonu) naltreksonu)) i i warstwę podającą lub wypierającą (które mogą zawierać naltrekson (lub sól naltreksonu)), przy czym rdzeń dwuwarstwowy jest otoczony 20 półprzepuszczalną ścianą i ewentualnie ma w niej utworzone przynajmniej jedno przejście. [0116] WyraŜenie wynalazku „przejście” obejmuje szczelinę, stosowane otwór, dla celów przejście, por tego lub element porowy, przez który hydrokodon lub sól hydrokodonu (z 25 naltreksonem lub solą naltreksonu lub bez nich) moŜe być pompowany, dyfundować włoskowatą, porowatą lub migrować warstwę, przez porowatą włókno, wkładkę, rurkę element mikroporowaty lub kompozycję porowatą. Przejście moŜe takŜe zawierać związek, który w stosowanym środowisku płynu eroduje 30 lub jest ługowany ze ściany w celu wytworzenia przynajmniej jednego przejścia. Reprezentatywne związki do tworzenia przejścia obejmują erodowalny kwas poli(glikolowy) lub kwas 35 poli(mlekowy) w poli(alkohol winylowy); ścianie; Ŝelatynowe związki włókno; podlegające zmywalny wodą wyługowaniu, takie jak zmywalne płynem porotwórcze polisacharydy, kwasy, 33 sole lub tlenki. Przejście moŜna utworzyć ługując związek ze ściany, taki jak sorbitol, sacharoza, laktoza, maltoza lub fruktoza, w celu utworzenia wymiarowego porowatego przejścia o przedłuŜonym uwalnianiu. Przejście moŜe mieć jakikolwiek 5 kształt, taki jak okrągły, trójkątny, kwadratowy i eliptyczny, Ŝeby wspomagać przedłuŜone dozowane uwalnianie hydrokodonu lub soli hydrokodonu z postaci dawkowania. Postać dawkowania moŜna wytwarzać z jednym lub wieloma przejściami na 10 jednej lub powierzchniach postaci dawkowania. Przejście i sprzęt do tworzenia przejścia są ujawnione w patentach Stan. 4,063,064 i adaptowane Zjedn. o numerach: 4,088,864. przedłuŜonego 15 wielu Przejścia uwalniania, jako 3,845,770; mające wymiarowane, uwalniający por 3,916,899; wymiary do ukształtowane wytworzony przy i pomocy wodnego ługowania w celu zapewnienia uwalniającego pora o szybkości przedłuŜonego uwalniania są ujawnione w patentach Stan. Zjedn. nr 4,200,098 i nr 4,285,987. [0117] W zawiera 20 pewnych warstwę warstwę przykładach leku z hydrokodonem przemieszczającą naltrekson lub jego wykonania sól. lub W rdzeń lub dwuwarstwowy jego wypierającą pewnych solą oraz zawierającą przykładach wykonania warstwa leku moŜe takŜe zawierać przynajmniej jeden hydroŜel polimerowy. cząsteczkową 25 HydroŜel między polimerowy około 500 i moŜe mieć około średnią 6000000. masę Przykłady hydroŜeli polimerowych obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, polimer maltodekstryny mający wzór (C6H12O5)n·H2O, gdzie n wynosi liczbowo 3 do masę 7500, a polimer cząsteczkową 500 maltodekstryny do 1250000; ma średnią poli(tlenek alkilenu) reprezentowany przez, np., poli(tlenek etylenu) i 30 poli(tlenek propylenu) o średniej wagowo masie cząsteczkowej 50000 do 750000, a w szczególności reprezentowany przez poli(tlenek etylenu) o przynajmniej jednej ze średnich wagowo mas cząsteczkowych 100000, 200000, 300000 lub 400000; alkalikarboksyalkilocelulozę, przy czym alkaliami są sód lub 35 potas, a alkiloceluloza ma średnią wagowo masę cząsteczkową 34 10000 do 175000 oraz kopolimer etylen-kwas akrylowy, włączając kwas metakrylowy i etakrylowy o średniej wagowo masie cząsteczkowej 10000 do 500000. [0118] W pewnych przykładach wykonania niniejszego wynalazku 5 warstwa podająca lub wypierająca zawierapolimer będący środkiem osmotycznym. Przykłady polimeru będącego środkiem osmotycznym obejmują, ale nie ograniczają się do niego, element wybrany z grupy zawierającej tlenek polialkilenu i karboksyalkilocelulozę. Tlenek polialkilenu ma średnią wagowo 10 masę cząsteczkową 1000000 do 10000000. Tlenkiem polialkilenu moŜe być element polimetylenu, wybrany tlenek z grupy polietylenu, obejmującej tlenek tlenek polipropylenu, tlenek polietylenu o średniej masie cząsteczkowej 1000000, tlenek polietylenu o średniej masie cząsteczkowej 5000000, 15 tlenek polietylenu o średniej masie cząsteczkowej 7000000, usieciowany tlenek polimetylenu o masie średniej cząsteczkowej 1000000 oraz tlenek propylenu o średniej masie cząsteczkowej 1200000. Typowa karboksymetyloceluloza – polimer będący środkiem osmotycznym zawiera element wybrany z 20 grupy obejmującej karboksymetylocelulozę potasową, alkalikarboksyalkilocelulozę, sodową, karboksymetylocelulozę karboksyetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę litową, karboksyetylocelulozę sodową i karboksyalkilohydroksyalkilocelulozę, 25 taką jak karboksymetylohydroksyetylocelulozę, karboksyetylohydroksyetylocelulozę i karboksyetylohydroksypropylocelulozę. Polimery będące środkami osmotycznymi stosowane do warstwy przemieszczającej wykazują 30 gradient półprzepuszczalnej ciśnienia ścianie. osmotycznego Polimery będące na środkami osmotycznymi chłoną płyn do postaci dawkowania, w ten sposób pęczniejąc i rozszerzając się jako osmotyczny hydroŜel (znany takŜe jak osmoŜel), przez co wypierają hydrokodon lub jego farmaceutycznie 35 dawkowania. dopuszczalną sól z osmotycznej postaci 35 [0119] Warstwa wypierająca moŜe takŜe zawierać jeden lub więcej osmotycznie skutecznych związków takŜe znanych jako środki osmotyczne rozpuszczone. 5 przewodu i Chłoną osmotycznie one płyn ustrojowy, do Ŝołądkowo-jelitowego wpływają na Przykłady skuteczne na postaci kinetykę podawania warstwy osmotycznie czynnych związków substancje przykład dawkowania z i przemieszczającej. obejmują element wybrany z grupy zawierającej sole osmotyczne i osmotyczne węglowodany. 10 Przykłady konkretnych osmotycznych środków obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, chlorek sodu, chlorek potasu, siarczan magnezu, fosforan litu, chlorek litu, fosforan sodu, siarczan potasu, siarczan sodu, fosforan potasu, glukozę, fruktozę i maltozę. [0120] 15 Warstwa wypierająca hydroksypropyloalkilocelulozę cząsteczkową reprezentuje 9000 do moŜe mającą 450000. element ewentualnie średnią zawierać liczbowo masę Hydroksypropyloalkilocelulozę wybrany z listy zawierającej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropryloetylocelulozę, hydroksypropyloizopropylocelulozę, 20 hydroksypropylobutylocelulozę i hydroksypropoylopentylocelulozę. [0121] Warstwa wypierająca ewentualnie moŜe zawierać nietoksyczny barwnik lub farbę. Przykłady barwników lub farb obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, Food and Drug 25 Administration Colorant (FD&C), taki jak FD&C nr 1 farba niebieska, Ŝelazowy, FD&C Ŝółty nr 4 tlenek farba czerwona, czerwony ditlenek Ŝelazowy, tlenek tytanu, czerń węglowa i indygo. [0122] Warstwa wypierająca moŜe takŜe ewentualnie zawierać 30 środek przeciwutleniający hamujący utlenianie składników. Pewne przykłady środków przeciwutleniających obejmują, lecz nie ograniczają zawierającej butylowany 35 się kwas do niego, askorbinowy, hydroksyanizol, element wybrany palmitynian mieszaninę z grupy askorbylu, 2-tert-butylo-4- hydroksyanizolu i 3-tert-butylo-4-hydroksyanizolu, butylowany 36 hydroksytoluen, izoaskorbinian dihydrogwajaretowy,, sorbinian sodu, potasu, kwas wodorosiarczan(VI) sodu, meta-wodorosiarczan sodu, kwas sorbinowy, askorbinian potasu, witaminę E, 4-chloro-2,6-di-tert-butylofenol, alfa5 tokoferol i galusan propylu. [0123] W pewnych alternatywnych przykładach wykonania postać dawkowania zawiera homogeniczny rdzeń zawierający hydrokodon lub jego jego 10 farmaceutycznie farmaceutycznie dopuszczalną dopuszczalną sól, sól, naltrekson lub farmaceutycznie dopuszczalny polimer (np. tlenek polietylenu), ewentualnie środek rozsadzający (np. poliwinylopirolidon) i ewentualnie środek zwiększający wchłanianie (np. kwas tłuszczowy, środek powierzchniowo itd.). Ŝółciowych, 15 czynny, chelatujący, środek Rdzeń homogeniczny sól jest kwasów otoczony półprzepuszczalną ścianą mającą przejście (jak zdefiniowano powyŜej) do uwalniania hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. [0124] W pewnych przykładach wykonania półprzepuszczalna ściana zawiera element wybrany z grupy składającej się z 20 polimeru estru celulozy, polimeru eteru celulozy i polimeru eteroestru celulozy. Reprezentatywne polimery ścienne obejmują element wybrany z grupy składającej się z acylanu celulozy, diacylanu celulozy, triacelanu celulozy, octanu celulozy, dioctanu celulozy, trioctanu celulozy, alkenylany 25 mono-, di- i tricelulozy oraz alkinylany mono-, di- i tricelulozy. Poli(celuloza) stosowana w przypadku niniejszego wynalazku ma średnią liczbowo masę cząsteczkową 20000 do 7500000. [0125] Dodatkowe półprzepuszczalne polimery obejmują octan 30 acetaldehydo-dimetylocelulozy, octanoetylokarbaminian celulozy, octanometylokarbaminian celulozy, dioctan celulozy, propylokarbaminian, 35 octan półprzepuszczalny poliamid, półprzepuszczalny sulfonowany celulozy dietyloaminooctan, półprzepuszczalny polistyren, poliuretan, półprzepuszczalny usieciowany polimer utworzony przez współstrącanie polianionu 37 i polikationu, numerach: jak opisano 3,173,876, w patentach 3,276,586, Stan. 3,541,005, Zjedn. o 3,541,006 i 3,546,876, półprzepuszczalne polimery ujawnione przez Loeba i Sourirajana 5 w patencie Stan. Zjedn. nr 3,133,132, półprzepuszczalne usieciowane polistyreny, półprzepuszczalny usieciowany poli(styrenosulfonian usieciowany poli(chlorek sodu), półprzepuszczalny winylobenzylotrimetyloamonu) i półprzepuszczalne polimery wykazujące przepuszczalność płynów 10 2,5·10-8 do 2,5·10-2 róŜnicy ciśnienia półprzepuszczalnej (cm2/hr·atm) wyraŜoną hydrostatycznego lub Inne ścianie. na atmosferę osmotycznego polimery przydatne na w niniejszym wynalazku są znane w dziedzinie w patentach Stan. Zjedn. o numerach: 3,845,770, 3,916,899 i 4,160,020 oraz w Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. i W. J. Roff, 1971, 15 CRC Press, Cleveland, Ohio. [0126] W pewnych przykładach wykonania ściana półprzepuszczalna jest korzystnie nietoksyczna, obojętna i utrzymuje swoją fizyczną i chemiczną integralność podczas dozowania leku. 20 [0127] W pewnych przykładach wykonania postać dawkowania zawiera spoiwo. Przykład spoiwa obejmuje, lecz nie ogranicza się do niego, dopuszczalny terapeutycznie polimer winylowy o średniej lepkościowo masie cząsteczkowej 5000 do 350000, reprezentowany przez element wybrany z grupy składającej się 25 z poli-n-winyloamidu, poli(winylopirolidonu), poli-n-winyloacetamidu, znanego takŜe jako poli-n- winylopirolidon, poli-n-winylokaprolaktonu, poli-n-winylo-5metylo-2-pirolidonu i kopolimerów poli-n-winylopirolidonu z elementem wybranym z grupy składającej się z octanu winylu, 30 alkoholi winylowego, chlorku winylu, fluorku winylu, maślanu winylu, laurynianu winylu i stearynianu winylu. Inne spoiwa obejmują, na przykład akację, skrobię, Ŝelatynę i hydroksypropyloalkilocelulozę o średniej masie cząsteczkowej 9200 do 250000. 35 [0128] W pewnych przykładach wykonania postać dawkowania 38 zawiera smarujący, środek wytwarzania postaci który moŜna dawkowania w stosować celu podczas zapobieŜenia przywierania do ściany tłocznika lub do powierzchni stempla. Przykłady środków smarujących obejmują, lecz nie ograniczają 5 się do nich, stearynowy, stearynian stearynian magnezu, wapnia, stearynian oleinian sodu, magnezu, kwas kwas oleinowy, oleinian potasu, kwas kaprylowy, stearylofumaran sodu i palmitynian magnezu. [0129] W pewnych korzystnych przykładach wykonania niniejszy 10 wynalazek obejmuje kompozycję terapeutyczną zawierającą 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg lub 20 mg hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 25 do 500 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej 150000 do 500000, 1 do 50 mg poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej 15 40000 oraz 0 do około 7,5 mg środka smarującego. W warstwie leku jest korzystnie 0,0625 mg, 0,09375 mg, 0,125 mg, 0,1875 mg lub 0,25 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 20 Czopki [0130] Preparaty o przedłuŜonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku podawania moŜna formułować odbytniczego jako farmaceutyczne zawierające hydrokodon czopki (lub do sól hydrokodonu) i naltrekson (lub sól naltreksonu) w dawkach 25 tutaj ujawnionych. Sporządzanie preparatów czopkowych o przedłuŜonym uwalnianiu jest opisane w, np., patencie Stan. Zjedn. nr 5,215,758. [0131] Przed wchłonięciem lek musi być w roztworze. W przypadku czopków rozpuszczenie musi być poprzedzone przez 30 rozpuszczenie podłoŜa rozdzielanie leku od lub stopienie podłoŜa do podłoŜa, płynu a następnie odbytniczego. Wchłanianie leku do ciała moŜna modyfikować podłoŜem czopka. Zatem musi być wybrane konkretne podłoŜe do zastosowania w połączeniu z konkretnym lekiem przy uwzględnieniu właściwości 35 fizycznych leku. Na przykład, leki rozpuszczalne w lipidach 39 nie będą się łatwo wydzielać do płynu odbytniczego, ale leki, które są tylko nieznacznie rozpuszczalne w podłoŜu lipidowym będą się łatwo wydzielać do płynu odbytniczego. [0132] 5 Pośród rozpuszczania róŜnych (lub powierzchni szybkość substancji rozpuszczalność leku rozpuszczonych Generalnie, i na rozpuszczalnika, siły w w pH na czas jest pole roztworu, środowisku stęŜenia nasycenia rozpuszczalnika. środowisku wpływające na działanie konkretnym napędowe materiałów czynniki leków wystawionej substancji rozpuszczalnika wpływających uwalniania) rozpuszczającego środowiska 10 czynników wchłanianie leków z czopków podawanych doodbytniczo obejmują nośnik czopka, pH miejsca wchłaniania, pKa leku, stopień jonizacji, rozpuszczalność w lipidach. 15 [0133] Wybrane czynnym podłoŜe środkiem Ponadto, podłoŜe czopka (środkami) czopka powinno według jest być kompatybilne niniejszego korzystnie z wynalazku. nietoksyczne i niepodraŜniające dla błon śluzowych, topi się lub rozpuszcza w płynach odbytniczych i jest trwałe podczas przechowywania. 20 [0134] W pewnych korzystnych przykładach wykonania niniejszego wynalazku zarówno dla rozpuszczalnych w wodzie, jak i nierozpuszczalnych zawiera wosk zawierającej 25 z w kwasami mono-, wodzie leków, tłuszczowymi di- i podłoŜe wybrany triglicerydy czopków z grupy nasyconych, naturalnych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha C12 do C18. [0135] Przy sporządzaniu czopków według niniejszego wynalazku moŜna uŜyć innych rozczynników. Na przykład, moŜna uŜyć wosku w 30 celu utworzenia właściwego kształtu do podawania drogą doodbytniczą. Ten układ moŜna takŜe stosować bez wosku, ale z dodatkiem rozcieńczalnika umieszczonego w Ŝelatynowej kapsułce do zarówno doodbytniczego jak i doustnego podawania. [0136] Przykłady odpowiednich dostępnych w handlu mono-, dii triglicerydów obejmują nasycone naturalne kwasy tłuszczowe 35 o łańuchu atomów węgla 12-18 sprzedawane pod nazwą handlową 40 Novata TM (typy AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D i 299), wytwarzane przez Henkel i Witepsol TM (typy H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 i E85), wytwarzane przez Dynamit Nobel. 5 [0137] Inne farmaceutycznie dopuszczalne podłoŜa czopków mogą zastąpić w całości lub w części wyŜej wymienione mono-, di- i triglicerydy. Ilość podłoŜa w czopku jest określona rozmiarem (tj. rzeczywistą wagą) postaci dawkowania, ilością podłoŜa 10 (np. alginian) ilość podłoŜa i stosowanego czopków wynosi czynnego. środka od około 20% Generalnie, do około 90% wagowych całkowitej masy czopka. Korzystnie, ilość podłoŜa w czopku wynosi od około 65% do około 80% wagowych całkowitej masy czopka. 15 Inne postacie [0138] Wynalazek tutaj ujawniany ma obejmować stosowanie wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych soli hydrokodonu i naltreksonu. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, lecz nie 20 ograniczają się do nich, sole metali, takie jak sól sodowa, sól potasowa, sól cezowa i tym podobne; metale ziem alkalicznych takie jak sól wapniowa, sól magnezowa i tym podobne; organiczne trietyloaminowa, sól etanoloaminowa, 25 sole aminowe, pirydynowa, sól sól tym kwasów chlorowodorek, sole sól jak pikolinowa, trietanoloaminowa, dicykloheksyloaminowa, podobne; takie sól sól sól N,N'-dibenzyloetylenodiaminowa bromowodorek, nieorganicznych siarczan, takie fosforan i i jak tym podobne; sole kwasów organicznych takie jak mrówczan, octan, trifluorooctan, maleinian, winian, biwinian i tym podobne; 30 sulfoniany takie jak metanosulfonian, benzenosulfonian, ptoluenosulfonian i tym podobne, soli aminokwasów takie jak arginian, asparaginian, glutaminian i tym podobne. [0139] Kombinacje naltreksonu 35 domieszkach (lub z hydrokodonu soli (lub soli naltreksonu) powszechnie stosowanymi hydrokodonu) i stosować w moŜna rozczynnikami, tj. 41 farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi nośnikami odpowiednimi dziedzinie w celu przynajmniej 5 podawania zapewnienia hydrokodonu farmaceutycznie ograniczają do nich, alkohole doustnego znanymi przedłuŜonego lub dopuszczalne się roślinne, do jego nośniki alkohole, benzylowe, uwalniania soli. Odpowiednie obejmują, gumę lecz arabską, glikole w nie oleje polietylenowe, Ŝelatyny, węglowodany takie jak laktoza, amyloza lub skrobia, stearynian 10 olejek magnezu, talk, zapchowy, tłuszczowych, kwas krzemowy, monoglicerydy pentaerytrytolowe hydroksymetyloceluloza i i estry lepka parafina, diglicerydy kwasów kwasów tłuszczowych, poliwinylopirolidon, itd. Farmaceutyczne preparaty moŜna sterylizować i, jeśli jest to poŜądane, 15 mieszać smarującymi, z pomocniczymi, środkami np. rozsadzającymi, środkami środkami konserwantami, stabilizatorami, środkami zwilŜającymi, emulgatorami, solami wpływającymi na bufory ciśnienia osmotycznego, subtancjami barwiącymi, aromatyzującymi podobnymi. 20 Kompozycje do i/lub zapachowymi stosowania i doustnego tym moŜna sporządzać zgodnie z jakąkolwiek metodą znaną w dziedzinie i takie kompozycje wybranych z mogą grupy farmaceutycznie zawierać jeden zawierającej dopuszczalne lub więcej obojętne, rozczynniki środków nietoksyczne odpowiednie do wytwarzania tabletek. Takie rozczynniki obejmują, na przykład 25 obojętny rozcieńczalnik, taki jak laktoza; środki granulujące i środki rozsadzające, takie jak skrobia kukurydziana; środki wiąŜące takie jak skrobia; i środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. Tabletki mogą być niepowlekane albo mogą być 30 powlekane estetycznych lub przy w uŜyciu celu składników. Preparaty sporządzać jako do twarde znanych spowolnienia technik w uwalniania doustnego stosowania kapsułki Ŝelatynowe, celach czynnych moŜna takŜe przy czym składnik czynny miesza się z z obojętnym rozcieńczalnikiem. [0140] 35 Postacie dawkowania doustnego według niniejszego wynalazku mogą być w postaci tabletek, pastylek do ssania, 42 tabletek do ssania, proszków lub granulek, twardych lub miękkich kapsułek, mikrocząstek (np. mikrokapsułek, mikrosfer i tym podobnych), tabletek doustnych, czopków itd. Hydrokodon (lub sól hydrokodonu) i naltrekson (lub sól naltreksonu) mogą 5 być zasadniczo zdyspergowane ze sobą. [0141] W pewnych przykładach wykonania niniejszy wynalazek przedstawia stosowanie którejkolwiek hydrokodonu/naltreksonu, jak z postaci ujawniono dawkowania powyŜej, do wytwarzania leków zniechających do pozajelitowego naduŜywania 10 doustnych postaci dawkowania hydrokodonu (lub soli hydrokodonu). [0142] W pewnych przykładach wykonania niniejszy wynalazek przedstawia stosowanie którejkolwiek hydrokodonu/naltreksonu, 15 jak z postaci ujawniono dawkowania powyŜej, do wytwarzania leku zniechęcającego do niewłaściwego uŜywania doustnych postaci dawkowania hydrokodonu. [0143] W pewnych przykładach wykonania niniejszy wynalazek przedstawia stosowanie postacidawkowania, jak opisano róŜne aspekty powyŜej, do wytwarzania leku do leczenia bólu. 20 [0144] Następujące przykłady ilustrują niniejszego wynalazku. NaleŜy rozumieć, Ŝe nie ograniczają one zastrzeŜeń w jakikolwiek sposób. PRZYKŁAD 1 25 [0145] Preparaty zawierające hydrokodonu chlorowodorek o przedłuŜonym naltreksonu wytwarza uwalnianiu się w tym poniŜszym przykładzie zgodnie ze składem podanym w Tabeli 1 poniŜej: 30 TABELA 1 Składniki Ilość jednostka / Ilość (gm) (mg) Chlorowodorek hydrokodonu 20,0 209,6* / porcja 43 Składniki Ilość / Ilość jednostka / porcja (gm) (mg) bezwodny Laktoza osuszona rozpyłowo 59,85 598,5 Powidon 5,0 50,0 Eudragit RS30D (stały) 10,0 100 Triacetyna 2,0 20,0 Chlorowodorek naltreksonu 0,25 2,50 dwuwodny Alkohol stearylowy 25,0 250,0 Talk 2,5 25,0 Stearynian magnezu 1,25 12,5 Opadry Pink Y-S-14518A 5,0 50,0 Suma 135,95 1368,1 * dostosowana do oznaczonej zawartości 99,6% i 4,2% wilgoci resztkowej [0146] W tym przykładzie, chlorowodorek naltreksonu dodaje się do preparatu w trakcie procesu granulacji. Proces jest przedstawiony poniŜej: 5 1. Dyspersja: chlorowodorek naltreksonu rozpuszcza się w wodzie i otrzymany roztwór dodaje się do dyspersji Eudragit/Triacetyna. 2. Granulacja: 10 Rozpylanie Eudragit/Triacetyna laktozę suszoną na chlorowodorek rozpyłowo i powidon dyspersji hydrokodonu, przy uŜyciu granulatora fluidyzacyjnego. 3. Mielenie: Wyładowanie granulatu i przejście przez młyn z oczkami o przybliŜonej wielkości 1mm (sito 44 18 mesh). 4. Woskowanie: 5 Stopienie alkoholu temperaturze około granulatu uŜyciem mieszadła w temperaturze z Pozostawienie ostygnięcia na 50°C półkach i stearylowego dodanie lub do w zmielonego szybkoobrotowego. pokojowej w stanie do złoŜa fluidalnego. 5. Mielenie: Przejście ochłodzonego granulatu do młyna o sicie około 18 mesh. 10 6. Smarowanie: Pokrycie granulatu talkiem i stearynianem magnezu przy uŜyciu miksera. 7. Prasowanie: prasowanie granulatu do postaci tabletek przy uŜyciu tabletkarki Kilian. 8. Powlekanie filmem: Nakładanie na tabletki wodnej 15 powłoki filmowej przy uŜyciu wirującej misy. Przykład 2 [0147] Tabletki osmotyczne zawierające sól hydrokodonu/sól 20 naltreksonu o przedłuŜonym uwalnianiu wytwarza się w tym poniŜszym przykładzie zgodnie ze składem podanym w Tabeli 2 poniŜej: TABELA 2 Składnik Ilość / jednostka (mg) Warstwa leku: Chlorowodorek hydrokodonu bezwodny 20,0 Chlorowodorek naltreksonu dwuwodny 0,25 Tlenek polietylenu 130,24 Powidon 8,8 Stearynian magnezu 1,76 Warstwa przemieszczająca: 45 Tlenek polietylenu 85,96 Chlorek sodu 40,50 Hydroksypropylometyloceluloza 6,75 Tlenek Ŝelazowy 1,35 Stearynian magnezu 0,34 BHT 0,10 Ściana półprzepuszczalna: Octan celulozy 38,6 [0148] Postać dawkowania o powyŜszym składzie wytwarza się według następującej procedury: [0149] Najpierw bezwodny chlorowodorek hydrokodonu, dwuwodny 5 chlorowodorek naltreksonu, poli(tlenek etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000 i poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej 40000 dodaje się do mieszalnika i miesza przez 10 minut. Następnie do mieszaniny składników dodaje się skaŜony bezwodny alkohol stale mieszając w ciągu 10 minut. 10 Następnie wilgotny granulat przesiewa się przez sito 20 mesh, pozostawia do wyschnięcia w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a Następnie następnie przenosi przesiewa się się granulat do przez sito mieszalnika, 16 mesh. miesza i smaruje stearynianem magnezu. 15 [0150] wytwarza Następnie się w następujący sposób kompozycję przemieszczającą lub wypierającą w celu wypierania kompozycji chlorowodorku naltreksonu z postaci hydrokodonu/chlorowodorku dawkowania: najpierw 3910 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 20 11200 rozpuszcza się w 45339 g wody. Następnie 101 g butylowanego hydroksytoluenu rozpuszcza się w 650 g skaŜonego bezwodnego alkoholu. Następnie 2,5 kg wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy dodaje się, ciągle mieszając, do 25 alkoholowego Następnie kończy roztworu się butylowanego wytwarzanie roztworu hydroksytoluenu. spoiwa dodając, 46 przy ciągłym mieszaniu pozostałą hydroksypropylometylocelulozy do część wodnego roztworu alkoholowego roztworu butylowanego hydroksytoluenu. [0151] Następnie 36000 g chlorku sodu przesiewa się przy 5 uŜyciu młyna Quadro Comil® wyposaŜonego w sito 21 mesh. Następnie przesiewa się 1200 g tlenku Ŝelowego przez sito 40 mesh. Następnie farmaceutycznie się przesiane dopuszczalnego masie średniej 10 dodaje materiały, poli(tlenku cząsteczkowej 76400 etylenu) 7500000 i g o 2500 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200, do misy granulatora fluidyzacyjnego Glatt®. Misę łączy się z granulatorem i rozpoczyna proces granulacji, skutkujący powstaniem granulatu. Następnie suche proszki rozpyla się w powietrzu i miesza przez 10 minut. Następnie roztwór spoiwa 15 rozpyla się monitoruje się następujący: g/min; m3/godz. 20 przez w otrzymanych dysze proszek. trwania szybkość wlotu 43°C, zakończeniu cząstek na trakcie całkowita temperatura Po 3 procesu rozpylania przepływ rozpylania granulowanych Postęp granulacji w sposób roztworu powietrza roztworu, powlekanych 800 4300 45033 poddaje g się procesowi suszenia przez 35 minut. [0152] Powlekane granulki przesiewa się przy uŜyciu młyna Quadro Comil® wyposaŜonego w sito 8 mesh. Granulat przenosi się do bębna obrotowego Tote®, miesza się i smaruje za pomocą 25 281,7 g stearynianu magnezu. [0153] Następnie kompozycję leku zawierającą chlorowodorek hydrokodonu/chlorowodorek naltreksonu i kompozycję wypierającą prasuje się do postaci dwuwarstwowych tabletek z uŜyciem tabletkarki Kilian®. Najpierw kompozycję leku dodaje 30 się do wnęki tłocznika i wstępnie prasuje, następnie dodaje się 135 mg kompozycji wypierającej i prasuje się warstwy pod głowicą ciśnieniową 3 ton metrycznych w postaci układu warstwy kontaktującej o średnicy 11/32 cala (0,873 cm). [0154] 35 Dwuwarstwowe układy powleka się ścianą półprzepuszczalną. Kompozycja tworząca ściany zawiera 100% 47 octanu celulozy Kompozycję o zawartości tworzącą 39,8% grup rozpuszcza ściany acetylowych. się w układzie rozpuszczalników aceton:woda (95:5 wagowo) tworząc 4% roztwór stały. Kompozycję tworzącą ściany rozpyla się na dwuwarstwowe 5 tabletki i wokół nich w 24-calowej (60cm) powlekarce Vector® Hi-Coater. jest 10 jeden Następnie kanał w półprzepuszczalnej wyjściowy łączący hydrokodonową postaci dawkowania. o długości warstwę leku Pozostałość 20 z ścianie mil (0,508 zewnętrzną rozpuszczalnika drąŜony mm) częścią usuwa się przez suszenie przez 72 godziny w temperaturze 45°C, przy wilgotności 45%. Następnie, układy osmotycznego dawkowania suszy się przez 4 godziny w temperaturze 45°C w celu usunięcia nadmiaru wilgoci. 15 PRZYKŁAD 3 [0155] Kapsułki zawierające 5 mg hydrokodonu / 0,0625 mg naltreksonu o przedłuŜonym uwalnianiu wytwarza sięw tym poniŜszym przykładzie zgodnie ze składem podanym w Tabeli 3 poniŜej: 20 Tabela 3 Składnik Ilość / jednostka (mg) Chlorowodorek hydrokodonu bezwodny 5,0 Chlorowodorek naltreksonu dwudowny 0,0625 Kwas stearynowy 8,15 Alkohol stearylowy 24,00 Eudragit RSPO 82,79 Suma 120 [0156] Preparat o powyŜszym składzie wytwarza się według następującej procedury: 25 1. Przepuścić płatki alkoholu stearylowego przez młyn 48 udarowy. 2. Zmieszać chlorowodorek hydrokodonu, chlorowodorek naltreksonu, kwas stearynowy, alkohol stearylowy i Eudragit RSPO w odpowiednim mieszalniku/mikserze. 5 3. W sposób ciągły podawać wymieszany materiał do wytłaczarki z podwójnym ślimakiem w podwyŜszonej temperaturze i zbierać otrzymane pasma na przenośniku. 4. Pozostawić pasma na przenośniku do ochłodzenia. 10 5. Pociąć pasma na jednomilimetrowe pigułki uŜywając tabletarki. 6. Odsiać pigułki drobne i zbyt duŜe w celu uzyskania dopuszczalnego zakresu rozmiaru około 0,8 – 1,4 mm. 7. Napełnić 15 kapsułki do masy napełnienia 120 mg/kapsułka (napełniać do rozmiaru 2 kapsułek) PRZYKŁAD 4 [0157] Kapsułki zawierające 5 mg hydrokodonu / 0,0625 mg naltreksonu 20 o przedłuŜonym uwalnianiu wytwarza się w tym poniŜszym przykładzie zgodnie z następującym postępowaniem: [0158] Na początku przygotowywane są kulki hydrokodonu o natychmiastowym uwalnianiu zgodnie ze składem przedstawionym w Tabeli 4 poniŜej: 25 Tabela 4 Składniki Ilość/jednostka (mg) Chlorowodorek hydrokodonu bezwodny 5,0 Opadry® Clear YS-1-19025A 1,25 NuPareil (kulki cukrowe) 30/35 mesh 59,35 Opadry® Butterscotch YS-1-17307A 1,90 Suma 62,5 Postępowanie 49 [0159] 1. Roztwór 5 do nakładania warstw leku: rozpuścić chlorowodorek hydrokodonu i Opadry Clear w wodzie. 2. Ładowanie leku: rozpylić roztwór leku na kulki NuPareil w suszarce fluidyzacyjnej 3. Powlekanie: Zdyspergować Opadry Butterscotch w wodzie. Natryskiwać na kulki załadowane lekiem. 10 [0160] Następnie kulki o przedłuŜonym uwalnianiu wytwarza się zgodnie ze składem przedstawionym w Tabeli 5 poniŜej: Tabela 5 Składniki Ilość / jednostka (mg) Kulki IR hydrokodonu (5mg/62,5mg) 53,08 Eudragit®RS 30 D (stały) 5,04 Eudragit®RL 30 D (stały) 0,27 Cytrynian trietylu 1,05 Cab-O-Sil® 0,27 Opadry® Clear YS-1-19025A 2,79 Suma 62,5 15 Postępowanie [0161] 1. Roztwór 20 powlekający o kontrolowanym uwalnianiu: Homogenizować cytrynian trietylu w wodzie. Dodać dyspersję Eudragitu®RS 30 D i Eudragitu®RL 30 D, a następnie dodać do mieszaniny Cab-O-Sil®. 2. Roztwór uszczelniającej powłoki: Rozpuścić Opadry® Clear w wodzie. 25 3. Powlekanie: Nanieść roztwór powlekający o 50 kontrolowanym uwalnianiu, a następnie roztwór uszczelniającej powłoki na kulki IR chlorowodorku hydrokodonu przy uŜyciu techniki oddolnego natryskiwania na złoŜe fluidalne. 5 4. Suszenie: suszyć umieścić w piecu powleczone w kulki temperaturze na 45°C tacy i przez 24 hydrokodonu/naltreksonu o godziny. [0162] 10 Aby wytworzyć kulki przedłuŜonym uwalnianiu, do powyŜszego składu moŜna dołączyć 0,0625 mg naltreksonu na jednostkę. MoŜna go rozpuścić wraz z chlorowodorkiem hydrokodonu w wodzie oczyszczonej przed natryskiwaniem na kulki NuPareil. 15 PRZYKŁAD 5 [0163] W Przykładzie 5 przeprowadzono badanie randomizowane z 9 terapiami, jednoośrodkowe, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane przy uŜyciu placebo, potrójnie skrzyŜowane, z fazą 20 kwalifikacji przeprowadzono, doustnego w by warunkach oszacować naltreksonu (NTX) otwartej wpływ na próby. Badanie równoległych działania dawek agonistyczne doustnego hydrokodonu (HYIR) o natychmiastowym uwalnianiu na minutową wentylację u normalnych, zdrowych, dorosłych ochotników męŜczyzn i kobiet między 18 a 45 rokiem Ŝycia, 25 włącznie, o masie ciała w zakresie około 45 do 100kg i w granicach 15% wagi optymalnej. [0164] Badanie składało się z fazy kwalifikacji do 14 dni, fazy dochodzenia do docelowej dawki HYIR w warunkach otwartej próby do 5 dni, fazy podwójnie ślepej próby, która obejmowała 30 3 jednodniowe eliminacji okresy między terapii kaŜdym z okresem 24-godzinnym terapii i okresem wizytę na zakończenie badania do 14 dni po ostatnim okresie terapii. Czas trwania badania wynosił przynajmniej 39 dni. [0165] Przed rekrutacją kaŜdy osobnik był kwalifikowany do 35 udziału w badaniu przy zastosowaniu kryteriów włączających i 51 wyłączających. Od kaŜdego osobnika uzyskano szczegółowy wywiad medyczny. Następujące procedury kwalifikacji wykonali wszyscy osobnicy docelowej 5 dawki przemiotowe; kliniczne przez HYIR w pomiar badania rozpoczęciem warunkach ECG; fazy dochodzenia otwartej objawy laboratoryjne próby: czynności ( do badanie i Ŝyciowych morfologia, badanie analityczne krwi, analiza moczu, badania przesiewowe na HIV, badania przesiewowe na zapalenie wątroby, badania przesiewowe toksykologiczne, badanie stęŜenia alkoholu we krwi i test 10 ciąŜowy). [0166] Po spełnieniu kryteriów wejściowych osobnicy uczestniczyli w fazie dochodzenia do docelowej dawki HYIR w warunkach otwartej próby, której celem było określenie najwyŜszej tolerowanej dawki HYIR, która wywołała wykrywalną 15 zmianę w napędzie oddechowym z minimalnymi niekorzystnymi działaniami ubocznymi. NajwyŜsza tolerowana dawka HYIR, która wywołała wykrywalną zmianę w napędzie oddechowym, zdefiniowana jako wzrost PETCO2 od momentu przed podaniem dawki 20 przynajmniej 3 tory (stęŜenie końcowo wydechowego ditlenku węgla (w torach)) przy MV (minutowej wentylacji) 20 L/min 60 i 90 lub 90 i 120 minut po podaniu dawki, została wybrana jako dawka HYIR dla tego podmiotu, któremu podano w podwójnie posługiwania 25 części ślepej się badania. spirometrem Osobników stosowanym w nauczono teście z oddychaniem zwrotnym z ponownym wdychaniem wydychanego CO2 [CO2 rebreathing test]. KaŜdy z osobników otrzymał następnie 15, 20 lub oddzielnych godzinną 30 25 HYIR sesjach we między Osobnicy próby wzrastających dochodzenia eliminacją docelowejdawki. otwartej mg aŜ do osięgnęli docelowej sesjami pozostawali dawkach w dawkę w dawki do z dochodzenia fazie 25 mg w 3 24do warunkach HYIR bez nietolerowanych niekorzystnych działań ubocznych lub do dawki z nietolerowanymi niekorzystnymi działaniami ubocznymi. Jeśli osobnicy 35 dotarli niekorzystnych do działań dawki ubocznych HYIR w bez fazie nietolerowanych podwójnie ślepej 52 próby uŜywano najwyŜszej dawki HYIR bez nietolerowanych niekorzystnych działań ubocznych. Test z oddychaniem zwrotnym z ponownym wdychaniem wydychanego CO2 stosowany podczas kaŜdej sesji dochodzenia do docelowej dawki dał wartości MV i 5 PETCO2 na 30 minut przed terapią (0h) i 30, 60, 90, 120 i 180 minut po podaniu dawki. Tym osobnikom z tą zmianą MV pozwolono kontynuować badanie w fazie podwójnie ślepej próby. [0167] Trzydziestu trzech (33) osobników wzięło udział w fazie kwalifikacji. Trzynastu (13) wycofano ze względu na 10 brak oddechowej na wraŜliwości opioidy lub nietolerancję opioidów. Dwudziestu (20) osobników wybrano losowo do fazy podwójnie ślepej próby, a osiemnastu (18) osobników ukończyło fazę podwójnie ślepej próby. [0168] 15 Badany zawartości lek, sposób jednostkowe referencyjne dla fazy podawnia, oraz postacie terapie podwójnie testowe ślepej dawkowania, i próby terapie są jak następuje: Badany lek 1. Zawartość Sposób Postać podawania dawkowania jednostkowa Tabletka 5mg Roztwór 0,125; 0,25; 0,375; 0,5; biwinian Doustny hydrokodonu (HYIR) 2. chlorowodorek Doustny naltreksonu (NTX) 0,75; 1,5; 3,0 i 8,0mg/10ml 3. placebo roztwór Doustny Roztwór 0,2mg/10ml NTX (NOS) 20 Terapia testowa [0169] HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + 53 placebo NOS (doustny roztwór naltreksonu) HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + 0,125 mg NOS HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + 5 0,25 mg NOS HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + 0,375 mg NOS HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + 0,5 mg NOS 10 HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + 0,75 mg NOS HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + 1,5 mg NOS HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + 15 3,0 mg NOS HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + 8,0 mg NOS Traktowanie referencyjne 20 [0170] HYIR (15, 20 albo 25mg; 3, 4 albo 5 x 5-mg tabletki) + placebo NOS [0171] Pięciomiligramowe tabletki HYIR zostały dostarczone przez AAI Pharma, Wilmington, NC. 25 [0172] Do wytworzenia NOS został uŜyty chlorowodorek naltreksonu w postaci proszku (Mallinckrodt Chemical Inc., St. Louis MO). OdwaŜono wymaganą ilość naltreksonu w postaci proszku i rozpuszczono ją osobno w 50 ml wody destylowanej i 50 30 ml zwykłego syropu, NF do końcowej objętości 100 ml. StęŜenia te umoŜliwiły podawanie tej samej objętości (10 ml) NOS w trakcie kaŜdego okresu terapii. [0173] Placebo NOS zawierało środek nadający mu gorzki smak; Bitterguard (benzoesan denatonium, NF) w postaci proszku. Placebo NOS sporządzono przy uŜyciu tego samego nośnika jak 35 stosowany w przypadku wytwarzania NOS. Wygląd i smak roztworu 54 placebo były podobne do roztworu aktywnego. Podawana objętość (10ml) placebo NOS była taka sama jak podawana objętość (10ml) aktywnego NOS. [0174] W fazie podwójnie ślepej próby, osobnicy otrzymali 5 skuteczne dawki HYIR wyznaczone w fazie badania otwartego (15, 20 albo 25mg) i 3 z 9 moŜliwych terapii NOS (doustny roztwór naltreksonu) (placebo; 0,125; 0,25; 0,375; 0,5; 0,75; 1,5; 3,0 albo klinicznym. 10 HYIR 8,0mg) i w NOS potrójnie podawano skrzyŜowanym kaŜdemu badaniu osobnikowi po 6 godzinach postu. Post kontynuowano przez kolejne 3 godziny po podaniu dawki. wdychaniem Test z oddychaniem zwrotnym CO2 przeprowadzono wydychanego z ponownym przynajmniej 30 minut przed podaniem leku poddawanemu badaniu (godzina 0) i 30, 60, 90, 120 oraz 180 min po podaniu dawki. 15 Kryteria oceny [0175] Farmakodynamika: wyniki testu z oddychaniem zwrotnym z ponownym wdychaniem wydychanego CO2 zastosowano w celu zmierzenia wpływu HYIR i HYIR + NOS na wentylację minutową. 20 [0176] Bezpieczeństwo: Bezpieczeństwo oceniano w oparciu o niekorzystne objawy zdarzenia, czynności laboratoryjne Ŝyciowych, badania wyniki fizyczne kliniczne, i pomiary elektrokardiograficzne (EKG). 25 Metody statystyczne [0177] Zmienne farmakodynamiczne uzyskane z wykresu zaleŜności MV od PETCO2 obejmowały PETCO2 przy szybkości MV 20 i 30 l/min (20- i 30-litrowe wartości w punktach przecięcia) i nachylenie linii regresji MV/PETCO2. Maksymalna 30 zmiana od momentu przed podaniem dawki (maksymalny moŜliwe efekt MPE) została obliczona dla kaŜdej zmiennej (MPE20, MPE30 i MPEnachylenie) w fazach badania w warunkach otwartej próby (MPE(OL) = maksymalna depresja oddechowa) i podwójnie ślepej próby (MPE(DB) = depresja oddechowa spowodowana HYIR + NTX). 35 Procentowa maksymalna depresja oddechowa (%MPE) została 55 obliczona dla kaŜdej zmiennej przy kaŜdej terapii w fazie podwójnie ślepej próby ze stosunku MPE(DB)/MPE(OL) · 100. [0178] Głównymi zmiennymi farmakodynamicznymi były %MPE dla 205 i 30-litrowych odpowiednio) próby. dla punktów kaŜdej Drugorzędne przecięcia terapii zmienne w (%MPE20 fazie i %MPE30, podwójnie farmakodynamiczne ślepej obejmowały nachylenie %MPE i fazę podwójnie ślepej próby MPE20, MPE30 i MPEnachylenie. Te wartości zostały podsumowane przez grupę poddawaną terapii przy uŜyciu statystyki opisowej i zostały 10 przeanalizowane przy uŜyciu analizy wariancji (ANOVA) przy modelu mieszanym z parametrami dla losowego osobnika, ustalonego okresu i ustalonej terapii. Dodatkowo, zaleŜności dawka-odpowiedź między dawką NOS i %MPE20 i %MPE30 były badane przy uŜyciu analizy kontrastów w modelu liniowym. 15 Wyniki Farmakodynamika: [0179] Analiza wielkości efektu 20- i 30-litrowych punktów 20 przecięcia MPE i wartości nachylenia w warunkach otwartej próby wykazała, Ŝe najbardziej czułymi (najmniejsza wariancja wokół średniej) pomiarami depresji oddechowej były 20- i 30litrowe wartości punktów przecięcia MPE. [0180] Zwiększanie dawek NTX powodowało statycznie znaczącą 25 tendencję w wszystkich kierunku mniejszej terapiach, w depresji wartościach oddechowej, %MPE20, we %MPE30 i wartościach MPE20 i MPE30 w podwójnie ślepej próbie uzyskanych z testu z oddychaniem zwrotnym z ponownym wdychaniem wydychanego CO2. Dane te sugerują zaleŜny od dawki antagonizm 30 depresji oddechowej wywołanej HYIR. Bezpieczeństwo: [0181] Nie zidentyfikowano bezpieczeństwa 35 stosowanych do odnośnie 15-, wywołania Ŝadnych 20- lub depresji nowych 25-mg zagroŜeń dawek oddechowej lub HYIR po 56 połączeniu z dawkami NTX w zakresie 0,125 do 8,0 mg. Wnioski [0182] Doustny NTX, w zakresie 0,125 do 8,0 mg, w sposób 5 zaleŜny od dawki, blokował depresję oddechową wywołaną przez 15, 20 lub 25 mg HYIR. Nie było nowych Ŝadnych lub niespodziewanych zagroŜeń bezpieczeństwa. Przykład 6 10 [0183] Przykład 6 składał z się faz terapii w warunkach otwartej próby oraz podwójnie ślepej próby przeprowadzonych na osobnikach męŜczyznach i kobietach otrzymujących codziennie doustną dawkę podtrzymującą metadonu od 60 do 90 mg. Dawkę podtrzymująca metadonu podawano osobnikowi dzień 15 przed kaŜdym zaplanowanym okresem. Podawanie badanego leku odbywało się nie wcześniej niŜ 16 godzin i nie później niŜ 22 godziny po metadonu. tym, 14 osobników, 20 jak została osobników faza bezpieczeństwa w podana wzięło udział warunkach naltreksonu w dawka w tym otwartej dawkach podtrzymująca badaniu próby (2 (ocena wzrastających) i 12 osobników, faza podwójnie ślepej próby). Faza w warunkach otwartej próby [0184] 25 Faza w warunkach bezpieczeństwa 2 zaplanowanych w dawek otwartej próby była naltreksonu (0,75 i protokole u oceną 2,0 osobników mg) poddanych podtrzymującej terapii metadonem. Ta faza badania składała się z wizyty kwalifikującej przeprowadzanej do 14 dni przed podaniem badanego leku i z wizyty z dochodzeniem do celowej 30 dawki naltreksonu. Podczas wizyty z dochodzeniem do celowej dawki naltreksonu, hydrokodonu i 2 0,125 osobnicy mg mieli naltreksonu otrzymać o godzinie 30 0, mg z dodatkowymi dawkami naltreksonu, do skumulowanej dawki 2,0 mg, 35 podawanymi w godzinnych odstępach przez następne 4 godziny. W fazie w warunkach otwartej próby Ŝaden osobnik nie 57 otrzymał dawki naltreksonu większej przed skutekintensywności niŜ 1,0-mg ratunkiem skumulowanej dawką obserwowanego u dawki metadonu. tych dwu Na osobników odstawienia przyspieszonego, dawki naltreksonu stosowane w 5 tym badaniu zmieniono z placebo 0,75 mg i 2,0 mg na placebo 0,25 mg i 0,5 mg. Faza podwójnie ślepej próby [0185] Faza podwójnie ślepej próby została zaplanowana jako 10 terapia randomizowana, potrójnie skrzyŜowana, z 3 faktorami, z randomizowanymi dawkami naltreksonu i placebo naltreksonu. Ta faza badania przeprowadzonej składała do 14 dni się z przed fazy kwalifikacyjnej, randomizacją konkretnej sekwencji terapii i 3 kolejnych wizyt, przy których podano 15 lek z badania z podwójnie ślepeą próbą. [0186] KaŜda sekwencja terapii składała się z 3 okresów trwających 4 godziny oddzielonych przynajmniej 48-godzinnym okresem eliminacji. W kaŜdym okresie kaŜdy osobnik otrzymał 30-mg dawkę hydrokodonu plus 1 z 3 róŜnych dawek naltreksonu 20 (placebo, 0,25 mg lub 0,5 mg). Całkowity czas trwania, w jakim kaŜdy osobnik uczestniczył w fazie podwójnie ślepej próby, wynosił w przybliŜeniu 20 dni. [0187] Po tym, jak 8 osobników ukończyło badanie, 0,5-mg dawkę 25 naltreksonu wyłączono z badania. Pozostałych 4 osobników wzięło udział i dokończyło badanie otrzymując tylko 2 dawki naltreksonu, placebo i 0,25-mg naltrekson. Pierwotny plan randomizacji i sekwence terapii były nadal stosowane, ale okres z 0,5-mg naltreksonem został wyłączony z sekwencji terapii. Czas udziału w badaniu dla podmiotów uczestniczących 30 w nim po usunięciu dawki 0,5-mg wynosił w przybliŜeniu 17 dni. [0188] Plan badania był właściwy dla oceny przebiegu czasu i wielkości skutków 30 mg hydrokodonu podanego doustnie w kombinacji z 0,25 i 0,5 mg doustnych dawek naltreksonu na 35 podstawie kilku subiektywnych i obiektywnych pomiarów u 58 osobników otrzymujących podtrzymującą terapię metadonem. Ten wniosek jest oparty na następujących cechach planu badani: [0189] Błąd statystyczny badania był kontrolowany przez plan badania jako 2 (3x3) kwadraty łacińskie (chociaŜ terapię 0,5 5 mg naltreksonu zakończono u pewnych osobników), podawanie badanego leku w podwójnie ślepej próbie i randomizację dawki naltreksonu. [0190] Faza w warunkach otwartej próby pozwoliła na wybranie dawek 10 naltreksonu, populację osobników. przyspieszonego otwartej które Na mogły skutek obserwowanego próby, być dawki w tolerowane intensywności fazie naltreksonu badania stosowane przez tę odstawienia w warunkach w badaniu zmniejszono z 0,75 i 2,0 mg do 0,25 i 0,5 mg. [0191] 15 ZaleŜność/uzaleŜenienie osobnika sprawdzano przy pomocy Wskaźnika Stopnia UzaleŜnienia.. [0192] Zmienne farmakodynamiczne zmierzyły znane fizjologiczne i subiektywne skutki opioidów. [0193] Fizjologiczne zmienne farmakodynamiczne były pomiarami temperatury skóry i średnicy źrenicy. Wiadomo, Ŝe agoniści 20 opioidowi wywołują poszerzenie obwodowych tętnic i Ŝył oraz zwęŜają źrenice z powodu działania pobudzającego nerwu przywspółczulnego unerwiającego źrenicę. [0194] Subiektywne i obiektywne zmienne farmakodynamiczne w tym badaniu obejmowały Skale Działania Leku Subiektywną i 25 Obserwatora, pomiary potencjału do naduŜywania leku opioidowego i uzaleŜnienie; Skale Oceny Objawów Subiektywna i Obserwatora, opioidów i uznane pomiary podtrzymywania do u monitorowania jednostek odstawienia uzaleŜnionych od opioidów; Kwestionariusz Oceny Wartości Ulicznej, subiektywny 30 pomiar potencjału do naduŜywania u jednostek uzaleŜnionych od opioidów oraz Kwestionariusz Identyfikacji Leku, kwestionariusz przeznaczony do pomiaru rozróŜniania leków i potencjału do naduŜywania. [0195] 35 Parametrami niekorzystne bezpieczeństwa zdarzenia, kliniczne w tym testy badaniu były laboratoryjne, 59 elektrokardiogramy i objawy czynności Ŝyciowych. [0196] Terapią kontrolną w tym badaniu było 30 mg hydrokodonu i placebo naltreksonu. [0197] 5 KaŜdy osobnik miał otrzymać swoją dzienną dawkę metadonu na koniec kaŜdego okresu. JednakŜe, jeśli osobnik doświadczył odstawienia tak, nie Ŝe było ono tolerowane, osobnik mógłby otrzymać swoją zwykłą dawkę metadonu jako lek ratunkowy kiedykolwiek podczas okresu. 30-mg dawka hydrokodonu podana w okresach tego badania była równowaŜna 10 60- do 90-mg doustnej podtrzymującej dawce metadonu. [0198] Osobnicy zakwalifikowani zarówno do faz badania w warunkach otwartej próby, jak i podwójnie ślepej próby mieli otrzymywać dzienną podtrzymującą dawkę metadonu między 60 do 90 15 mg, włącznie, i w konsekwencji oczekiwano, Ŝe będą fizycznie uzaleŜnieni od opioidów. [0199] Pomiary obejmowały Działania parametrów średnicę Leku farmakodynamicznych, temperaturę źrenicy, Subiektywną i Obserwatora które skóry, i Skale Skale Oceny Objawów Subiektywną i Obserwatora, wykonywano w 0,5 godziny 20 przed kaŜdym próbnym podaniem w ramach terapii(przed podaniem dawki) i 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4 godziny po po podaniu dawki. Kwestionariusz Oceny Wartości Ulicznej wykonano 0,25, 0,5, 1, 2, 3 i 4 po podaniu dawki. Kwestionariusz Identyfikacji Leku wykonano 1 i 3 godziny po podaniu dawki. 25 [0200] Pomiary przedmiotowe, badania bezpieczeństwa, kliniczne analityczne testy krwi) i które obejmowały laboratoryjne EKCG badania (morfologia przeprowadzono i podczas wizyty kwalifikującej i na koniec badania lub podczas wizyty przy wcześniejszym zakończeniu. Objawy czynności Ŝyciowych i 30 nasycenie tlenem zarejestrowano przy kwalifikacji, przed podaniem dawki i 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4 godziny po podaniu dawki oraz na końcu badania. Niekorzystne zdarzenia zapisywano od pierwszego dnia podania badanego leku aŜ do zwolnienia z badania kaŜdego osobnika. 35 60 Pomiary farmakodynamiczne [0201] Pomiary farmakodynamiczne wykorzystane w tym badaniu są opisane poniŜej. 5 Skala Działania Leku (Subiektywna i Obserwatora) [0202] Subiektywna Skala Działania Leku oceniała 4 doznania, które osobnicy mogliby odczuwać w przypadku róŜnych terapii testowych. 10 Stopień przyjemności odczucia Zły efekt Złe samopoczucie Dobry efekt 15 [0203] Osobników poproszono o sklasyfikowanie na jednoznacznej wizualnej analogowej skali od 0 do 10 tego, jak czuli się w odniesieniu do tych czterech doznań. WyŜsze oceny odzwierciedlały zwiększone działanie agonisty opioidowego (euforia), podczas gdy niŜsze oceny świadczyły o zmniejszonym 20 działaniu agonisty opioidowego albo o wzroście działania antagonistycznego ( odstawienie). [0204] Skala Działania Leku Obserwatora oceniła 4 doznania, których osobnik mógł doświadczyć w przypadku kaŜdej z testowych terapii. 25 Zadowolenie Dysforia III Euforia 30 [0205] Obserwatora poproszono o sklasyfikowanie na jednoznacznej wizualnej analogowej skali od 0 do 10 tego, jak postrzegali oni samopoczucie osobników w zakresie kaŜdego z czterech 35 doznań. WyŜsze oceny odzwierciedlały zwiększone działanie agonisty opioidowego (euforia), podczas gdy niŜsze 61 oceny o świadczyły opioidowego albo o zmniejszonym wzroście działaniu działania agonisty antagonistycznego ( odstawienie). 5 Skala Oceny Objawów (Subiektywna i Obserwatora) [0206] Subiektywną Skalę Oceny Objawów wykorzystano do oceny przez osobników objawów działania receptora opioidowego lub odstawienia przyspieszonego w przypadku elementów antagonistycznych i ich poziomu intensywności. 10 Elementy agonistyczne Elementy antagonistyczne Rozmowny Niepokój Energiczny Nudności OcięŜały/ospały DraŜliwy Beztroski Spięty Swędzenie skóry Roztrzęsienie Szczęśliwy Uderzenia ciepła lub gorąca Nerwowy Wilgotna lub lepka skóra Zadowolony Rumieńce na twarzy Kiwanie głową Ziewanie OdpręŜony Wilgotne oczy Przyjemny Cieknący nos Wiercenie się Dreszcze/gęsia skórka Pocenie się [0207] Objawy sklasyfikowano w skali od 1 do 3: W ogóle się tak nie czuję. 15 Trochę się tak czuję. Naprawdę się tak czuję. 62 [0208] WyŜsze oceny odzwierciedlały wzrost objawów agonisty lub antagonisty opioidowego, podczas gdy niŜsze oceny świadczyły o zmniejszeniu objawów agonisty lub antagonisty opioidowego. 5 [0209] Kwestionariusz Skali Oceny Objawów Obserwatora wykorzystano do oceny moŜliwych oznak działania agonisty lub antagonisty receptora opioidowego manifestowanych przez osobnika i oceny ich poziomu intensywności: Elementy agonistyczne Elementy antagonistyczne Swędzenie Ziewanie Ospałość Łzawienie Cieknący nos Niepokój 10 [0210] Objawy sklasyfikowano w skali od 1 do 4: śaden z nich. Względnie niedostrzegalny, lecz moŜliwy do zauwaŜenia 15 przy bliŜszej obserwacji. Dosyć oczywisty. Nie ma konieczności bliŜszej obserwacji, by go dostrzec. Bardzo oczywisty. Jest to cecha trwała lub wygląda na uciąŜliwą dla osobnika. 20 [0211] WyŜsze oceny odzwierciedlały wzrost objawów agonisty lub antagonisty opioidowego, podczas gdy niŜsze oceny świadczyły o zmniejszeniu objawów agonisty lub antagonisty opioidowego. 25 Średnica źrenicy [0212] Oko osobnika o sfotografowano w stałym oświetleniu otoczenia przy uŜyciu aparatu Polaroid (Cambridge, MA) z zamontowanym 2X. Średnica źrenicy na kaŜdym ze zdjęć była 63 mierzona w milimetrach przy pomocy suwmiarki. Przy wszystkich oznaczeniach w kaŜdym z okresów wykorzystywano to samo oko. Dokumentowano, które oko wykorzystano do oznaczeń. 5 Kwestionariusz Identyfikacji Leku [0213] Kwestionariusz Identyfikacji Leku składał się z listy 10 kategorii leków, sformułowanej językiem, który jest znany populacji naduŜywającej opioidów. Osobnicy wybierali kategorię, do której lek poddawany testowi był najbardziej 10 zbliŜony. W kwestionariuszu znajdowały się następujące pozycje: Brak lub placebo. Opiaty (takie jak: morfina, heroina, kodeina, metadon) 15 Antagoniści opioidowi (takie jak: nalokson, naltrekson) Przeciwpsychotyczne lub neuroleptyczne (takie jak: haldol, stelazyna) Barbiturany i leki nasenne (takie jak: metakwalon, pentobarbital, sekonal) 20 Antydepresyjne (takie jak: elawil, imipramina) PCP lub halucynogenne (takie jak: LSD, meskalina, MDA, STP) Benzodiazepiny (takie jak: walium, Librium, ativan, xanax) 25 Kokaina i środki pobudzające (takie jak: amfetamina, deksedryna, ritalin) Inne Ocena Wartości Ulicznej 30 [0214] Osobnikowi zostało zadane pytanie: "Ile zapłaciłbyś za ten lek na ulicy?" [0215] Osobnik zapisywał wówczas bezpośrednio na Obserwacji Klinicznej, ile według niego lek jest wart. 35 Temperatura skóry Karcie 64 [0216] Temperaturę skóry mierzono przy uŜyciu dwukanałowego elektronicznego wymiennymi termometru końcówkami z dwoma wyświetlaczami pomiarowymi. Temperatura z była zapisywana w stopniach Celsjusza. 5 Niekorzystne zdarzenia [0217] Niekorzystne niezamierzony zdarzenia objaw są (włączając w to to niekorzystny nieprawidłowe lub wyniki badań laboratoryjnych), objaw lub choroba czasowo powiązane 10 ze stosowaniem związane z produktu produktem medycznego, medycznym czy czy to uwaŜane nie. za Wszystkie niekorzystne zdarzenia, czy to spontanicznie zgłoszone czy zaobserwowane przez badającego, które wystąpiły po podaniu pierwszej 15 dawki zwolnienia z leku poddawanego badania badaniu rejestrowano na aŜ do momentu formularzu zdarzeń niekorzystnych. Kiedy napotkano niekorzystne zdarzenia, które wymagały interwencji lekarskiej, stosownie wykwalifikowany i uprawniony personel medyczny zapewnił stosowne leczenie wspomagające i/lub ostateczne. 20 Wnioski ogólne [0218] Celem tego badania było scharakteryzowanie wpływu zakresu doustnych dawek NTX podawanego w połączeniu z 30miligramową dawką doustną HYIR na róŜnorodne subiektywne i 25 fizjologiczne pomiary opioidowego osobników u działania agonisty otrzymujących i antagonisty wspierającą terapię metadonową. [0219] 30-miligramowa znaczącego 30 agonisty dawka subiektywnego opioidowego w doustna HYIR nie powodowała lub fizjologicznego działania tej populacji osobników. Po zastosowaniu terapii HYIR + placebo NTX wystąpiły minimalne zmiany we wszystkich zmiennych farmakodynamicznych w porównaniu do stanu przed podaniem dawki. 4 z 12 osobników, którzy 35 otrzymali tę terapię, trzeba było podać dawkę ratunkową metadonu; wskazanie potencjalnego ujawnienia się 65 nagłej abstynencji. [0220] Zasadniczymi zmiennymi farmakodynamicznymi w tym badaniu były średnie wartości PDmax (maksymalne wyniki przed podaniem dawki) w punktach „ Stopień przyjemności odczucia”, 5 „Dobry efekt”, „Zły efekt”, „Złe samopoczucie”. Dla wszystkich czterech punktów na Subiektywnej Skali Działania Leku wystąpił związany z dawką wpływ NTX na średnie wartości PDmax. Zwiększenie dawki NTX od 0,25 do 0,5 mg powodowało postępujący mniejszy spadek maksimum w porównaniu do wyników 10 przed podaniem dawki dla kaŜdego z punktów, co w kaŜdym z przypadków wskazywało na związany działania agonistów opioidowych. z dawką NTX Wystąpiły antagonizm statystyczne istotne róŜnice między terapią placebo NTX a dawką 0,25mg dla punktów 15 dawką „Stopień 0,5mg przyjemności NTX dla odczucia” wszystkich i „Zły punktów efekt”, poza a „Złe samopoczucie”. [0221] Zaistniał związany z dawką wpływ NTX na wszystkie drugorzędne wynikiem 20 zmienne agonisty ze farmakodynamiczne Skali Oceny poza Objawów sumarycznym Subiektywnej i Obserwatora, choć nie zawsze był on statystycznie istotny. Dawka 0,25mg NTX była dawką progową z tendencją w kierunku negatywnych stanów uczuciowych (zmniejszone działanie agonisty opioidowego) i zwiększała aktywność antagonisty ( odstawienie przyspieszone). Dawka 0,5mg NTX wywoływała silny 25 objaw odstawienia przyspieszonego ze statystycznie istotną róŜnicą w Działania wyniku porównaniu Leku z terapią Subiektywnej antagonisty ze Skali i placebo NTX Obserwatora, Oceny Objawów w w Skalach całkowitym Sbiektywnej i Obserwatora i w średnicy źrenicy. W przybliŜeniu od 60% do 30 90% osobników otrzymujących dawki NTX odpowiednio od 0,25 do 0,5mg wymagało podania dawki ratunkowej metadonu. [0222] Figury sposobów terapii dla kaŜdego z 3 okresów (Fig. 1-12) dla PDmax i AUC dla wielu pomiarów leku opioidowego wykazały tendencję w kierunku zmian w okresach, które róŜniły 35 się dla terapii placebo HYIR+NTX i terapii HYIR + 0,25 mg NTX 66 i HYIR + 0,5 mg NTX. Tendencje dla obserwowanych sposobów są spójne z hipotezą wzrostu subiektywnego i fizjologicznego działania agonisty opioidowego podczas 3 okresów po podaniu terapii HYIR + placebo NTX oraz wzrostu działania antagonisty 5 opioidowego podczas 3 okresów po podaniu terapii albo HYIR + 0,25 mg NTX albo HYIR + 0,5 mg NTX. [0223] Pomiary bezpieczeństwa współpodawania 0,25 lub 0,5mg dawki doustnej NTX z 30mg dawką HYIR nie sugerowały Ŝadnych nowych 10 lub nieprzewidzianych obaw o bezpieczeństwo w tej populacji osobników. Zaistniał wzrost wielu niekorzystnych zdarzeń powstałych w wyniku terapii, zwykle powiązanych z odstawieniem opioidów przez osobnika przy wzrastającej dawce NTX, chociaŜ większość z tych niekorzystnych zdarzeń powstałych w wyniku terapii była łagodna lub umiarkowana. Był 15 tylko jeden wynikami osobnik z klinicznie laboratoryjnymi, uwarunkowaniom medycznego a te wynikającym osobnika. znacząco z moŜna nieprawidłowymi było przypisać wcześniejszego Wystąpienie klinicznie wywiadu znaczących nieprawidłowych objawów czynności Ŝyciowych było pojedynczym 20 przypadkiem, zarówno w odniesieniu do osobnika, jak i do terapii. [0224] Na zakończenie, stwierdzono, Ŝe zarówno 0,25, jak i 0,5mg doustnych dawek NTX e wywoływały skutki powodujące awersję u osobników utrzymywanych na metadoncie. NTX wywołał 25 zaleŜne od dawki zwiększenie negatywnych stanów emocjonalnych oraz odstawienie przyspieszone. Połączenie doustnego NTX (0,25 albo 0,5mg) i doustnego HYIR (30mg) nie wywołało nowych lub nieoczekiwanych dodatek 30 małej skłonności do dawki obaw NTX naduŜywania o bezpieczeństwo. do HYIR HYIR u Rzeczywiście zmniejszył potencjał osobników fizycznie uzaleŜnionych od opioidów. PRZYKŁAD 7 [0225] 35 Przykład przeprowadzonego 7 składał jako się badanie z jednoośrodkowego kontrolowane przy badania uŜyciu 67 placebo, z terapiami, podwójnie próbą, ślepą poczwórnie skrzyŜowane, randomizowane, które zawierało z fazę 4 z pojedynczo ślepą próbą. KaŜda sekwencja terapii składała się z 4 okresów terapii, kaŜdy trwający 4 godziny, oddzielonych 5 przez przynajmniej 5-dniowy okres eliminacji. W kaŜdym z okresów terapii, kaŜdy osobnik otrzymał doustnie 15 mg HYIR i albo placebo, 0,25, 0,5 albo 1,0 mg NTX. Całkowity czas trwania tego badania, włączając kwalifikację, wynosił 52 dni. 10 Faza kwalifikacji [0226] Fazę kwalifikacji przeprowadzono do 21 dnia przed losowym wyborem do części badania z podwójnie ślepą próbą. Osobnicy uczestniczyli testowania 15 dyskomfortu w sesji treningowej cieplnego. Trening dotyczącej ten wymagał kolejnego przykładania bryłek miedzi ogrzanych do 43°C, 46°C i 49°C na wyznaczone miejsce na przedramieniu na nie dłuŜej niŜ 5 sekund. intensywność analogowej 20 Po bólu (VAS). kaŜdym na przyłoŜeniu osobnicy 100-milimetrowej Postępowanie to oceniali wizualnej powtarzano w skali nowych miejscach na skórze dopóty, dopóki osobnicy były w stanie podawać, według osądu badającego, spójnie wiarygodne wyniki VAS. Osobnicy, którzy nie byli w stanie zadowalająco ukończyć fazy kwalifikacji, przerywali swój udział w badaniu. 25 Faza z pojedynczo ślepą próbą [0227] Po zakończeniu fazy kwalifikacji przeprowadzono ocenę dyskomfortu cieplnego w fazie z pojedynczo ślepą próbą, jak następuje: [0228] Na skórze przedramienia wybrano obszar i zaznaczono go 30 zmywalnym flamastrem. Zaznaczono linię podstawową objawów czynności Ŝyciowych. Na wyznaczone miejsce na przedramieniu zastosowano miejscowy środek znieczulający (krem EMLA®, AstraZeneca, Wilmington, DE). Po około 1,5 godziny (czas by środek 35 znieczulający zastosowano bodziec zaczął cieplny działać) przy krem uŜyciu usunięto bryłki i miedzi 68 ogrzanej do 52°C, na miejsce na przedramieniu na 3 minuty. Odczekano około 1 godzinę na odzyskanie czucia po miejscowym znieczuleniu. Następnie kaŜdy osobnik otrzymał doustnie 2 tabletki placebo 7,5 mg HYIR i 2 tabletki placebo NTX. 5 [0229] 1,5 czynności godziny po Ŝyciowych i podaniu dawki, zmierzono przeprowadzono test objawy dyskomfortu cieplnego. Testowanie dyskomfortu składało się z kolejnego przykładania bryłek miedzi ogrzanych do 43°C, 46°C i 49°C na wyznaczone miejsce przez na 5 sekund. Po kaŜdym przyłoŜeniu 10 osobnik oceniał intensywność bólu na 100-milimetrowej skali VAS. Otrzymane z tych pomiarów wyniki VAS zostały zsumowane i tylko ci osobnicy, którzy uzyskali sumaryczną punktację większą lub równą 60 mm, otrzymali pozwolenie na kontynuację swojego udziału w procesie kwalifikacji. 15 [0230] Osobnicy kontynuujący udział w fazie kwalifikacji otrzymywali 2 razy tabletki po 7,5 mg HYIR i 2 tabletki placebo NTX. Pomiary testowe powtórzono 1,5 godziny po dawkowaniu HYIR dla kaŜdej z trzech temperatur. Osobnicy, którzy uzyskali przynajmniej 20-mm spadek sumarycznego wyniku 20 VAS punktacji testową, bólowej zostali w wybrani porównaniu do udziału z w poprzednią części sesją badania z którzy z podwójnie ślepą próbą. Faza z podwójnie ślepą próbą 25 [0231] Po przynajmniej 5 dniach, osobnicy, powodzeniem ukończyli fazę z pojedynczo ślepą próba, zostali losowo wybrani do fazy badania z podwójnie ślepą próbą. W tym badaniu wzięli udział zdrowi ochotnicy męŜczyźni i kobiety. KaŜdy osobnik brał udział w poczwórnie skrzyŜowanym badaniu i 30 otrzymywał 15 mg HYIR wraz z kaŜdą z 4 dawek NTX (placebo, 0,25, 0,5 i 1,0mg). Celem badania z podwójnie ślepą próbą była ocena wpływu NTX na działanie przeciwbólowe HYIR. Badanie oceniało wpływ 0,25, 0,5 i 1,0-mg dawek doustnych NTX na działanie przeciwbólowe 15 mg HYIR u zdrowych ochotników z 35 hiperalgezją. W badaniu tym zastosowano trzy róŜne dawki 69 terapeutyczne NTX (0,25, 0,5 i 1,0mg) i porównano z placebo NTX. [0232] To samo postępowanie zostało zastosowane w kaŜdym z 4 okresów 5 kaŜdy terapii z na okresów sekwencję terapii terapii. nie Osobnicy wcześniej niŜ zaczynali 5 dni po zakończeniu fazy z pojedynczo ślepą próbą lub poprzedniego okresu krzyŜowego. dolorymetru Podmiot (uŜywanego w został badaniu przeszkolony opóźnienia z obsługi bólowego) na początku pierwszego okresu terapii. KaŜdy podmiot wchodził do 10 obiektu, w dniu terapii po przynajmniej 6 godzinnym poście. Mierzono objawy czynności Ŝyciowych i przeprowadzano badanie moczu na obecność przeprowadzono test leków, alkoholu, ciąŜowy. Aby a w osobnik przypadku mógł kobiet kontynuować udział w badaniu, wszystkie wyniki testów na leki musiały być 15 negatywne, dla wszystkich leków poza lekami, których dotyczyło badanie. [0233] Na kaŜdym z przedramion wybrano i zaznaczono zmywalnym flamastrem strefę testową i strefę kontrolną. Następnie na strefę testową zastosowano miejscowy środek znieczulający. Po 20 około 1,5 godziny (czas by środek znieczulający zaczął działać) krem usunięto i zastosowano bodziec cieplny przy uŜyciu bryłki miedzi ogrzanej do 52°C, którą przyłoŜono na sterfę testową na 3 minuty. Po odczekaniu około 1 godziny na odzyskanie czucia, zostały przeprowadzone następujące pomiary 25 linii podstawowej: objawy czynności Ŝyciowych, pupilometria, dyskomfort cieplny (w 43°C, 46°C i 49°C), opóźnienie bólowe (opóźnienie po zastosowaniu promienistego bodźca cieplnego), Skala Oceny Objawów, Kwestionariusz Oceny Leku i Kwestionariusz Skutków Wywołanych przez Lek Opioidowy. 30 [0234] Natychmiast po zakończeniu oceny linii podstawowej, kaŜdy osobnik otrzymał 15 mg HYIR doustnie i placebo, 0,25, 0,5, 1,0 mg NTX zgodnie z kodem randomizacyjnym. Te same pomiary testowe, podstawowej, 35 które przeprowadzono były 0,5, przeprowadzane 1, 2, 3 i 4 w linii godziny po podaniu dawki. Test dyskomfortu cieplnego i test opóźnienia 70 bólowego przeprowadzono w kaŜdym punkcie czasowych na strefie kontrolnej (obszar na drugim przedramieniu, który nie był poddany działaniu kontrolnej 5 kaŜdego bodźca wykonano punktu cieplnego). przed testem czasowego. w KaŜdy Test strefie osobnik w strefie testowej dla wypoczywał i regenerował się nie krócej niŜ 5 dni przed powrotem w związku z następnym okresem. W fazie kontynuacji, osobnicy wracali do kliniki w ciągu 7 dni po zakończeniu badania w celu końcowego sprawdzenia strefy testowej i analizy danych laboratoryjnych 10 dotyczących osobnika przed oficjalnym zwolnieniem z badań. Pomiary farmakodynamiczne [0235] W kaŜdej z farmakodynamiczne 15 sesji testowych, rejestrowano w następujące ciągu 30 parametry minut przed podaniem dawki i 0,5, 1, 2, 3 i 4 godziny po podaniu dawki. Testowanie dyskomfortu cieplnego (w 3 temperaturach) Testowanie opóźnienia bólowego Średnica źrenicy 20 Kwestionariusz skali oceny objawów Kwestionariusz skutków wywoływanych przez lek opioidowy. Kwestionariusz oceny leku Testowanie dyskomfortu cieplnego przy uŜyciu stopniowanych 25 bodźców cieplnych [0236] Celem percepcji testowania przez dyskomfortu osobnika cieplnego dyskomfortu był pomiar następującego po pięciosekundowym kontakcie z ogrzaną bryłką miedzi o średnicy jednego 30 cala (Uniformed Services of the Health Sciences, Bethesda, MD). Uraz cieplny wywołano kładąc ogrzaną (52°C) bryłkę Później, miedzi test na przedramię składał się z osobnika poddania na okres3 osobników minut. działaniu bryłek miedzi w trzech róŜnych temperaturach: 43°C, 46°C i 49°C. Wymaganą temperaturę kaŜdej z bryłek miedzi osiągano 35 umieszczając bryłkę miedzi w bloku grzejnym (modele 145 i 71 147) łaźni (Fisher Scientific, Isotemp Dry Indiana, Bath (Fisher PA), który Scientific, spoczywał Indiana, w PA). Kolejność temperaturowa bryłek miedzi stosowana w kaŜdym z pomiarowych 5 punktów czasowych była losowo wybierana dla kaŜdego osobnika po przejściu do części badania z podwójnie ślepą próbą. Testowanie dyskomfortu cieplnego przeprowadzano zarówno w kontrolnej, jak i doświadczalnej strefie skóry. Osobnicy oceniali swój dyskomfort przy uŜyciu 100- milimetrowej VAS. Skala po lewej stronie zaczynała się od 10 „Brak jakiegokolwiek kończyła dyskomfortu”, „Najbardziej intensywny a po prawej dyskomfort stronie dla mnie moŜliwy”. KaŜdy osobnik odpowiadał zaznaczając pionową linię na poziomej skali między 0 a 100 mm. Mierzono odległość od lewego krańca do pionowego znacznika i stosowano ją jako 15 ilościową miarę dyskomfortu cieplnego. Testowanie opóźnienia bólowego [0237] Celem testu opóźnienia bólowego było uchwycenie czasu opóźnienia, 20 w promienistego objawiającego sekundach, bodźca się od cieplnego zakończeniem momentu do przez zastosowania początku osobnika bólu, działania promienistego bodźca cieplnego. Promienisty bodziec cieplny zastosowano zarówno na kontrolną, jak i doświadczalną strefę skóry przy uŜyciu Tail Flick Analgesia Meter, model 33 (IITC 25 Inc., Woodland Hills, CA). KaŜdy osobnik został przeszkolony w obsłudze podwójnie dolorymetru ślepej próby. na początku Dolorymetr pierwszego umieszczono w okresu stałej odległości 4 cali od skóry osobnika i emitował on światło o duŜym natęŜeniu na wybraną strefę skóry. Badający włączył 30 dolorymetr; osobnicy przerwali test (wyłączali dolorymetr) naciskając przycisk "stop" w momencie, gdy zaczynali odczuwać ból. Sumaryczny czas, w którym osobnik był wystawiony na działanie światła o duŜym natęŜeniu zapisano na odpowiedniej stronie Karty Obserwacji Klinicznej. 35 72 Pupilometria [0238] Pupilometrię przeprowadzono w celu zmierzenia wpływu terapii w badaniach na średnicę źrenicy. Źrenicę sfotografowano przy uŜyciu aparatu Polaroid One-Step Clouseup 5 (Polaroid Corporation, okularem powiększającym Baltimore, MD) i Cambridge, 2X MA) (John kolorowego filmu ze zmodyfikowanym Hopkins Polaroid University, 600 (Polaroid Corporation, Cambridge, MA). Oświetlenie tła w pokoju badań mierzono przy uŜyciu sekonic LUX Meter, model L-246 (Sekonic 10 Co, Tokio, Japonia). Aparat nakierowano na oczodół osobnika i ustawiono tak, by tęczówka była w jednej linii ze środkiem otworu mocującego fotografii, w soczewkę. milimetrach, Średnicę przy źrenicy uŜyciu zmierzono suwmiarki na cyfrowej Mitutoyo model CD-6C (Judge Tool Sales, Southport, CT). Za 15 kaŜdym razem, w przypadku kaŜdego osobnika mierzono to samo oko. Kwestionariusz Skali Oceny Objawów [0239] Kwestionariusz Skali Oceny Objawów składał się z 25 20 elementów. Polecono, by osobnik dla kaŜdego z elementów wskazał „Jak się czujesz teraz.”. KaŜdy element oceniano w 3punktowej skali: „W ogóle się tak nie czuję”, „Trochę się tak czuję” lub elementów 25 „Naprawdę zostało agonistyczne, a 13 antagonistyczne. się tak czuję”. sklasyfikowanych zostało Dwanaście jako sklasyfikowanych Elementy agonistyczne jako były z tych elementy elementy objawami związanymi z podaniem opioidu. Elementy antagonistyczne były objawami związanymi agonistycznych 30 to: z odstawieniem rozmowny, opioidu. energiczny, 12 elementów ocięŜały/ospały, beztroski, swędzenie skóry, szczęśliwy, nerwowy, zadowolony, kiwanie głową, odpręŜony, przyjemny, wiercenie się, pocenie się. 13 elementów antagonistycznych to: niepokój, nudności, draŜliwy, spięty, roztrzęsienie, uderzenia ciepła lub gorąca, wilgotna 35 lub lepka skóra, rumieńce na twarzy, ziewanie, wilgotne oczy, cieknący nos, gęsia skórka i pocenie się. 73 Kwestionariusz Skutków Wywoływanych przez Lek Opioidowy [240] Siedem skutków leków zostało ocenionych przy uŜyciu skali VAS od 0 do 100 mm, rozpoczynającej się z lewej strony 5 przez „W ogóle nic”, a na prawo zakończonej „Okropnie duŜo”. Skutki te obejmowały: nudności, wymioty, oszołomienie, senność, zatwardzenie, swędzenie i suchość w ustach. Osobnik stawiał pionowy znacznik na poziomej linii w miejscu, które najlepiej odpowiadało temu, jak się czuł z powodu leku w 10 danej chwili. Kwestionariusz Oceny Leku [0241] Odpowiedzi na 3 pytania o lek sklasyfikowano przy uŜyciu skali VAS od 0 do 100 mm, rozpoczynającej się z lewej 15 strony przez „W ogóle nic”, a na prawo zakończonej „Okropnie duŜo”. Te pytania to „Czy czujesz teraz działanie leku?”, „Czy podoba Ci się działanie leku, który teraz odczuwasz?” i „Czy nie podoba odczuwasz?”. 20 Ci Podmiot się działanie leku, stawiał pionowy znacznik który na teraz poziomej linii w miejscu, które najlepiej odpowiadało temu, jak się czuł z powodu leku w danej chwili. Niekorzystne zdarzenia [0242] 25 AE niekorzystny nieprawidłowe (niekorzystne lub zdarzenia) niezamierzony wyniki badań objaw zdefiniowano (włączając laboratoryjnych), jako w objawa to lub choroba czasowo powiązane ze stosowaniem produktu medycznego, czy to uwaŜane za związane z produktem medycznym czy nie. AE skalsyfikowano jako TEAE (niekorzystne zdarzenie wynikłe z 30 terapii) tylko jeśli AE wydarzyło się po podaniu pierwszej dawki leku poddawanemu badaniu osobnikowi, który brał udział w badaniu. Okres obserwacji w kierunku TEAE trwał od momentu podania pierwszej dawki leku poddawanego badaniu aŜ do momentu zwolnienia z badania po zakończeniu czwartego okresu 35 lub w przypadku wcześniejszego jego zaprzestania. Wszystkie 74 AE, które były zgłaszane przez osobnika lub obserwowane przez badacza/personel badawczy były w pełni dokumentowane w trakcie trwania badań. Kiedy napotkano na AE, które wymagały interwencji 5 uprawniony lekarskiej, personel wspomagające stosownie medyczny i/lub wykwalifikowany zapewnił stosowne ostateczne. Jeśli i leczenie przed zakończeniem/zaprzestaniem badania nie spowodowano ustąpienia jakiegokolwiek AE, osobnik był pod obserwacją aŜ do jego ustąpienia, do momentu kiedy nie spodziewano się juŜ większej 10 poprawy w opinii badającego lub do momentu gdy nie moŜna było się skontaktować z osobnikiem. Wyniki farmakodynamiczne [0243] Nie było statystycznie istotnych róŜnic w średniej 15 ocenie VAS dyskomfortu cieplnego, opóźnienia bólowego lub dla pochodnych miar farmakodynamicznych hiperalgezji pomiędzy terapią HYIR + placebo NTX i terapiami HYIR + 0,25, 0,5 lub 1,0 NTX. [0244] 20 Był statystycznie istotny wzrost w AUC średnicy źrenicy (zmiana w porównaniu ze stanem przed podaniem dawki), lecz nie PDmax, po podaniu HYIR + 0,5 mg NTX i HYIR + 1,0 mg NTX w porównaniu z HYIR + placebo NTX. [0245] Ogólnie, nie było statystycznie istotnych róŜnic wśród terapi 25 lub zgodnych, odnoszących się do zaleŜnych od subiektywnego dawki NTX tendencji działania agonisty opioidowego HYIR, jak oceniono w Subiektywnej Skali Oceny Objawów i Kwestionariuszu Subiektywnej Oceny Leku. Wnioski ogólne 30 [0246] Następujące wnioski zostały wyciągnięte na podstawie wyników badań na zdrowych ochotnikach: [0247] śadna z dawek NTX stosowanych w tym badaniu (0,25, 0,5 lub 1,0mg) nie wytworzyła statystycznie istotnego zmniejszenia analgezji wywołanej przez 15 mg HYIR doustnie 35 jak zmierzono w wynikach VAS dyskomfortu cieplnego i teście 75 opóźnienia bólowego. [0248] Nie było zgodnego, zaleŜnego od dawki NTX wpływu na aktywność HYIR. 5 fizjologiczną JednakŜe wszystkie agonisty dawki opioidowego NTX dawki zmniejszały 15 mg wywoływane przez HYIR zwęŜenie źrenicy. [0249] Nie było zgodnego, zaleŜnego od dawki NTX wpływu na subiektywne działanie agonisty opioidowego dawki 15 mg HYIR. [0250] Nie było obaw o bezpieczeństwo związanych z terapią 10 zdrowych ochotników za pomocą 15 mg HYIR doustnie w połączeniu z 0,25, 0,5 lub 1,0 mg NTX. [0251] Liczba zgłoszonych TEAE, zwykle związanych z uŜyciem opioidów, zmniejszyła się wraz ze wzrostem dawki NTX. 15 ZastrzeŜenia patentowe 1. Kompozycja hydrokodonu lub farmaceutyczna jego zawierająca farmaceutycznie około dopuszczalnej 5 soli mg i 0,0625 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca około 7,5 mg hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i 0,09375 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 3. Kompozycja hydrokodonu lub farmaceutyczna jego zawierająca farmaceutycznie około dopuszczalnej 10 soli mg i 0,125 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 4. Kompozycja hydrokodonu lub farmaceutyczna jego zawierająca farmaceutycznie około dopuszczalnej 15 soli mg i 0,1875 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 76 5. Kompozycja hydrokodonu lub farmaceutyczna jego zawierająca farmaceutycznie około dopuszczalnej 20 soli mg i 0,25 mg naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 6. zastrz. Kompozycja 1 do przedłuŜonego 5, farmaceutyczna według jakiegokolwiek obejmująca dodatkowo rozczynnik uwalniania, który zapewnia z do przedłuŜone uwalnianie hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 7. zastrz. Kompozycja 1 do przedłuŜonego 5, farmaceutyczna według jakiegokolwiek obejmująca dodatkowo rozczynnik uwalniania, który zapewnia z do przedłuŜone uwalnianie naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 8. zastrz. Kompozycja 1 do przedłuŜonego 5, farmaceutyczna według jakiegokolwiek obejmująca dodatkowo rozczynnik uwalniania, która zapewnia z do przedłuŜone uwalnianie hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 i zastrz. 8, gdzie postać dawkowania zapewnia skuteczne usuwanie bólu na przynajmniej 12 godzin po doustnym podaniu w stanie ustalonym ludzkim pacjentom. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6 i zastrz. 8, gdzie postać dawkowania zapewnia skuteczne usuwanie bólu na przynajmniej 24 godziny ustalonym ludzkim pacjentom. po doustnym podaniu w stanie 77 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, gdzie hydrokodon lub jego farmaceutycznie naltrekson lub jego farmaceutycznie dopuszczalna dopuszczalna sól sól i są zasadniczo ze sobą zdyspergowane w rzeczonym rozczynniku do przedłuŜonego uwalniania. 12. zastrz. Kompozycja 5, farmaceutyczna gdzierzeczony według hydrokodon jest zastrz. w 1 postaci do soli biwinianowej. 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do 5, gdzie rzeczony naltrekson jest w postaci soli chlorowodorkowej. 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do 13 obejmująca dodatkowo niesteroidowy lek przeciwzapalny wybrany z grupy obejmującej benoksaprofen, ibuprofen, flurbiprofen, diklofenak, fenoprofen, naproksen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozynę, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, kwas tiaprofenowy, fluprofen, kwas bukloksowy, indometacynę, sulindak, zydometacynę, tolmetynę, acemetacynę, zomepirak, tiopinak, klidanak, okspinak, fentiazak, kwas mefenaminowy, kwas meklofenamowy, kwas flufenamowy, kwas niflumowy, kwas tolfenamowy, piroksykam, sudoksykam, diflurisal, izoksykam, ich flufenisal, farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich mieszaniny. 15. zastrz. Zastosowanie 1 do 14 do kompozycji wytwarzania farmaceutycznej leku do leczenia według bólu u ludzkich pacjentów. 16. zastrz. Zastosowanie 1 do 14 do preparatu wytwarzania naduŜywaniu preparatu hydrokodonu. farmaceutycznego leku według zapobiegającego do 78 17. Zastosowanie hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w wytwarzaniu postaci dawkowania według jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 14. 18. Zastosowanie naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w wytwarzaniu postaci dawkowania według jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 14. 19. Zastosowanie hydrokodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i naltreksonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w wytwarzaniu postaci dawkowania według jakiegokolwiek z zastrz. 1 do 14. EURO-CELTIQUE S.A. Pełnomocnik 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90
