Wysokość wyjściowej wiremii HCV, a efektywność terapii Baseline

Wysokość wyjściowej wiremii HCV,
a efektywność terapii
Baseline HCV viral load and treatment efficacy
Małgorzata Pawłowska, Waldemar Halota
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK, Bydgoszcz
Summary: Authors present data concerning the role of HCV RNA level value as a cut-off
point defining a low and high baseline viral load. The value of cut-off baseline HCV viral load
400.000 IU/ml seems to be the best limit of differentiation for low viral load (LVL) and high
viral load (HVL). In HCV infected patients with LVL the chance of sustained viral response increases with decrease of HCV RNA.
Słowa kluczowe: wiremia HCV • niska wiremia • wysoka wiremia
Key words: HCV viral load • low viral load • high viral load
Adres do korespondecji: Małgorzata Pawłowska, Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK,
ul. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz, Polska, e-mail: [email protected]
Wysoka replikacja HCV zajmuje obecnie kluczowe miejsce na liście podstawowych czynników niekorzystnej odpowiedzi na leczenie. Wymienia się ją razem z genotypem
1 HCV na ich czele, przed takimi jak płeć męska, zaawansowanie włóknienia, rasa czarna, wiek powyżej 40 lat, otyłość, oporność na insulinę, stłuszczenie wątroby i niewydolność nerek [2].
Zgodnie z konsensusem z 2002 roku okres leczenia chorych
na pzw C zakażonych genotypem 1, 4, 5 i 6 wynosi 48 tygodni,
natomiast dla genotypów 2, 3 HCV – 24 tygodnie. Niektóre
badania wskazują, że czas leczenia zakażonych genotypem
2, 3 HCV zależeć może od zastosowanego preparatu pegylowanego interferonu [3]. W przypadku podawania pegy-
lowanego interferonu alfa-2a, pacjentów chorych na pzw C
zakażonych genotypem 2 lub 3 HCV leczy się standardowo
przez 24 tygodnie w terapii skojarzonej z rybawiryną w dawce 800 mg/dobę, bez względu na wysokość wiremii wyjściowej. Doświadczenia ze stosowaniem pegylowanego interferonu alfa-2b wskazują, że u pacjentów z wysoką wiremią HCV
(powyżej 600.000 IU/ml) należy zastosować wyższe dawki
rybawiryny i rozważyć wydłużenie terapii [4].
Zeuzem i wsp, na podstawie badań przeprowadzonych wśród
pacjentów zakażonych genotypem 2 i 3 HCV leczonych pegylowanym interferonem i rybawiryną przez 24 tygodnie
wykazali, że trwała odpowiedź na leczenie (SVR) u zakażonych genotypem 2 HCV nie zależała od wartości wiremii
przed leczeniem. Wśród zakażonych genotypem 3 HCV nawroty występowały istotnie statystycznie częściej u pacjentów
z HCV RNA >600.000 IU/ml. Wskazują oni, że niższa SVR
u pacjentów zakażonych genotypem 3 w porównaniu do zakażonych genotypem 2 HCV może być związana ze stłuszczeniem wątroby występującym częściej u zakażonych genotypem 3 HCV [5].
Wśród zakażonych genotypem 1 HCV z niską wiremią (low
viral load – LVL – HCV RNA <600.000 IU/ml) przeprowadzono badanie oceniające skuteczność 24 tygodniowej terapii
pegylowanym interferonem i rybawiryną. Trwałą odpowiedź
wirusologiczną uzyskało 89% pacjentów, spośród tych, którzy
osiągnęli RVR (rapid viral response) definiowaną jako negatywizacja wiremii HCV po 4 tygodniach leczenia. Pozostali,
którzy negatywizację wiremii uzyskali w 12 lub w 24 tygodniu
leczenia, charakteryzowali się wysoką częstością nawrotów.
Uzyskane wyniki porównano z danymi pochodzącymi z badania przeprowadzonego przez Mannsa w 2001 roku, opi-
-
-
-
-
-
W przebiegu zakażenia HCV wskutek interakcji pomiędzy
wirusem i układem immunologicznym gospodarza dochodzi do ustalenia charakterystycznego dla każdego pacjenta
stanu dynamicznej równowagi replikacyjnej. Względna stałość wiremii odzwierciedla równowagę pomiędzy produkcją
nowych wirionów a niszczeniem zakażonych komórek, przy
czym nie bez znaczenia pozostaje pula komórek wątrobowych nie zakażonych HCV. Rozpoczęcie terapii zaburza ten
stały stan równowagi indukując dwufazowe obniżenie wiremii. W I fazie trwającej do 24 godzin dochodzi do gwałtownego obniżenia wiremii o 0,5–2 log. Ta faza obniżenia wiremii HCV jest zależna od dawki podanego interferonu jak
też od genotypu HCV. Znacznie większe obniżenie stężenia
HCV RNA obserwowano u zakażonych genotypem 2,3 HCV,
co może mieć wpływ na wyższą skuteczność leczenia tych zakażeń. Faza II jest dłuższa, do obniżenia wiremii HCV dochodzi w niej znacznie wolniej, a dawka zastosowanego leku
ma zdecydowanie mniejsze znaczenie [1].
29
sującego 48-tygodniowe leczenie pzw C terapią skojarzoną.
Po porównaniu do historycznych danych Mannsa okazało
się, że leczenie przez 48 tygodni zapewnia wyższy globalny
SVR. Pacjenci zakażeni HCV-1 LVL (z wiremią <600.000),
którzy uzyskują RVR mogą być leczeni przez 24 tygodnie.
Prezentowane dane wskazują, że grupa pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV z wyjściową wiremią <600.000 IU/
ml, niewykrywalną w surowicy krwi po 4 tygodniach leczenia (RVR) osiąga prawie w 90% SVR w porównaniu do 85%
w grupie historycznej leczonej przez 48 tygodni [6,7]. W tym
badaniu również wykazano, że stężenie HCV-RNA przed leczeniem równe 250.000 IU/ml najlepiej różnicuje pacjentów
na uzyskujących i nie uzyskujących SVR po 24 tygodniowej terapii pegylowanym IFN i rybawiryną. Te dane korespondują
z obserwacjami dotyczącymi indywidualizacji terapii w zależności od wczesnej odpowiedzi wirusologicznej.
Do wykrywania wiremii HCV używa się testów jakościowych
i ilościowych o różnej czułości. W badaniach z interferonem
rekombinowanym jako wartość graniczną podziału wiremii
na „niską” i „wysoką” przyjęto wartość 2 milionów kopii/ml.
Różne procesy standaryzacji technik detekcji replikacji HCV
dla wyrażenia jej w jednostkach międzynarodowych spowodowały powstanie dwóch różnych wartości progowych: 800.000
IU/ml i 600.000 IU/ml. Pierwsza, związana z wykrywaniem
HCV RNA testami firmy Roche wykorzystywana jest w analizach wiremii u pacjentów leczonych pegylowanym interferonem alfa-2a, druga – pegylowanym interferonem alfa-2b
[8]. Konsekwencją są trudności w obiektywizacji prawdopodobieństwa uzyskania SVR przez pacjentów z niską i wysoką
wiremią w zależności od zastosowanego preparatu pegylowanego interferonu. Spowodowało to podjęcie próby ujednolicenia wartości progowej HCV RNA.
Początkowo poddano analizie retrospektywnej 568 pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV, leczonych Peg IFN alfa2a i rybawiryną (RBV) przez 48 tygodni w dwóch dużych
randomizowanych badaniach klinicznych III fazy opublikowanym przez Frieda i Hadzyiannisa [9,10]. Rozkład wiremii HCV przed leczeniem u tych pacjentów obejmował przedziały od poniżej 400 000 UI/ml (23%) do powyżej 800.000
IU/ml (64%), ze zdecydowaną przewagą wartości mieszczących się w przedziale najwyższych wartości wiremii HCV.
Najwyższą skuteczność terapii mierzoną uzyskaniem trwałej odpowiedzi wirusologicznej obserwowano u pacjentów
z najniższą wiremią wyjściową (HCV RNA poniżej 400.000
IU/ml). Przeprowadzona analiza statystyczna prawdopodobieństwa uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej
(SVR) w zależności od wartości wyjściowej HCV RNA wskazała wartość wiremii równą 400.000 IU/ml jako najbardziej
istotny punkt graniczny w analizie ROC. Warunkowy rozkład
prawdopodobieństwa zmiennej diagnostycznej w zależności
od rzeczywistej wartości wiremii wyrażono funkcją logistyczną. Na podstawie przeprowadzonej analizy wyznaczono szacunkowe prawdopodobieństwa uzyskania SVR w zależności
od stężenia HCV RNA przed leczeniem. Analiza statystyczna częstości uzyskania SVR dla wartości granicznych wiremii HCV 400.000, 600.000 i 800.000 IU/ml potwierdziła
najwyższą istotność dla wartości cut-off HCV RNA równej
400.000 IU/ml.
Kolejna analiza wyznaczająca optymalną wartość graniczną wiremii HCV dla uzyskania SVR przedstawiona przez Zehntera
podczas ubiegłorocznego AASLD objęła 916 wcześniej nie
leczonych pacjentów zakażonych genotypem 1 HCV, leczonych Peg IFN alfa-2a i RBV przez 48 tygodni. Metodą regresji logistycznej wariancji wielu zmiennych porównano dwie
znane wartości graniczne wiremii HCV z wartością 400.000
IU/ml wyznaczoną przez analizę ROC. Ze wszystkich trzech
analizowanych progów „odcięcia” najwyższą wartość prognostyczną w kontekście uzyskania SVR wykazano dla wartości
granicznej równej 400.000 IU/ml na poziomie istotności
p<0,0001. Przy jego zastosowaniu prawdopodobieństwo uzyskania SVR przez pacjentów z niską wiremią (LVL) wynosi
62%, a dla pacjentów z wysoką wiremią 43,7% [11].
Ocenę wartości granicznej wiremii dla prognozy SVR i częstości nawrotów przedstawił również Berg na podstawie analizy przeprowadzonej u 455 chorych na pzw C, zakażonych
genotypem 1 HCV, leczonych 48 i 72 tygodnie. Różnice
w częstości SVR pomiędzy pacjentami z niską i wysoką wiremią wyjściową były istotnie statystycznie wyższe dla progu
400.000 IU/ml w porównaniu z 800.000 IU/ml tak u leczonych 48, jak i 72 tygodnie. Podobnie różnice w częstości nawrotów były istotnie statystycznie większe dla granicznej wartości wiremii równej 400.000 IU/ml niezależnie od okresu
leczenia. Uzyskane wyniki wskazują, że próg wiremii HCV
400.000 IU/ml może być istotnym wskaźnikiem korzystnej
odpowiedzi na leczenie w kontekście uzyskania SVR, jak
i częstości nawrotów [12].
Podobne zależności zaobserwowano badając zależność SVR
i wiremii wyjściowej wśród leczonych z powodu pzw C zakażonych HIV-HCV [13].
Reasumując, wartość cut-off wyjściowej wiremii HCV równa
400.000 IU/ml wydaje się najlepiej różnicować pacjentów
zakażonych genotypem 1 HCV na chorych z niską i wysoką
wiremią (LVL i HVL). Wysoka wiremia wydaje się być czynnikiem niekorzystnej prognozy. U pacjentów z wyjściową wiremią HCV niższą niż 400.000 IU/ml szansa na uzyskanie SVR
wzrasta wraz ze zmniejszaniem się stężenia HCV RNA.
1. Pawlotsky JM: Current and future concepts In hepatitis C. therapy. Semin
Liver Dis, 2005; 25: 72–83
2. Chevalier S, Pawlotsky JM: Use of virologic assays in the diagnosis
and management of hepatitis C virus infection. Clin Liver Dis, 2005; 9:
371–82
3. National Institutes of Heath Consensus Development Conference
Statement: Management of hepatitis C: Hepatology, 2002; 36(Suppl.):
S3–S20
4. Ferenci P, Fred MW, Shiffman MI i wsp: Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon
alfa-2a (40kD)/ribavirin. J Hepatol, 2005; 43: 425–33
-
-
-
-
-
Piśmiennictwo:
30
5. Zeuzem S, Hulterantz R, Bourliere M et al: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. 2004; 40: 993–99
6. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P i wsp: Efficacy of 24 weeks treatment with
peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C
infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol, 2006;
44: 97–103
7. Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC i wsp: Peginterferon alfa-2b
plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial
treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet, 2001; 358:
958–65
8. .Layden-Almer JE, Cotler SJ, Layden T: Viral Kinetics in the Treatment of
Chronic Hepatitis C. J Viral Hepat, 2006; 13(8): 499–504
12. Berg T, von Wagner M, Rasenack J i wsp: Definition of a pre-treatment viral load cut-off for an optimized prediction of treatment outcome in patients with genotype 1 infection receiving either 48 or 72 weeks of peginterferon alfa-2a plus ribavirin. Hepatology, 2006; Suppl.1: 321A, 350
13. Torriani FJ, Rodriquez-Torres M, Rockstroh JK: Peginterferon alfa-2ª plus
ribavirin for chronic hepaitis C virus infection in HIV-infected patients. N
Engl J Med, 2004; 351: 438–50
-
-
-
-
-
9. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR i wsp: Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med, 2002; 347:
975–82
10. Hadzyiannis SJ, Sette H, Morgan TR: Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study
of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med, 2004; 140:
346–55
11. Zehnter E, Mauss S, John Ch i wsp: Better prediction of SVR in patients
with HCV genotype 1 (G1) with peginterferon alfa-2a (Pegasys) plus ribavirin: improving differentiation between low (LVL) and high baseline
viral load (HVL). Hepatology, 2006; 1: 328A, 368
31