Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)
OPIS PATENTOWY
(19)
PL
(21) Numer zgłoszenia: 345901
(22) Data zgłoszenia: 29.05.1999
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
29.05.1999, PCT/EP99/03743
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
16.12.1999, WO99/64409
PCT Gazette nr 50/99
196057
(13) B1
(11)
(51) Int.Cl.
C07D 337/08 (2006.01)
C07H 15/26 (2006.01)
A61K 31/38 (2006.01)
A61K 31/7028 (2006.01)
A61K 31/7042 (2006.01)
A61P 1/16 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania,
środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
(54)
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:
10.06.1998,DE,19825804.6
SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH,
Frankfurt nad Menem,DE
(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
14.01.2002 BUP 02/02
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.11.2007 WUP 11/07
PL 196057 B1
(57)
Wendelin Frick,Hünstetten-Beuerbach,DE
Alfons Enhsen,Büttelborn,DE
Heiner Glombik,Hofheim,DE
Hubert Heuer,Schwabenheim,DE
(74) Pełnomocnik:
Sierzputowska Iwona,
SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA,
Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j.
1. Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I
w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub
ketozy o 3 - 7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza
-(C=O)-C0-C16-alkil-, -(C=O)-C0-C16-alkilo-NH- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodne sole.
2
PL 196 057 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie.
Opisano już pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny i ich zastosowanie do leczenia hiperlipidemii
oraz stwardnienia tętnic i hipercholesterolemii [patrz zgłoszenie PCT nr PCT/US97/04076, publikacja
nr WO 97/33882].
Celem wynalazku jest dostarczenie dalszych związków o terapeutycznie użytecznym działaniu
hiperlipidemicznym. Celem wynalazku jest zwłaszcza znalezienie nowych związków, które powodują
znaczne wydalanie kwasów żółciowych ze stolcem już przy dawkach niższych od dawek związków
znanych ze stanu techniki. Szczególnie pożądane jest zmniejszenie wartości dawki ED200 co najmniej
pięciokrotnie w stosunku do dawek tych znanych związków.
Wynalazek zatem dotyczy pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I
w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub
ketozy o 3-7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą
grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych;
R4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C16-alkil-, -(C=O)-C0-C16-alkilo-NH- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie
zgodnych soli.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym jedna grupa lub większa liczba grup ma następujące
znaczenie:
R1 oznacza etyl, propyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy
o 3-7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup
zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych;
R4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C16-alkil-, -(C=O)-C0-C16-alkilo-NH- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie
zgodne sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym jedna grupa lub większa liczba grup ma
następujące znaczenie:
R1 oznacza etyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy o 3-7
atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza
metyl; R5 oznacza metyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C4-alkil- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich
farmaceutycznie zgodne sole.
Szczególnie korzystny jest związek o następującej budowie
PL 196 057 B1
3
jak również jego farmaceutycznie zgodne sole, oraz
związek o następującej budowie
jak również jego farmaceutycznie zgodne sole.
Farmaceutycznie zgodne sole są szczególnie odpowiednie w zastosowaniach medycznych ze
względu na ich większą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu do związków wyjściowych lub
związków macierzystych. W skład tych soli musi wchodzić farmaceutycznie dopuszczalny anion lub
kation. Odpowiednimi addycyjnymi solami związków według wynalazku z kwasami mogą być sole
kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas metafosforowy, kwas azotowy, kwas sulfonowy i kwas siarkowy, jak również kwasów organicznych, takich
jak np. kwas octowy, kwas benzenosulfonowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas etanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas glukonowy, kwas glikolowy, kwas izotionowy, kwas mlekowy, kwas laktobionowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas metanosulfonowy, kwas bursztynowy, kwas
p-toluenosulfonowy, kwas winowy i kwas trifluorooctowy. Dla celów medycznych szczególnie korzystnie stosuje się chlorki. Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami zasad mogą być sole
amonowe, sole metali alkalicznych (takie jak sole sodu i potasu) oraz sole ziem alkalicznych (takie jak
sole magnezu i wapnia).
Sole z farmaceutycznie niezgodnymi anionami są użytecznymi produktami pośrednimi stosowanymi przy wytwarzaniu lub oczyszczaniu soli farmaceutycznie zgodnych i/lub są stosowane do
celów nieterapeutycznych, np. w zastosowaniach in vitro.
Związki według wynalazku mogą tworzyć fizjologiczne czynne pochodne, np. ester, które po
podaniu ssakowi, np. człowiekowi, są w stanie (bezpośrednio lub pośrednio) utworzyć taki związek lub
aktywny metabolit tego związku.
Związki według wynalazku mogą także tworzyć proleki. Takie proleki mogą być in vivo metabolizowane do związków według wynalazku. Te proleki jako takie mogą być aktywne lub nieaktywne.
Związki według wynalazku mogą również występować w różnych postaciach polimorficznych,
np. w postaci amorficznej i krystalicznej.
Związki według wynalazku nadają się również do stosowania w profilaktyce lub leczeniu kamieni żółciowych.
Wszystkie zamieszczane poniżej wzmianki o „związku (związkach) o wzorze (I)” odnoszą się do
związku(-ów) o wzorze (I), takich jak opisane powyżej, jak również do ich soli.
Ponadto wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania określonych powyżej pochodnych
1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie zgodnych soli, charakteryzującego się tym, że zgodnie z następującym schematem
4
PL 196 057 B1
aminę o wzorze II, w którym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji ze
związkiem o wzorze III, w którym R3 i Z mają znaczenie podane dla wzoru I, z odszczepieniem cząsteczki wody i wytworzeniem związku o wzorze I, po czym otrzymany związek o wzorze I ewentualnie
przeprowadza się w fizjologicznie zgodną sól. Gdy R3 oznacza ugrupowanie monocukru, tę grupę,
ewentualnie już po reakcji z aminą o wzorze II, można przedłużyć stopniowo z wytworzeniem ugrupowania dicukru, tricukru lub tetracukru.
Ponadto wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że
jako substancję czynną zawiera określoną powyżej pochodną 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym
wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnej soli.
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów.
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu lub profilaktyce kamieni żółciowych.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania
leków do leczenia hiperlipidemii.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania
leków wpływających na poziom cholesterolu w surowicy krwi.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania
leków do stosowania w profilaktyce objawów stwardnienia tętnic.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania
leków do stosowania w leczeniu lub profilaktyce kamieni żółciowych.
Ilość związku o wzorze (I) niezbędna do osiągnięcia pożądanej czynności biologicznej zależy
od szeregu czynników, np. od wybranego związku, zamierzonego zastosowania, sposobu podawania
i od stanu klinicznego pacjenta. Ogólnie, dzienna dawka wynosi 0,1-100 mg (zazwyczaj 0,1-50 mg)
dziennie na 1 kg wagi ciała, np. 0,1-10 mg/kg/dzień. Tabletki lub kapsułki mogą przykładowo zawierać
0,01-100 mg, a zazwyczaj 0,02-50 mg związku według wynalazku. W przypadku farmaceutycznie
zgodnych soli powyższe dane dotyczące ilości odnoszą się do soli wywodzących się od jonów benzotiepinowych. W profilaktyce lub terapii wyżej wymienionych stanów chorobowych można stosować
związki o wzorze (I) samodzielnie, w postaci czystych związków, jednak korzystnie podaje się je wraz
ze zgodnym z nimi nośnikiem, w postaci preparatu farmaceutycznego. Oczywiście nośnik musi być
dopuszczalny w tym sensie, że jest on zgodny z innymi składnikami preparatu i nie jest szkodliwy dla
zdrowia pacjentów. Nośnik może być substancją stałą lub cieczą, albo mieć obie te postacie i jest
korzystnie formułowany ze związkiem według wynalazku w dawkę jednostkową, np. tabletkę, mogącą
zawierać 0,05%-95% substancji czynnej. Preparat może również zawierać inne farmaceutycznie
czynne substancje, włącznie z innym związkiem o wzorze (I). Farmaceutyczne preparaty według wynalazku można wytwarzać jednym ze znanych sposobów polegających zasadniczo na tym, że składniki miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub z substancjami pomocniczymi.
Farmaceutyczne preparaty według wynalazku są preparatami odpowiednimi do podawania doustnego i poprzez jamę ustną (np. podjęzykowego), chociaż najodpowiedniejszy sposób podawania
w każdym konkretnym przypadku zależy od rodzaju i zaawansowania leczonego stanu chorobowego
oraz od rodzaju stosowanego związku o wzorze (I). Związki o wzorze (I) można formułować także
w powlekane preparaty i powlekane preparaty o przedłużonym działaniu. Odpowiednimi powłokami
odpornymi na działanie soków żołądkowych są octanoftalan celulozy, polioctanoftalan winylu, ftalan
hydroksypropylometylocelulozy i anionowe polimery kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu
metakrylowego.
Odpowiednie farmaceutyczne preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać oddzielnych dawek jednostkowych, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki do ssania lub tabletki zawierające
określoną ilość związku o wzorze (I), proszki lub granulaty, roztwory lub zawiesiny w wodnej lub niewodnej cieczy, albo emulsje typu olej w wodzie lub emulsje typu woda w oleju. Jak już wspomniano, te
PL 196 057 B1
5
preparaty można wytwarzać dowolną odpowiednią metodą farmaceutyczną obejmującą etap, w którym doprowadza się do kontaktu substancji czynnej i nośnika (składającego się z jednego lub kilku
dodatków). Ogólnie preparaty wytwarza się przez równomierne i jednorodne wymieszanie substancji
czynnej z ciekłym i/lub drobnoziarnistym stałym nośnikiem, po czym produkt ewentualnie formułuje się
w dawki jednostkowe. Przykładowo można wytwarzać tabletki ze sprasowanego lub uformowanego
proszku lub granulatu związku, ewentualnie z jednym lub większą ilością dodatków. Sprasowane tabletki można wytwarzać w odpowiednim urządzeniu przez tabletkowanie związku w postaci sypkiej,
np. proszku lub granulatu, ewentualnie zmieszanego ze środkiem wiążącym, środkiem smarującym,
obojętnym rozcieńczalnikiem i/lub środkiem (środkami) powierzchniowo czynnymi i/lub środkiem dyspergującym. Uformowane tabletki mogą być wytwarzane w odpowiednim urządzeniu przez formowanie proszku związku, zwilżonego obojętnym, ciekłym rozcieńczalnikiem.
Farmaceutyczne preparaty odpowiednie do podawania przez jamę ustną (podjęzykowego)
obejmują tabletki do ssania zawierające związek o wzorze (I) wraz z substancją smakową, zwykle
sacharozą i gumą arabską lub tragakantem, oraz pastylki zawierające związek w obojętnym nośniku,
takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Przedmiotem wynalazku są zarówno mieszaniny izomerów związków o wzorze (I), jak i czyste
stereoizomery związków o wzorze (I), a także mieszaniny diastereoizomerów związków o wzorze (I)
oraz czyste diastereoizomery. Rozdzielanie mieszanin prowadzi się najczęściej metodą chromatograficzną.
Korzystne są racematy i czyste enancjomery związków o wzorze (I) o następujących wzorach:
Pod pojęciem ugrupowania cukrów rozumie się grupy pochodzące od aldoz i ketoz o 3 do
7 atomach węgla, ewentualnie w postaci D lub L. Należą do nich aminocukry, alkohole cukrowe i kwasy cukrowe. Przykładowo można tu wymienić glukozę, mannozę, frukozę, galaktozę, rybozę, erytrozę,
aldehyd glicerynowy, sedoheptulozę, glukozoaminę, galaktozoaminę, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glukaminę, 3-amino-1,2-propanodiol, kwas glukarowy i kwas galaktarowy.
Korzystne ugrupowania cukrów to:
Szczególnie korzystne ugrupowania cukrów to:
Pod pojęciem dicukrów rozumie się sacharydy złożone z dwu jednostek cukrowych.
PL 196 057 B1
6
Di-, tri- lub tetrasacharydy powstają w wyniku związania wiązaniem acetalowym dwóch lub
większej liczby cukrów. Wiązanie może występować w postaci α lub β. Przykładowo można tu wymienić laktozę, maltozę i celobiozę.
Gdy cukier jest podstawiony, podstawienie następuje korzystnie przy atomie wodoru grupy -OH
cukru.
Grupami zabezpieczającymi hydroksyle w cukrach są zazwyczaj benzyl, acetyl, benzoil, piwaloil, trityl, t-butylodimetylosilil, benzyliden, cykloheksyliden lub izopropyliden.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie zgodne sole są idealnymi środkami farmaceutycznymi
leczącymi zaburzenia przemiany lipidów, zwłaszcza hiperlipidemię. Związki o wzorze I nadają się również do regulowania poziomu cholesterolu w surowicy krwi oraz do zapobiegania i leczenia objawów
stwardnienia tętnic. Związki te można podawać ewentualnie w połączeniu ze statynami, takimi jak np.
simwastatyna, fluwastatyna, prawastatyna, ceriwastatyna, lowastatyna lub atorwastyna. Następujące
wyniki badań wykazują skuteczność związków według wynalazku.
Biologiczne badania związków według wynalazku przeprowadzono dla ustalania wartości wydalania ED200. W tym teście badano działanie związków według wynalazku na transport kwasów żółciowych w jelicie krętym i wydalanie kwasów żółciowych z kałem szczurów, po doustnym ich podawaniu
dwa razy dziennie. Badaniom poddano mieszaninę diastereoizomerów.
Test przeprowadzano w następujący sposób:
1) Przygotowanie substancji testowanych i substancji wzorcowych
Roztwory wodne sporządzono zgodnie z następującą recepturą:
Substancje rozpuszczono w odpowiedniej objętości wodnego roztworu zawierającego Solutol
(poliglikol etylenowy 600 hydroksystearynian; BASF, Ludwigshafen, Niemcy; partia nr 1763), do uzyskania końcowego stężenia Solutolu w roztworze wynoszącego 5%. Roztwory lub zawiesiny podawano w dawce 5 ml/kg doustnie.
2) Warunki doświadczenia
Samce szczurów Wistar (Kastengrund, Hoechst AG, waga 250-350 g) w grupach po 6 zwierząt
trzymano od 10 dnia przed rozpoczęciem leczenia (dzień 1.) w odwróconym rytmie dnia i nocy
(4°°-16°° ciemność, 16°°-4°° światło). Zwierzęta otrzymywały standardową karmę (Altromin,
Lage, Niemcy). Trzy dni przed początkiem doświadczenia (dzień 0.) szczury podzielono na grupy po
4 zwierzęta.
Podział zwierząt na leczone grupy
1
Substancja testowana1
Numer grupy
Nr zwierzęcia/nr analizy
Dawka (mg/kg/d)
1
1-4
Negatywna grupa kontrolna
2
5-8
Substancja testowana, Dawka 1
2 x 0,008
3
9-12
Substancja testowana, Dawka 2
2 x 0,02
4
13-16
Substancja testowana, Dawka 3
2 x 0,1
5
17-20
Substancja testowana, Dawka 4
2 x 0,5
Substancja nośnikowa
Rozpuszczona lub w zawiesinie w 5% solutolu HS 15/0,4% kleik skrobiowy
3) Przebieg doświadczenia
Po dożylnym lub podskórnym podaniu każdemu szczurowi 5 µCi 14C-taurocholanu (dzień 0.),
w następnym dniu (dzień 1.) podano substancję nośnikową lub substancję testowaną o 7°°-8°°
i o 15°°-16°° (leczenie przez jeden dzień).
Próbki kału do analizy na zawartość 14C-taurocholanu pobierano przez 24 godziny bezpośrednio po podaniu rannej dawki. Kał ważono, przechowywano w -18°C, a następnie wytwarzano jego
zawiesinę w 100 ml wody demineralizowanej, którą następnie homogenizowano (Ultra Turrax, Janke
& Kunkel, IKA-Werk). Próbki ważono (0,5 g) i spalano w kapsułce do spalań (Combusto Cones, Canberra Packard) w aparaturze do spalań (Tri Carbo® 307 combuster Canberra Packard GmbH, Frankfurt nad Menem, Niemcy). Powstający 14CO2 absorbowano z użyciem Carbo-Sorb® (Canberra Packard). Pomiary radioaktywności 14C prowadzono po dodaniu do próbek koktajlu scyntylacyjnego (Perma-Fluor complete scintillation coctail Nr. 6013187, Packard), drogą zliczania scyntylacji cieczy (LSC).
PL 196 057 B1
7
Wydalanie z kałem kwasu 14C-taurocholowego obliczano jako radioaktywność skumulowaną i/lub procentową (patrz poniżej).
4) Obserwacje i pomiary
Wydalanie 14C-TCA w kale oznaczano w spalonych próbkach kału pobieranego w przedziale
24-godzinnym, wyrażając wynik jako „skumulowany udział procentowy” aktywności w substancji podanej zwierzętom i jako procent aktywności resztkowej (aktywności pozostałej, tzn. aktywność w substancji podanej minus aktywność substancji już wydalonej). Dla obliczenia krzywej dawka-działanie,
wyrażano wydalanie kwasu 14C-taurocholowego jako udział procentowy odpowiedniej wartości w grupie kontrolnej (potraktowanej substancją nośnikową). Wartość ED200 tzn. dawka która wydalanie kwasu 14C-taurocholowego zwiększa do 200% w porównaniu do grupy kontrolnej, obliczano przez interpolację z sigmoidalnej lub liniowej krzywej dawka-działanie. Obliczona wartość ED200 odpowiada dawce
podwajającej wydalanie kwasów żółciowych w kale.
5) Rezultaty
W Tabeli 1 podano zmierzone wartości wydalania ED200.
Tabel a 1
Związki z przykładu (mieszanina diasteroizomerów)
ED200 wydalanie (mg/kg/d) p.o.
1
0,009
2
0,008
3
0,04
5
0,03
6
0,04
7
0,04
8
0,007
9
0,007
10
0,04
3 (czysta struktura 11a)
0,008
Przykłady porównawcze
1
0,8
2
1,0
3
0,9
6) Dyskusja
Z danych pomiarowych można odczytać, że związki według wynalazku o wzorze I, w porównaniu do związków opisanych w stanie techniki, wykazują 20 - 100-krotnie lepsze działanie.
Poniższe przykłady służą do bliższego objaśnienia wynalazku, bez ograniczania jego zakresu
do opisanych w przykładach produktów i postaci wykonania.
PL 196 057 B1
8
Przykład 1
C35H55N3O9S (693,91). MS (M+H)+ = 694,4
PL 196 057 B1
Przykład 4
C37H59N3O9S (721,96). MS (M+H)+ = 722,3
Przykład 5
C41H65N3O10S (792,05). MS (M+H)+ = 792,5
9
PL 196 057 B1
10
Przykład 6
C42H58N2O14S (846,97). MS (M+H)+ = 847,4
Przykład 7
C32H48N2O9S (636,80). MS (M+H)+ = 637,4
Przykład 8
PL 196 057 B1
C45H63N3O15S (918,06). MS (M+H)+ = 918,6
Przykład 9
+
C35H53N3O10S (707,88). MS (M+H) = 708,4
11
PL 196 057 B1
12
Przykład 10
C47H67N3O15S (946,12). MS (M+H)+ = 946,5
Przykłady porównawcze z PCT/US97/04076:
Przykład porównawczy 1
Przykład porównawczy 2
PL 196 057 B1
13
Przykład porównawczy 3
Związki z przykładów lub przykładów porównawczych wytwarzano w sposób następujący (przy
wytwarzaniu pokazano jedynie syntezę a-diasteroizomerów):
14
PL 196 057 B1
PL 196 057 B1
15
Synteza związku o wzorze 3, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
300 mg (0,69 mmola) związku o wzorze 1a/b (wytwarzanie analogiczne do przedstawionego
w PCT/US97/04076) i 700 mg (1,7 mmola) kwasu penta-O-acetylo-D-glukonowego (Org. Synth.
Tom 5, 887) rozpuszczono w 10 ml DMF (dimetyloformamidu). Do roztworu kolejno dodano 700 mg
(2,1 mmola) TOTU (Fluka), 250 mg (1,7 mmola) oksymu (ester etylowy kwasu hydroksyiminocyjanooctowego; Fluka) i 0,7 (5,5 mmola) NEM (4-etylomorfolina). Po jednej godzinie w temperaturze
pokojowej mieszaninę rozcieńczono 100 ml octanu etylu i trzykrotnie przemyto wodą. Fazę organiczną
wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii
rzutowej (octan etylu/n-heptan; stosunek 2:1), w wyniku czego otrzymano 502 mg (88%) związku
o wzorze 3a/b, w postaci amorficznej substancji stałej. DC (octan etylu/n-heptan 2:1) Rf = 0,3. Produkt
o wzorze 3a/b, miał taki sam czas retencji jak substancja o wzorze 1a/b, ale inaczej barwi się 2M kwasem siarkowym. C40H54N2O14S (818,40). MS (M+H)+ = 819,3.
Synteza związku o wzorze 4, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
455 mg (0,55 mmola) związku o wzorze 3a/b rozpuszczono w 20 ml metanolu. Po dodaniu
0,3 ml metanolowego roztworu 1M etanolanu sodowego pozostawiono mieszaninę na 1 godzinę
w temperaturze pokojowej, po czym zobojętniono ją metanolowym roztworem HCl i całość zatężono.
Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak
30/5/1) i otrzymano 280 mg (83%) związku o wzorze 4a/b w postaci amorficznej substancji stałej. DC
(chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/5/1). Rf = 0,2. C30H44N2O9S (608,76). MS (M+H)+ = 609,3.
Synteza związku o wzorze 11, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
77 mg (0,013 mmola) związku o wzorze 9a/b (wytwarzanie analogiczne do przedstawionego
w PCT/US97/04076) rozpuszczono w 4 ml DMF. Po dodaniu 150 mg (0,082 mmola) związku o wzorze
10 (glukamina, Fluka) mieszaninę ogrzewano dwie godziny do 80°C, następnie rozcieńczono ją 50 ml
octanu etylu i trzykrotnie przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono
i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol/stęż.
amoniak 30/5/1) i otrzymano 55 mg (61%) związku o wzorze 11a/b, w postaci amorficznej substancji
stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/5/1). Rf = 0,3. C35H55N3O9S (693,91). MS
(M+H)+ = 694,4.
Synteza związku o wzorze 14:
8,0 g (18,8 mmola) związku o wzorze 12 (chlorek kwasu penta-O-acetylo-D-glukonowego, Org.
Synth. Tom 5, 887) dodano do zawiesiny 8,0 g (40 mmoli) związku o wzorze 13 (Fluka) w 150 ml
bezwodnego DMF. Zawiesinę tę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 20 godzin.
Następnie dodano 500 ml octanu etylu i 200 ml wody. Fazę organiczną ponownie wyekstrahowano
250 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto trzykrotnie roztworem chlorku sodowego,
wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Otrzymano 9,5 g (86%) związku o wzorze 14 w postaci bezbarwnego oleju. DC (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/10/3). Rf = 0,8. C27H43NO13
+
(589,64). MS (M+H) = 590,4.
Synteza związku o wzorze 15, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
200 mg (0,34 mmola) związku o wzorze 14, 78 mg (0,18 mmola) związku o wzorze 1a/b,
240 mg TOTU, 80 mg oksymu i 0,3 ml NEM poddano reakcji w 4 ml DMF, w sposób analogiczny do
przepisu dla związku o wzorze 4. Po chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak
30/5/1) otrzymano 47 mg (33%, w dwóch etapach) związku o wzorze 15a/b w postaci amorficznej
substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stęż. amoniak 30/5/1). Rf = 0,2. C41H65N3O10S
(792,05). MS (M+H)+ = 792,5.
Zastrzeżenia patentowe
1. Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I
16
PL 196 057 B1
w którym R1 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub
ketozy o 3 - 7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza
-(C=O)-C0-C16-alkil-, -(C=O)-C0-C16-alkilo-NH- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodne sole.
2. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w którym jedna grupa lub większa liczba grup ma następujące znaczenie:
R1 oznacza etyl, propyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy
o 3-7 atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup
zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych;
R4 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; R5 oznacza metyl, etyl, propyl lub butyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C16-alkil-, -(C=O)-C0-C16-alkilo-NH- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie
zgodne sole.
3. Związki o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym jedna grupa lub większa liczba grup ma
następujące znaczenie:
R1 oznacza etyl lub butyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie aldozy lub ketozy o 3-7
atomach węgla, o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub większą liczbą grup zabezpieczających ugrupowania cukrów, korzystnie jedną lub większą liczbą grup acetylowych; R4 oznacza
metyl; R5 oznacza metyl; a Z oznacza -(C=O)-C0-C4-alkil- lub wiązanie kowalencyjne, jak również ich
farmaceutycznie zgodne sole.
4. Związek o wzorze I według zastrz. 1, o następującej budowie
jak również jego farmaceutycznie zgodne sole.
5. Związek o wzorze I według zastrz. 1, o następującej budowie
jak również jego farmaceutycznie zgodne sole.
PL 196 057 B1
17
6. Sposób wytwarzania pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych
w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie zgodnych soli, znamienny tym, że zgodnie z następującym
schematem
aminę o wzorze II, w którym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji ze
związkiem o wzorze III, w którym R3 i Z mają znaczenie podane dla wzoru I, z odszczepieniem cząsteczki wody i wytworzeniem związku o wzorze I, po czym otrzymany związek o wzorze I ewentualnie
przeprowadza się w fizjologicznie zgodną sól.
7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny
nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną
1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I, określoną w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnej soli.
8. Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określone w zastrz. 1, ewentualnie
w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu zaburzeń przemiany
lipidów.
9. Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określone w zastrz. 1, ewentualnie
w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu lub profilaktyce kamieni
żółciowych.
10. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do leczenia hiperlipidemii.
11. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków wpływających na
poziom cholesterolu w surowicy krwi.
12. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do stosowania
w profilaktyce objawów stwardnienia tętnic.
13. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzotiepiny o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do stosowania
w leczeniu lub profilaktyce kamieni żółciowych.
18
PL 196 057 B1
Departament Wydawnictw UP RP
Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.