full pdf version

Alergia Astma Immunologia,
2001,
135-141 J.
Szewczyk
J., 6(3),
Kruszewski
Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia
135
Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia
The influence of antihistamines on the cardiovascular system
JERZY SZEWCZYK 1/, JERZY KRUSZEWSKI 2/
1/
2/
Zespó³ Przychodni Centralnego Szpitala Kolejowego, ul. Bursztynowa 2, 04-749 Warszawa
Klinika Chorób Infekcyjnych i Alergologii Instytutu Medycyny Wewnêtrznej Centralnego Szpitala Klinicznego WAM,
ul. Szaserów 128, 00-909 Warszawa
W pracy przedstawiono wa¿ny, z praktycznego punktu widzenia,
problem dzia³añ niepo¿¹danych leków przeciwhistaminowych
wynikaj¹cy z ich wp³ywu na uk³ad kr¹¿enia. Podkreœlono, ¿e dotyczy
on tylko niektórych preparatów drugiej generacji i wynika z ich
zdolnoœci do blokowania kana³ów potasowych IKr i IK1 w³ókien
miêœnia sercowego oraz interakcji z innymi lekami na etapie
metabolizacji przez izoenzym CYP4A cytochromu P450. Dzia³ania
takie mog¹ manifestowaæ siê groŸnymi dla ¿ycia zaburzeniami rytmu
serca („torsade des pointes”) i sta³y siê przyczyn¹ wycofywania
z rynku terfenadyny i astemizolu.
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141
S³owa kluczowe: leki przeciwhistaminowe, dzia³ania niepo¿¹dane,
kana³y potasowe
Histamina i receptory dla histaminy a serce
Wspó³czesne praktycznie u¿yteczne leki przeciwhistaminowe (LP) s¹ konkurencyjnymi antagonistami histaminy w jej dzia³aniu na receptor histaminowy (rH). Inne
mo¿liwoœci dzia³ania przeciwhistaminowego, np. poprzez
hamowanie jej wytwarzania, aczkolwiek mo¿liwe (trytokwalina – Hypostamine firmy Promedica, Inhibostamina
firmy Novartis), w praktyce wykorzystywane s¹ rzadko
lub s¹ w sferze projektów (bia³ka wi¹¿¹ce histaminê obecne w œlinie niektórych kleszczy). Obecnie znane s¹ 3 g³ówne typy rH: H1, H2 i H3.
Receptory H1 (rH1) wystêpuj¹ w oœrodkowym uk³adzie nerwowym, oddechowym, pokarmowym i moczowo-p³ciowym. Ich pobudzenie prowadzi do wzrostu
cGMP, skurczu miêœni g³adkich oskrzeli i jelit, pobudzenia
zakoñczeñ nerwu b³êdnego, wzrostu przepuszczalnoœci
i rozszerzenia naczyñ obwodowych, a w zakresie serca –
skurczu naczyñ wieñcowych i dzia³ania chronotropowo
dodatniego.
Receptory H2 (rH2) wystêpuj¹ w oœrodkowym uk³adzie nerwowym, w komórkach ok³adzinowych i gruczo³owych b³ony œluzowej ¿o³¹dka, w miêœniu sercowym,
bazofilach i neutrofilach. Pobudzenie tych receptorów
powoduje wzrost cAMP, rozkurcz miêœni g³adkich, wzrost
The present study describes clinically significant problem of the
adverse reactions to antihistamines, resulting from their influence on
the circulatory system. It has been emphasized that the problem
concerns the second generation antihistamines only and derives from
their ability to block potassium channels IKr and IK1 of myocytes as
well as from the interaction with other drugs on the metabolic pathways
of CYP4A isoenzyme of cytochrome P450. These effects may occur
as life-threatening arrythmias („torsade de pointes”) and they prompted
the withdrawal of terfenadine and astemizol from the market.
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141
Key words: antihistamines, adverse reactions, potassium channels
wydzielania soku ¿o³¹dkowego, zmniejszenie reakcji alergicznej i zapalnej, ale nasilenie chemotaksji granulocytów
oraz ekspresji cz¹stek adhezyjnych, rozszerzenie naczyñ,
a w zakresie serca – dodatni efekt inotropowy i chronotropowy.
Receptory H3 (rH3) wystepuj¹ w oœrodkowym uk³adzie nerwowym, na komórkach miêœni g³adkich i, jako
receptory presynaptyczne, w zakoñczeniach histaminergicznych. Pobudzenie rH3 polega przede wszystkim na
hamowaniu wydzielania histaminy we w³óknach histaminergicznych, modyfikacji aktywnoœci uk³adu serotoninergicznego, dopaminergicznego, cholinergicznego i noradrenergicznego w OUN, rozkurczu miêœni przewodu pokarmowego i oskrzeli, rozszerzeniu naczyñ, a w zakresie serca
– ujemnym efekcie chronotropowym.
Dodatkowo nale¿y pamiêtaæ, ¿e histamina mo¿e równie¿ wp³ywaæ hamuj¹co na receptory β1-adrenergiczne,
wystêpuj¹ce w du¿ej liczbie w miêœniu sercowym.
Przynajmniej z teoretycznego punktu widzenia blokada rH i, co za tym idzie, zniesienie fizjologicznego wp³ywu histaminy na serce, mo¿e wyra¿aæ siê os³abieniem
niektórych efektów naczyniowo-sercowych histaminy
o ró¿nych, jednak w praktyce raczej ma³o istotnych, konsekwencjach klinicznych.
136
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141
Leki przeciwhistaminowe a serce
Odkrycie histaminy, a potem 3 typów swoistych rH
oraz poznanie reakcji wywo³ywanych pobudzeniem poszczególnych receptorów spowodowa³o poszukiwania
zwi¹zków, które mog³yby je blokowaæ. Wyró¿niamy: najwczeœniej wprowadzone blokery rH1 – stosowane w leczeniu chorób alergicznych, blokery rH2 – stosowane
g³ównie w leczeniu chorób uk³adu pokarmowego oraz blokery rH3 – których zastosowanie kliniczne jest obecnie
w fazie badañ. Blokery rH1 wprowadzono do leczenia w
latach 40. dwudziestego wieku. Obecnie s¹ dostêpne na
rynku dwie generacje tych leków.
Pierwsza z nich, oprócz klasycznego dzia³ania na rH1,
mo¿e wywieraæ tak¿e wp³yw na receptory adrenergiczne, cholinergiczne, serotoninergiczne, dopaminergiczne itp.
Ma³a selektywnoœæ tej generacji leków w du¿ej mierze
jest odpowiedzialna za dzia³ania uboczne, które w wiêkszoœci mo¿na uznaæ za niepo¿¹dane z punktu widzenia
celów terapeutycznych. Wœród tych dzia³añ za szczególnie niepo¿¹dane uznano przede wszystkim sedacjê (sennoœæ), niekiedy znacznego stopnia oraz zaburzenia koordynacji ruchów, suchoœæ w jamie ustnej, zaparcia. Ze strony serca stwierdzano wyd³u¿enie czasu repolaryzacji komór, zmiany za³amka T, wyd³u¿enie odstêpu QT (hydroksyzyna), hamowanie kana³ów potasowych (difenhydramina), jednak w dawkach leczniczych leki te rzadko by³y
przyczyn¹ objawów ubocznych ze strony uk³adu sercowo-naczyniowego. Stosunkowo najczêœciej obserwowano je po trimeprazynie, która mo¿e powodowaæ bradykardiê, spadek ciœnienia i prowadziæ do zas³abniêæ [1].
Takie dzia³ania LP starej generacji, jak wyd³u¿enie skorygowanej wartoœci czasu QT (QTc) w badaniu Ekg, zaburzenia rytmu, tachykardia wystêpowa³y bardzo rzadko,
tylko w sytuacji leczenia dawkami wielokrotnie przekraczaj¹cymi stê¿enia terapeutyczne [2,3,4].
Nowa generacja LP wprowadzona do leczenia na
pocz¹tku lat 80., charakteryzuje siê du¿¹ selektywnoœci¹
w stosunku do rH1, ma³¹ lipofilnoœci¹, niewielkim przenikaniem przez barierê krew-mózg oraz d³ugim czasem dzia³ania. Jest wiêc grup¹ leków praktycznie pozbawion¹ dzia³añ ubocznych typowych dla I generacji. Chemicznie leki
te s¹ pochodnymi piperadyny (terfenadyna, astemizol, loratadyna, ebastyna), piperazyny (cetyryzyna), ftalazynonu (azelastyna) lub innych zwi¹zków (lewokabastyna).
Cetyryzyna jest w 70% wydalania z moczem w niezmienionej formie. Wszystkie pozosta³e s¹ w ca³oœci metabolizowane w w¹trobie przez kompleks enzymatyczny cytochromu P450, a konkretnie izoenzym CYP3A4 (wyj¹tek stanowi¹ loratadyna, w której metabolizmie bior¹ tak¿e udzia³ izoenzymy CYP2D6, CYP2C19 oraz mizolastyna). Terfenadyna, astemizol, loratadyna, azelestyna dzia³aj¹ tak¿e przez czynne metabolity, ebastyna dzia³a tylko
przez swój aktywny metabolit – karebastynê (mechanizm
proleku), a cetyryzyna sama jest ju¿ aktywnym metabolitem hydroksyzyny.
Przekonanie o du¿ym bezpieczeñstwie i znikomej liczbie dzia³añ niepo¿¹danych LP zosta³o zachwiane przez
doniesienia mówi¹ce o wystêpowaniu groŸnych dla ¿ycia
komorowych zaburzeñ rytmu w wyniku przedawkowania terfenadyny i astemizolu [5,6,7,8]. W 1990 r. opisano
przypadek 39-letniej kobiety, u której w trakcie leczenia
standardowymi dawkami terfenadyny, cekloru, medroksyprogesteronu, w kilka dni po do³¹czeniu ketokonazolu,
pojawi³ siê czêstoskurcz komorowy o typie „torsade de
pointes”. Objawami poprzedzaj¹cymi zaburzenia rytmu
by³y zas³abniêcia i wyd³u¿enie czasu QTc powy¿ej 655 ms.
Monahan skojarzy³ wystêpowanie podwy¿szonego stê¿enia terfenadyny i „torsade de pointes” podawaniem
ketokonazolu [5]. Dziêki temu zwrócono uwagê na mo¿liwoœæ wyst¹pienia groŸnych dla ¿ycia dzia³añ niepo¿¹danych, pomimo stosowania zaleconych dawek, w przypadku
chorób w¹troby lub przy jednoczesnym przyjmowaniu
substancji dzia³aj¹cych na uk³ad enzymatyczny CYP3A4
cytochromu P450. Do czerwca 1992 r. na 70 przypadków powik³añ sercowych u osób leczonych terfenadyn¹,
a¿ 10 zakoñczy³o siê zgonem w wyniku zaburzeñ rytmu
serca. Dramatyczne by³y te¿ doniesienia dotycz¹ce wystêpowania podobnych reakcji niepo¿¹danych po astemizolu. W tym przypadku na 44 zg³oszone przypadki, a¿ 5
zakoñczy³o siê zgonem [9,10]. Te i inne badania sta³y siê
powodem inicjatywy FDA wystosowania przez firmy Marion Merrell Dow i Janssen ostrze¿enia do lekarzy o mo¿liwoœci wyst¹pienia komorowych zaburzeñ rytmu u osób
jednoczeœnie leczonych terfenadyn¹ lub astemizolem z ketokonazolem lub erytromycyn¹ [9]. Równoczeœnie rozpoczêto na szerok¹ skalê badania nad tym problemem.
W trakcie badañ starano siê odpowiedzieæ na pytania jaki
jest mechanizm wp³ywu tych leków na serce i powstawania zaburzeñ rytmu oraz czy takie dzia³anie jest typowe dla wszystkich leków nale¿¹cych do drugiej generacji
LP, czyli czy jest cech¹ ca³ej grupy (np. w wyniku zablokowania wp³ywu histaminy na serce), czy tylko poszczególnych preparatów – terfenadyny i astemizolu, a je¿eli
tak – to dlaczego?
Metabolizm leków przeciwhistaminowych a ich
wp³yw na serce
Wiêkszoœæ dzia³añ ubocznych po astemizolu lub terfenadynie by³a zwi¹zana ze wzrostem stê¿enia tych leków w surowicy, co by³o wynikiem przedawkowania lub
zaburzonego metabolizmu tych leków [5-15]. Poniewa¿,
jak wspomniano, wszystkie LP z wyj¹tkiem cetyryzyny,
s¹ rozk³adane przez uk³ad enzymów cytochromu P450, to
wszystkie czynniki, które maj¹ blokuj¹cy wp³yw na ten uk³ad
mog¹ doprowadziæ do wzrostu stê¿enia tych leków w surowicy [9]. Poni¿ej zestawiono za Genovese i Spadaro [11]
leki metabolizowane lub dzia³aj¹ce na izoenzym CYP3A4
(tab. 1). W wielu badaniach [5,12,13,14,15] potwierdzono,
¿e je¿eli do zalecanych dawek terfenadyny i astemizolu
do³¹czono któryœ z leków blokuj¹cych CYP3A, to stê¿enia
Szewczyk J., Kruszewski J. Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia
Tabela I. Wp³yw leków na izoenzym CYP3A4 cytochromu P450
[wg 11]
137
nie by³yby osi¹gane w dawkach wielokrotnie wy¿szych
od zalecanych. Poniewa¿ loratadyna jest metabolizowana przez co najmniej dwa uk³ady enzymatyczne cytochroLeki
Leki hamuj¹ce
Leki indukuj¹ce
mu P450 – CYP3A4 i CYP2D6, w badaniach z wykometabolizm
metabolizm
rzystaniem podwójnie œlepej próby oceniano efekty podania loratadyny i 3 blokerów jej metabolizmu (ketokonazolu,
Erytromycyna
Ketokonazol
Rifampicyna
Terfenadyna
Erytromycyna
Glikokortykosteroidy erytromycyny i cymetydyny). We wszystkich badaniach,
w których wraz z lekiem podawany by³ bloker jego metaNifedypina
Amiodaron
Fenytoina
bolizmu obserwowano wzrost stê¿enia loratadyny w suroChinidyna
Flukonazol
Barbiturany
wicy. Fakt ten nie mia³ jednak istotnego wp³ywu na wyd³uAstemizol
Gestageny
Karbamazepina
Diltiazem
Ciprofloxacyna
Fenobarbital
¿enie QTc i powstawanie zaburzeñ rytmu [17,27-32].
Cyklosporyna
Itrakonazol
Kolejnym lekiem drugiej generacji doœæ szczegó³owo
Verapamil
Naringenin
badanym by³a cetyryzyna. Lek ten w g³ównej czêœci jest
(sok z grejfruta)
wydalany w niezmienionej formie przez nerki i jego w¹Testosteron
Troleandomycin
trobowy metabolizm jest tak minimalny, ¿e nie ma praktycznego znaczenia. Dlatego mo¿e byæ bezpiecznie podawany z blokerami cytochromu P-450. W badaniach
leku w surowicy zwiêksza³y siê oraz wystêpowa³y: wyeksperymentalnych i klinicznych, nawet przy bardzo wyd³u¿enie QT w obrazie Ekg oraz wielokszta³tny czêstosokich stê¿eniach cetyryzyny w surowicy, nie wykazano
skurcz komorowy („torsade de pointes”). W badaniach
wyd³u¿enia QTc i komorowych zaburzeñ rytmu [2,33-36].
Hey’a i wsp. [17] u œwinek morskich, którym podawano
Feksofenadyna, jako aktywny metabolit terfenadyny
do¿ylnie terfenadynê, astemizol i ebastynê stwierdzano
jest
równie¿ zaliczana do leków, które nie powinny mieæ
wyd³u¿enie odstêpu QT, zmiany za³amka T oraz wystêwp³ywu
na miêsieñ sercowy. Bezpieczeñstwo tego leku
powanie „torsade de pointes”. We wszystkich badaniach
by³o
potwierdzane
w kilku badaniach, w których du¿ym
dawki leków by³y zdecydowanie wiêksze od koniecznych
do zablokowania receptorów H1 i ich wartoœæ wyraŸnie dawkom leku nie towarzyszy³o wyd³u¿enie QTc i komokorelowa³a ze stopniem wyd³u¿enia odstêpu QT [16-19]. rowe zaburzenia rytmu [37,38]. Ostatnio pojawi³ siê jedPodobnej prostej korelacji pomiêdzy stê¿eniem leku a wy- nak opis przypadku 67-letniego mê¿czyzny, u którego
d³u¿eniem odstêpu QT i wystêpowaniem zaburzeñ rytmu w trakcie przyjmowania feksofenadyny dosz³o do wyraŸnie potwierdzono jednak w badaniach klinicznych u ludzi, nego wyd³u¿enia QTc, a potem wielokszta³tnego czêstom.in. nad ebastyn¹ [9,20-24]. W przypadku ³¹cznego po- skurczu komorowego, który nastêpnie przekszta³ci³ siê
dawania ketokonazolu lub erytromycyny z ebastyn¹, choæ w migotanie komór. Autorzy nie znaleŸli ¿adnego innego,
obserwowano podwy¿szenie stê¿enia ebastyny w suro- poza feksofenadyn¹, istotnego powodu wyst¹pienia tego
wicy i niewielkie wyd³u¿enie QTc, to wzajemna korelacja typu zaburzeñ [39], co ciekawe w póŸniejszych badaniach
tych dwóch parametrów by³a nieistotna. W wielooœrod- okaza³o siê, ¿e in vitro kana³y potasowe miocytów chokowych badaniach wykazano, ¿e ebastyna, podawana w rego nie ulegaj¹ zahamowaniu pod wp³ywem feksofenadawce terapeutycznej 10-20 mg, nie powoduje wyd³u¿e- dyny, hamuje je natomiast terfenadyna.
Istniej¹ tak¿e wstêpne dane (Tagliatela i wsp. 2000),
nia odstêpu QT i komorowych zaburzeñ rytmu [24-26],
podobnie jak cetyryzyna, loratadyna, feksofenadyna i mi- ¿e mizolastyna in vitro jest zdolna do blokady kana³ów
potasowych miêœnia serca, choæ nie wykazano wyd³u¿ezolastyna.
Loratadyna, która jest kolejn¹ pochodn¹ piperadyny, nia QT w trakcie stosowania tego leku (Delauche-Cavalby³a tak¿e oceniana pod k¹tem wp³ywu na serce. Jak lier, 1999).
wspomniano, w badaniach klinicznych i eksperymentalnych nie wykazano, aby mia³a ona istotny wp³yw na wy- Leki przeciwhistaminowe a odstêp QT
d³u¿enie odstêpu QT oraz powstawanie komorowych zaWe wszystkich obserwacjach zwraca uwagê wyd³uburzeñ rytmu serca [2,17,18,27-32]. Ciekawym komen- ¿enie odstêpu QT w obrazie Ekg jako elementu poprzetarzem do tych badañ s¹ spostrze¿enia Taglialatela i An- dzaj¹cego wyst¹pienie komorowych zaburzeñ rytmu. Jest
nunziato (potwierdzone w 2000 r. przez Crumba), którzy to równie¿ charakterystyczna cecha dla wrodzonego lub
w badaniach eksperymentalnych wykazali, ¿e bardzo du¿e nabytego zespo³u wyd³u¿onego QT. W tym kontekœcie
stê¿enia loratadyny powoduj¹ czêœciowe zablokowanie „torsade de points”, wystêpuj¹cy po niektórych LP jest
szybkiego kana³u potasowego i wyraŸne wyd³u¿enie od- przyk³adem nabytego zespo³u wyd³u¿onego QT. Odcinek
stêpu QT [33]. Badania te wydaj¹ siê wiêc sugerowaæ QT w zapisie Ekg odpowiada czasowi trwania potencja³u
potencjaln¹ mo¿liwoœæ wyst¹pienia komorowych zaburzeñ czynnoœciowego miêœnia sercowego (a wiêc depolaryzarytmu w przypadku bardzo du¿ych stê¿eñ loratadyny w su- cji i repolaryzacji komór). Czas jego trwania zale¿y od
rowicy. W dyskusji prezentowanej w podsumowaniu ba- p³ci, wieku i czêstoœci rytmu serca. Dla czêstoœci rytmu
dañ autorzy podkreœlaj¹ jednak, ¿e stê¿enia takie klinicz-
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141
138
pomiêdzy 50 a 120/minutê oblicza siê QTc za pomoc¹
wzoru Bazetta:
QTc =
QT rzeczywist y ( s ) 1( s )
RR ( s )
Prawid³owy czas trwania QTc mieœci siê w granicach
350-440 ms. Wyd³u¿enie czasu trwania QTc powy¿ej
440 ms mo¿e objawiaæ siê wystêpowaniem komorowych
zaburzeñ rytmu, czêsto pod postaci¹ „torsade de pointes” czyli wielokszta³tnego czêstoskurczu komorowego.
W zapisie Ekg charakteryzuje siê on ró¿nym kszta³tem
i zmiennym kierunkiem wychyleñ zespo³u QRS. Uwa¿a
siê, ¿e zaburzenie jest charakterystyczne zarówno dla
wrodzonych, jak i nabytych zespo³ów wyd³u¿onego QT.
Objawami klinicznymi tego zespo³u mog¹ byæ mroczki
przed oczami, zas³abniêcia, utrata przytomnoœci, czasem
zatrzymanie kr¹¿enia. W wielu opracowaniach podawane s¹ ró¿ne przyczyny nabytego wyd³u¿onego zespo³u QT
[11,18,40,41], z których warto wymieniæ:
1. Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipokalcemia,
hipomagnezemia).
2. Leki:
a) Antyarytmiczne (chinidyna, prokainamid, amiodaron, sotalol, bepridril),
b) Trójcykliczne leki p-depresyjne, zw³aszcza pochodne fenotiazyny,
c) LP drugiej generacji – astemizol, terfenadyna,
zw³aszcza du¿e dawki,
d) Inne (erytromycyna, chlorochina, amantadyna, pentamidyna, blokery proteaz HIV).
3. Niedotlenienie miêœnia sercowego (choroba wieñcowa).
4. Naczyniopochodne choroby OUN.
5. Dieta z³o¿ona z roztworów bia³kowych.
6. Insektycydy fosfoorganiczne.
Kana³y potasowe
Z molekularnego punktu widzenia wyd³u¿enie czasu
trwania potencja³u czynnoœciowego (maj¹ce swój wyraz
w czasie trwania odstêpu QT w obrazie Ekg) zwi¹zane
jest z zablokowaniem repolaryzacji, za któr¹ g³ównie odpowiedzialne s¹ odkomórkowe pr¹dy potasowe. Okres
repolaryzacji odpowiada 1, 2, i 3 fazie potencja³u czynnoœciowego i jest w pierwszym rzêdzie wynikiem przesuniêæ jonów potasowych na zewn¹trz komórki. Jony K+
przemieszczaj¹ siê przez struktury glikoproteinowe, które
tworz¹ rodzaj hydrofilnych porów w b³onie komórkowej,
umownie nazwanych kana³ami. Wyró¿niamy co najmniej
6 kana³ów potasowych: Ito, IKs, IKr, Iped, Isus oraz IK1.
Zablokowanie ka¿dego z tych kana³ów ma pewien wp³yw
na kszta³t krzywej potencja³u czynnoœciowego, ale tylko
zablokowanie IKr i IK1 istotnie go wyd³u¿a. To w³aœnie
te dwa kana³y wydaj¹ siê odgrywaæ kluczow¹ rolê w powstawaniu zespo³ów wyd³u¿onego QT [2,18,27,44].
IKr – szybki kana³ potasowy jest najwa¿niejszym z
kana³ów odpowiedzialnych za fazê szybkiej repolaryzacji
(faza 3). Konfiguracja przestrzenna bia³ek tworz¹cych ten
kana³, a wiêc uk³ad, od którego zale¿y jego otwieranie
i zamykanie (przep³yw i przewodnoœæ dla jonów K+), jest
kodowana przez gen HERG (ether-a-gogo-related gene)
[11,18,44-46]. Hipoteza o mutacji lub zaburzonej ekspresji tego genu jest, wed³ug niektórych badaczy, przyczyn¹
wrodzonego zespo³u wyd³u¿onego QT [11,18,46].
Drugim z kana³ów, maj¹cym istotny wp³yw na czas
trwania potencja³u czynnoœciowego jest IK1. W odró¿nieniu od wspomnianego kana³u IKr, dzia³anie tego kana³u ma pod wzglêdem czasu bardziej sta³y charakter i jego
wynikiem jest odkomórkowy pr¹d o w³asnoœciach „prostowniczych”. Stopieñ otwarcia IK1 zale¿y w du¿ej mierze od wewn¹trzkomórkowej si³y naporu jonów K+ na
ten kana³. Ulega on pe³nemu otwarciu pod koniec fazy 3
potencja³u i razem z IKr jest odpowiedzialny za ca³kowit¹
repolaryzacjê komórki. Jest on tak¿e jednym z tzw. pr¹dów t³a (obok dokomórkowego pr¹du Na+), p³yn¹cych w
stanie spoczynku przez b³onê komórkow¹ (faza 4), których dzia³anie kompensuje pompa sodowo-potasowa.
Zablokowanie IK1 istotnie wyd³u¿a QT i zwiêksza ryzyko wyst¹pienia komorowych zaburzeñ rytmu [2,24,43,44].
Cleemann i Morad opisuj¹ badanie wykonane na izolowanych komorowych miocytach œwinek morskich wykazuj¹ce skalê zablokowania poszczególnych kana³ów potasowych przy stê¿eniu substancji czynnej pomiêdzy
0,3-1 µM przez terfenadynê, ebastynê, astemizol, loratadynê i diphenohydraminê [27]. Wyniki przedstawiono poni¿ej w tab. II.
Tabela II. Wp³yw leków przeciwhistaminowych na kana³y potasowe [wg 27]
Lek
KolejnoϾ blokowania
kana³ów
Terfenadyna
Ebastyna
Astemizol
Diphenhydramina
Loratadyna
Ito<Iks<Ik1<Iped<<Ikr
Ito<<Ik1<Iks<Iped<<Ikr
Iks<Ito<Ik1
Ik1=Ikr=Iped<Ito<Iks
Ik1<<Ikr=Iks<Ito<<Iped
% zablokowania
dla dawki 0,3-1 µM
15-100%
15-80%
15-30%
5-30%
0-10%
Znacz¹ce wyd³u¿enie QT po terfenadynie, ebastynie
i astemizolu koreluje z zale¿n¹ od dawki zdolnoœci¹ do
blokowania kana³ów potasowych IKr i/lub IK1 [27].
Stwierdzony przez niektórych autorów brak wp³ywu astemizolu na kana³ IKr wzbudza pewne zdziwienie w kontekœcie wspomnianej roli przypisywanej temu kana³owi
w okresie repolaryzacji i obserwacji klinicznych dotycz¹cych dzia³ania tego leku. Jednak w wielu innych badaniach stwierdzono wyraŸny wp³yw astemizolu na kana³
IKr [49]. W sprzecznoœci z obserwacjami Cleemana i Morada dotycz¹cymi roli ebastyny w blokowaniu kana³ów
Szewczyk J., Kruszewski J. Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia
potasowych i wyd³u¿ania repolaryzacji s¹ badania kliniczne
dotycz¹ce wp³ywu ebastyny na serce. W badaniach tych
nie wykazano zwi¹zku pomiêdzy podwy¿szonym stê¿eniem ebastyny a wyd³u¿eniem QTc i wystêpowaniem
komorowych zaburzeñ rytmu [20-26]. Taglialatela i wsp.
[49] badali wp³yw terfenadyny, astemizolu, cetyryzyny i loratadyny na kana³ IKr wykazuj¹c, ¿e w obrêbie drugiej
generacji LP istniej¹ ró¿nice w dzia³aniu arytmogennym,
które s¹ zwi¹zane ze zdolnoœci¹ do blokowania kana³u
IKr. W porównywalnych dawkach terfenadyna i astemizol w znacz¹cy sposób blokowa³y IKr i wyd³u¿a³y QT.
Dzia³ania tego by³y pozbawione loratadyna i cetyryzyna.
Jednak w ostatnio opublikowanych badaniach Taglialatela i Annunziato wykazali, ¿e zarówno loratadyna, jak i mizolasyna w bardzo wysokich stê¿eniach równie¿ mog¹
blokowaæ kana³ Ikr; efektu takiego nie obserwowano natomiast przy równie wysokich stê¿eniach cetyryzyny [33].
Podobne stwierdzenia wynikaj¹ z badañ wp³ywu astemizolu, terfenadyny i loratadyny na kana³ IK1. Loratadyna,
w odró¿nieniu od terfenadyny i astemizolu, dopiero w stosunkowo du¿ych stê¿eniach wykazywa³a wp³yw na kana³ IK1 [43,49].
Przedstawione wyniki badañ wskazuj¹, ¿e groŸne dla
¿ycia zaburzenia rytmu nie s¹ cech¹ charakterystyczn¹
dla ca³ej drugiej generacji LP, ale dotycz¹ g³ównie 2 z nich
– terfenadyny oraz astemizolu i s¹ proporcjonalne do stopnia blokowania kana³ów potasowych IKr i IK1. Podkreœla siê te¿, ¿e jednym z czynników sprzyjaj¹cych wyst¹pieniu takich zaburzeñ rytmu mo¿e byæ tendencja do wystêpowania bradykardii, m.in. w wyniku hamowania kana³ów K+ w uk³adzie neuroendokrynnym i w nastêpstwie
zahamowania uwalniania amin katecholowych [33].
Stwierdzane u niektórych pacjentów, otrzymuj¹cych wzglêdnie niskie dawki leków blokuj¹cych kana³y potasowe, groŸne komorowe zaburzenia rytmu mog¹ byæ te¿ zwi¹zane
z wczeœniej istniej¹cymi zaburzeniami w przebiegu wrodzonych lub nabytych zespo³ów wyd³u¿onego QT. W tych
przypadkach, na istniej¹ce ju¿ nabyte lub genetycznie
uwarunkowane upoœledzenie repolaryzacji, nak³ada³by siê
dodatkowy efekt dzia³ania leku. Leki wyd³u¿aj¹ce QT, np.
terfenadyna i astemizol nasila³yby zatem ju¿ wczeœniej
istniej¹ce zaburzenia [43,49].
Podobieñstwo w budowie chemicznej pomiêdzy terfenadyn¹, ebastyn¹ a astemizolem sta³o siê podstaw¹ do
wysuniêcia hipotezy, ¿e blokowanie kana³ów potasowych
zale¿ne jest od pewnych charakterystycznych cech strukturalnych II generacji LP. Uwa¿ano, ¿e pierœcieñ aromatyczny, który jest elementem wspólnym dla tej ca³ej grupy
mo¿e byæ odpowiedzialny za interakcje leków z bia³kami
kana³ów K+. Hipoteza ta nie zosta³a potwierdzona w dalszych badaniach [49]. Zauwa¿ono jednak, ¿e wp³yw na
serce mo¿e zale¿eæ od wielkoœci i polarnoœci podstawnika przy trzeciorzêdowej grupie aminowej [18,50,51].
W przypadku wszystkich LP, które w badaniach doœwiadczalnych efektywnie blokowa³y kana³y potasowe (terfe-
139
nadyna, ebastyna, astemizol) istnieje znaczne podobieñstwo w budowie chemicznej tych czêœci cz¹steczki leku,
które s¹ zwi¹zane z podstawowym atomem azotu piperydyny. Taka konfiguracja warunkuje tak¿e mniejsz¹ polarnoœæ wszystkich 3 leków. Warto pamiêtaæ, ¿e loratadyna
i mizolastyna w wysokich dawkach in vitro równie¿ hamuj¹ Ikr. Zhang uwa¿a natomiast, ¿e o zdolnoœci do wywo³ywania komorowych zaburzeñ rytmu decyduje wiêksza polarnoœæ i inny charakter grup przy³¹czonych do atomu azotu w cz¹steczce LP [50]. Potwierdzeniem tej hipotezy maj¹ byæ obserwacje wykazuj¹ce, ¿e cetyryzyna,
a tak¿e metabolity terfenadyny (feksofenadyna) i astemizolu (norastemizol), nie maj¹ niepo¿¹danego wp³ywu
na serce [2,16,18,32,37,38,51]. Faktem, który dodatkowo
ma potwierdzaæ zasadnoœæ tego pogl¹du jest podobieñstwo w budowie chemicznej haloperidolu (neuroleptyku,
który mo¿e wywo³ywaæ „torsade de pointes”), do terfenadyny i ebastyny [51].
Trzeba jednak podkreœliæ, ¿e mimo szczegó³owych
badañ mechanizm powstawania zaburzeñ rytmu w zespo³ach wyd³u¿onego QT nie jest do koñca jasny. Obecnie doœæ powszechnie przyjmowany jest pogl¹d, ¿e zablokowanie kana³ów potasowych tworzy warunki do powstawania nastêpczych wczesnych depolaryzacji (Early after
depolarizations – EAD), które w mechanizmie tzw. aktywnoœci wyzwalanej mog¹ doprowadziæ do powstania
„torsade de pointes” [11,40,41]. EAD wystêpuj¹ w trakcie trwania potencja³u czynnoœciowego i s¹ zwi¹zane z faz¹ szybkiej repolaryzacji (koniec fazy 3). Ich powstawanie
prowokuj¹ czynniki blokuj¹ce kana³y potasowe, a wiêc
wyd³u¿aj¹ce repolaryzacjê i czas trwania potencja³u czynnoœciowego (wyd³u¿enie odstêpu QT). Przy zablokowanych kana³ach potasowych, a co za tym idzie wyd³u¿onym
czasie trwania potencja³u, dochodzi do wzrostu przewodnoœci b³ony komórkowej dla jonów Ca2+ lub Na+ i w tym
mechanizmie do powstania depolaryzacji b³ony komórkowej. Je¿eli depolaryzacja jest dostatecznie du¿a dochodzi
do powstania potencja³u czynnoœciowego. Elektrofizjologicznie takie pobudzenie okreœlane jest jako „aktywnoœæ
wyzwalana” (triggered activity), co ma wskazywaæ na
zale¿noœæ powsta³ego pobudzenia od poprzedzaj¹cego go
potencja³u czynnoœciowego.
W podsumowaniu obecnie dostêpnych informacji na
temat niepo¿¹danego wp³ywu LP na serce wydaje siê
konieczne podkreœlenie nastêpuj¹cych faktów:
1. Dzia³ania niepo¿¹dane s¹ zwi¹zane g³ównie z terfenadyn¹ i astemizolem, nie s¹ wiêc typowe dla wszystkich LP.
2. GroŸne dla ¿ycia komorowe zaburzenia rytmu s¹
zwi¹zane zablokowaniem kana³ów potasowych, wyd³u¿eniem czasu trwania potencja³u czynnoœciowego
i byæ mo¿e maj¹ zwi¹zek z budow¹ cz¹steczki leku.
3. S¹ trzy grupy przyczyn prowadz¹cych do powstania
„torsade de pointes” u pacjentów przyjmuj¹cych LP:
140
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(3), 135-141
a) wysokie stê¿enie leku, zwi¹zane z przedawkowaniem, uszkodzeniem w¹troby, zablokowaniem lub
upoœledzeniem metabolizmu leku,
b) wystêpowanie wrodzonego lub nabytego zespo³u
wyd³u¿onego QT lub czynników, które mog¹ razem
z LP prowadziæ do powstania takiego zespo³u,
c) tendencja do wystêpowania bradykardii.
4. U pacjentów przyjmuj¹cych LP, a w szczególnoœci
terfenadynê i astemizol nale¿y zwróciæ uwagê na:
a) funkcjê w¹troby,
b) mo¿liwoœæ wp³ywu innych stosowanych leków na
metabolizm LP (g³ównie na uk³ad CYP3A4 cytochromu P450),
c) rozwa¿yæ wykonanie Ekg w celu wykluczenia wyd³u¿enia odstêpu QT, oceniæ wystêpowanie czynników maj¹cych wp³yw na czas trwania potencja³u
Piœmiennictwo
1. Routledge PA, Lindquist M, Edwards I. Spontaneous reporting
of suspected adverse reactions to antihistamines: a national and
international perspective. Clin Exp Allergy 1999; 29: 240-246.
2. DuBuske LM. Second-Generation Antihistamines: The risk of
ventricular arrhythmias. Clin Ther 1999; 21: 281-295.
3. Woosley RL. Cardiac actions of antihistamines. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 1996; 36: 233-252.
4. Hollister LE. Hydroxyzine hydrochloride: Possible adverse
cardiac interactions. Psychopharmacol Commun 1975; 1: 61-65.
5. Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy FS i wsp. Torsades de
pointes occurring in association with terfenadine use. JAMA
1990; 264: 2788-2790.
6. Craft TM. Torsade de pointes after astemizol overdose. Br Med
J 1986; 292: 660.
7. MacConnel TJ, Stanners AJ. Torsades de pointes complicating
treatment with Terfenadine. Br Med J 1991; 302: 1469.
8. Bishop RO, Gaudry PL. Prolonged QT interval following
astemizol overdose. Arch Emerg Med 1989; 6: 63-65.
9. Grzelewska-Rzymowska I. Leki przeciwhistaminowe drugiej
generacji- wybiórczy antagoniœci receptorów histaminowych
typu pierwszego. Biblioteka alergologa – zeszyt 1, Warszawa
1998.
10. Kemp JP. Antihistamines – is there anything safe to prescribe?
Ann Allergy 1992; 69: 276-280.
11. Genovese A, Spadaro G. Highlights in cardiovascular effects of
histamine and H1-receptor antagonist. Allergy 1997; 52: 67-78.
12. Pessayre D. Effects of macrolide antibiotics on drug metabolism in
rats and in humans. Int J Clin Pharmacol Res 1983; 3: 449-458.
13. Zimmermann M, Duruz H, Guinand O i wsp. Torsades de pointes
after treatment with terfenadine and ketoconazol. Eur Heart J
1992; 13: 1002-1003.
14. Honig PK, Woosley RL, Zamani K. i wsp. Changes in the
pharmacokinetics and electrocardiographic pharmacodynamics
of terfenadine with concomitant administration of erythromycin.
Clin Pharmacol Ther 1992; 45: 41.
15. Crane JK, Shih H-T. Syncope and cardiac arrythmia due to an
interaction between itraconazole and terfenadine. Am J Med
1993; 95: 445-446.
czynnoœciowego miêœnia sercowego (niedokrwienie serca, zaburzenia elektrolitowe, leki itp.),
d) w przypadku istniej¹cych zaburzeñ zmodyfikowaæ
dawkê lub odstawiæ lek.
Nale¿y podkreœliæ, ¿e z powodu wywo³ywania niepo¿¹danych dzia³añ ze strony serca, dwa leki – astemizol i terfenadyna s¹ wycofane z rynków farmaceutycznych wielu
krajów. Wobec stwierdzenia, ¿e ebastyna jest zdolna do
hamowania kana³ów potasowych, mimo braku danych co
do mo¿liwoœci wyd³u¿ania QT, wyst¹pi³y problemy z jej
rejestracj¹ w Stanach Zjednoczonych. Warto równie¿
pamiêtaæ, ¿e w wysokich dawkach równie¿ loratadyna
i mizolastyna s¹ zdolne do hamowania kana³ów potasowych, choæ jak dot¹d nie wykazano istotnego wyd³u¿enia
QT po ich stosowaniu.
16. Woosley RL, Ch Y, Freiman JP, Gillis RA. Mechanism of
cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA 1993; 269: 1532-1536.
17. Hey JA. Preclinical studies of cardiotoxic potential of secondgeneration antihistamines. A round table discussion.
Cardiovascular safety of H1 antihistamines. Schering-Plough
Pharmaceuticals Publication 1996; 32-35.
18. Taglialatela M, Castaldo P, Pannaccione A. Cardiac ion channels
and antihistamines: possible mechanisms of cardiotoxicity. Clin
Exp Allergy 1999; 29: 182-189.
+
19. Ko CM, Ducic I, Fan J i wsp. Suppression of mammalian K
channel family by ebastine. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281:
233-244.
20. Wiseman LR, Faulds D. Ebastine. A rewiev of its pharmacological
properties and clinical efficacy in treatmant of allergic disorders.
Drugs 1996; 51: 260-277.
21. Gillen M, Pentikis H, Rhodes G i wsp. Pharmakinetics and cardiac
safety studies of ebastine and loratadine administered with
ketoconazol. J Clin Pharmacol 1998; 38: 579.
22. Moss AJ, Morganroth J. Cardiac effects of ebastine and other
antihistamines in humans. Drug Saf 1999; 21 supl 1: 69-87.
23. Gras J, Lenas J. Effects of H1 antihistamines on animal models
of QTc prolongation. Drug Saf 1999; 21 supl 1: 39-44 (dyskusja
81-87).
24. Hurst M, Spencer CM. Ebastine: an update of its use in allergic
disorders. Drugs 2000; 59: 981-1006.
25. Huang MY, Argenti D, Wilson J i wsp. Pharmakokinetics and
electrocardiographic effect of ebastine in young versus elderly
healthy subjects. Am J Ther 1998; 5: 153-158.
26. Luria X. Comparative clinical studies with ebastine: efficacy and
tolerability. Drug Saf 1999; 21 supl 1: 63-7 (dyskusja 81-87).
27. Cleemann L, Morad M. Electrophysiology of adverse cardiovascular effects associated with antihistamines. A round table
discussion. Cardiovascular safety of H1 antihistamines. ScheringPlough Pharmaceuticals Publication 1996; 22-31.
28. Affrime MB, Lorber R, Danzig M i wsp. Three month evaluation
of electrocardiographic effects of loratadine in humans. J Allergy
Clin Immunol 1993; 91: 259.
29. Affrime MB. Loratadine: cardiovascular safety. A round table
discussion. Cardiovascular safety of H1 antihistamines. ScheringPlough Pharmaceuticals Publication 1996; 32-35.
Szewczyk J., Kruszewski J. Wp³yw leków przeciwhistaminowych na uk³ad kr¹¿enia
30. Bannan M, Reidenberg P, Radwañski E i wsp. Evaluation of
pharmacokinetics and electrocardiographic parameters following
10 days of concomitant administration of loratadine with
erythromycin. Allergy Clin Immunol News 1994; 34: 1016.
31. Bannan M, Affrime MB, Reidenberg P i wsp. Evaluation of the
pharmacokinetic and electrocardiographic of loratadine with
concomitant administration of cimetidine. Pharmacotherapy
1994; 14: 347.
32. Van Peer A, Crabbe R, Woestenborghs R i wsp. Ketoconazol inhibits
loratadine metabolism in man. Allergy 1993; 48 supl 16: 34.
33. Tagliatela M, Annunziatto L. Evaluation of the cardiac safety of
second-generation antihistamines. Allergy 2000; 55: 22-30.
34. Taglialatela M, Pannaccione A, Castaldo P i wsp. Molecular
basis for the lack of HERG K+ channel block-related
cardiotoxicity by the H1 receptor blocker cetirizine compared
with other second-generation antihistamines. Mol. Pharmacol
1998; 54: 113-121.
35. Sale ME, Barbey JT, Woosley RL i wsp. The electrocardiographic
effects of cetirizine in normal subjects. Clin Pharmacol Ther
1994; 56: 295.
36. Sale ME, Woosley RL, Barby JT i wsp. Lack of electrocardiographic effects of cetirizine in healthy humans. J Allergy Clin
Immunol 1993; 91: 258.
37. Bronsky EA, Falliers CJ, Kaiser HB i wsp. Effectiveness and
safety of fexofenadine, a new nonsedating H1-receptor
antagonist, in the treatment of fall allergies. Allergy Asthma Proc
1998; 19: 135-141.
38. Bernstein DI, Schoenwetter WF, Nathan RA i wsp. Efficacy and
safety of fexofenadine hydrochloride for tratment of seasonal
allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 443-448.
39. Pinto YM, Van Gelder IC, Heeringa M i wsp. QT lengthening
and life threatening arrhythmias associated with fexofenadine.
Lancet 1999; 353: 980.
40. Akhtar M. Czêstoskurcz komorowy. W: Crawford MH i wsp.
Kardiologia- wspó³czesne rozpoznawanie i leczenie. PZWL
Warszawa 1997; 343-357.
141
41. Berêsewicz A. Komórkowe mechanizmy zaburzeñ rytmu serca.
w: D³u¿niewski M i wsp. Zaburzenia rytmu serca. PZWL
Warszawa 1997; 91-119.
42. Carmeliet E. Mechanisms and control of repolarizations. Eur
Heart J 1993; 14: 3-13.
43. Ducic I, Ko CM, Shuba Y i wsp. Comparative effects of loratadine
+
and terfenadine on cardiac K channels. J Cardiovasc Phrmacol
1997; 30: 42-54.
+
44. Berul CL, Morad M. Regulation of K channels by nonsedating
antihistamines. Circulation 1995; 91: 2220-2225.
45. McDonald TV, Yu Z, Ming Z i wsp. A mink-Herg complex
regulates the cardiac potassium current Ikr. Nature 1997; 388:
289-282.
46. Curran M.E, Spiawski I, Timothy K.W i wsp. A molecular basis
for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT
syndrome. Cell 1995; 80: 795-803.
47. Sakemi H, Van Natta B. Torsade de pointes induced by astemizole
in a patient with prolongation of the QT inteval. Am Heart
Jt1993; 125: 1436-1438.
48. Broadhurst P, Nathan AW. Cardiac arrest in a young woman
with the long QT syndrome and concomitant astemizole
ingestion. Br Heart J 1993; 70: 469-467.
49. Taglialatela M, Pannaccione A, Castaldo P i wsp. Molecular basis
+
for the lack on HERG K channel block-related cardiotoxicity by
the H1 receptor blocker cetirizine compared with other secondgeneration antihistamines. Mol Pharmacol 1998; 54: 113-121.
50. Zhang MQ. Chemistry underlying the cardiotoxicity of
antihistamines. Curr Med Chem 1997; 4: 187-200.
51. Piwiñski JJ. Proposed molecular basis of cardiotoxic effect of
some antihistamines. A round table discussion. Cardiovascular
Safety of H1 antihistamines. Schering-Plough Pharmaceuticals
Publication 1996; 36-38.