Otyłość i zespół metaboliczny

Otyłość wieku rozwojowego,
zespół metaboliczny
Beata Pyrżak
Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Otyłość - światowa epidemia
Slide 12 is “The Global Epidemic” 3D
projections graph which is too big to
store with this file: apologies. It is on
the disk as: project.wmf and can be
inserted as a picture on a slide. It can
also be accessed through our Web Site
and copied from there.
http:/www.rri.sari.ac.uk/iotf
IOTF/CDC 2006
Dynamika procesu
Chiny wzrost o 8%/rok
(Raport BBC)
„Obecnie otyłe dzieci mogą być pierwszą generacją, której
oczekiwana długość życia będzie krótsza niż ich rodziców”
Richard Carmona MD, US Surgeon General
Definicja
Otyłość jest stanem wynikającym
z zaburzenia homeostazy energii – energią
dostarczaną z pożywieniem a wydatkowaną,
w miarę nasilania się tego procesu prowadząc
do zwiększania się ilości tkanki tłuszczowej w
organizmie oraz w miarę upływu czasu
prowadząc do rozwoju zespołu metabolicznego.
SZCZECIN
D: N-6,5%; O-9,8%
Ch: N-3%; O-0,1%
BIAŁYSTOK
D: N-14,6%; O-2,1%
Ch: N-7,5%; O-2,5%
POZNAŃ
WARSZAWA
D: N-8,9%; O-3,2%
Ch: N-5%; O-2,1%
D: N-11,2%; O-2,9%
Ch: N-11,1%; O-4,4%
KIELCE
KATOWICE
D: N-9,2%; O-3,4%
Ch: N-8,6%; O-2,5%
D: N-4,5%; O-0,1%
Ch: N-3,2%; O-4,8%
KRAKÓW
D: N-5,2%; O-1,8%
Ch: N-7,6%; O-3,3%
E. Małecka-Tendera i wsp. 2002
RZESZÓW
D: N-6,9%; O-0,8%
Ch: N-3,9%; O-3,9%
Otyłość i nadwaga u polskiej młodzieży
w wieku 13-15 lat (1995 vs. 2005)
16,0%
14,0%
Nadwaga
Otyłość
12,0%
11,9
10,0%
9,9
10,2
8,0%
6,0%
7,8
6,2
4,0%
4,1
4,9
3,5
2,0%
0,0%
1995
2005
1995
chłopcy
2005
dziewczynki
Oblacińska, Jodkowska 2007
Czynniki biorące udział w rozwoju
otyłości
Aktywność
fizyczna
Czynniki
gentyczyne
Czynniki
środowiskowe
Czynniki
metaboliczne,
hormonalne
Mechanizmy regulujące równowagą energetyczną organizmu
Peptydy/hormony
Dysregulacja sprzężenia zwrotnego
pomiędzy bodźcami wzrokowo-smakowozapachowymi, enterohormonami
uwalnianymi
pod wpływem
pożywienia, ośrodkami łaknienia i sytości w
OUN, układem podwzgórzowoprzysadkowym,
a czynnością
przewodu pokarmowego oraz wątroby i
trzustki
Pobudzają
Pobudzające apetyt
Hamują
Hamujące apetyt
Neuropeptyd Y (NPY)
Leptyna
Pre-prooreksyny,
oreksyny A i B
CRH- corticotropin releasing
hormon
MCH-melanin
concentrating hormone
CART cocaine-amphetanineregulated transcript
Endokannabinoidy
(anandamid, 2arachidonoilglicerol)
α -MSH-α-melanocyte
stimulating hormone
Norepinefryna
Cholecystokinina,
AGRP- agouti related
protein
Glukagon
Zaburzenia w regulacji przemian
metabolicznych
Zaburzenia kontroli ośrodków głodu
i sytości
Zaburzenia stanu odżywienia
Galanina,
Dopomina,
/Hipoteza termostatyczna, hipoteza glukostatyczna,
hipoteza lipostatyczna, hipoteza hormonalna/
Opioidy
Bombezyna.
Polipeptyd trzustkowy
Grelina.
Serotonina
Grelina
Okresy krytyczne rozwoju otyłości
Wczesny okres dzieciństwa
U dzieci u których otyłość rozwinęła się we
wczesnym dzieciństwie do 4 r.ż. w ponad 70%
pozostaną otyłymi w wieku dojrzałym
Okres dojrzewania
Obniżenie insulinowrażliwości tkanek
obwodowych, wzrost stężeń insuliny
i
glukozy na czczo (zwiększenie stężenia GH,
IGF-1 i IGF-2)
Dzieci u których otyłość rozwinęła się w okresie
przed skokiem pokwitaniowym oraz w czasie
skoku mają szansę pozostania szczupłymi
/20% pozostaje otyłymi /
Tkanka tłuszczowa brunatna
– regulator termogenezy
1. Lokalizacja u dzieci
2. Charakterystyczna budowa; duża ilość mitochondriów, mała ilość
lipidów, bogaty skład enzymatyczny, glikogenu, nienasyconych kwasów
tłuszczowych cholesterolu i witamin. Gromadzi i syntetyzuje hormony
steroidowe, ulega regulacji hormonalnej (androgeny, estrogeny)
3. Leptyna aktywuje brunatną tkankę tłuszczową poprzez aktywację
systemu melanokortyny
4. Wpływa na syntezę lipidów, gospodarkę węglowodanową
Podlega kontroli układu nerwowego autonommicznego
poprzez aktywację receptorów β-adrenergicznych (β2 i β3 ).
1. Regulacja w trakcie gorączki, zimna, stresu, ćwiczeń fizycznych
2. U osób otyłych wraz z wiekiem zmniejszona ilość tkanki brunatnej
zmniejszona termogeneza (utrata wrażliwości na leptynę)
3. Dzieci są wrażliwsze na termogenezę
i
Biała tkanka tłuszczowa
U dzieci w życiu płodowym pojawia
się w okolicy głowy i szyi następnie na
tułowiu i kończynach, ok. 28 hbd. we
wszystkich typowych obszarach
W okresie niemowlęcym bardziej
otłuszczone są kończyny
Około 5. roku życia przesunięcie
otłuszczenia w kierunku tułowia
Dymorfizm płciowy w okresie
pokwitania
Adipocytokiny
1.
Adipocytokiny produkowane przez adipocyty, makrofagi, komórki zrębu
tkanki tłuszczowej, komórki endotelium, mięśnie szkieletowe i inne
2.
Kluczowe znaczenie w utrzymaniu regulacji energetycznej organizmu,
metabolizmie tłuszczów, węglowodanów, w angiogenezie, przebudowie
naczyń, regulacji ciśnienia tętniczego
3.
W otyłości występuje dysregulacja wydzielania adipocytokin w tkance
tłuszczowej obwodowej i wisceralnej na skutek zaburzonej adipogenezy
oraz dysfunkcja okołonaczyniowej tkanki tłuszczowej.
Otyłość
Miażdżyca
Cukrzyca
Choroby reumatyczne
Choroby wątroby
Nadciśnienie tętnicze
Chemokiny
CCL2
CXCL8
CXCL10
CCL5
adiponektyna
Kwasy tłuszczowe
Cholesterol
Retinol
Prostaglandyny
Steroidy płciowe
PAI1
NGF
VEGF
IL-1
IL-1RA
IL-6
TNF
IL-10
Białatkanka
tkanka
Biała
tłuszczowa
tłuszczowa
Otyłość
Cukrzyca
Bezdechy nocne
Przewlekłe choroby nerek
Miażdżyca
Zapalenie stawów
Stłuszczenie wątroby
rezystyna
leptyna
Oporność na insulinę
Zapalenie stawów
Choroby reumatyczne
Zapalenie wątroby
Choroby zapalne
przewodu pokarmowego
Sepsa
Encefalopatia
wisfatyna
Apelina
Vaspina
Omentyna
hepcidina
Cukrzyca 2 typu
Choroby reumatoidalne
Sepsa
Choroby płuc
Stężenia adipocytokin u osób z otyłością i ich wpływ na
insulinowrażliwość i rozwój miażdżycy
STĘŻENIE W
SUROWICY U
OSÓB OTYŁYCH
WPŁYW NA
INSULINOWRAŻLIWOŚĆ
WPŁYW NA
ROZWÓJ
MIAŻDŻYCY
LEPTYNA
↑
↓
↑
TNF-α
↑
↓
↑
INTERLEUKINA -6
↑
↓
↑
ADIPONEKTYNA
↓
↑
↓
INHIBITOR
AKTYWATORA
PLAZMINOGENU-1
/PAI-1/
↑
↓
↑
ANGIOTENSYNOGEN
/AGT/
↑
↓
↑
REZYSTYNA
↑
↓
↑
APELINA
↑
↑
↑?
WISFATYNA
↑
↑
?
Metody pomiaru insulinooporności
Insulina na czczo ≥15 mU/ml, lub pik
insuliny w trakcie OGTT ≥150 mU/ml
HOMA
Glu(mmol/l) x Ins 0 min(µU/ml)
-------------------------------------------------------------
22,5
Metody pomiaru insulinooporności
Quicki
1
----------------------------------------
log (Ins 0 min) +log (Glu 0 min)
Belfiore
2
-------------------------------------------------
(AUC insulin x AUC glucose) +1
Przyczyny otyłości
International Obesity TaskForce Childhood Obesity Group Report 2004 rok
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Zmniejszenie aktywności fizycznej poprzez wzrost motoryzacji
np. dowożenie dzieci do szkół
Wzrost częstości uprawiania form rekreacji biernej
Zwiększenie oglądalności TV w wolnym czasie
Zwiększenie kaloryczności jedzenia, zwiększenie ilości spożywania
wysokokalorycznych przekąsek
Promocja za pośrednictwem mediów wysokokalorycznych przekąsek, łatwy i
szeroki dostęp do żywności wysokokalorycznej
Częstsze korzystanie z barów szybkiej obsługi i restauracji
Większe porcje jedzenia za tę samą cenę – reklamy fast- foodów
Jedzenie przy każdej okazji; np. wyprawa na majówkę, grilowanie przy okazji
spotkań towarzyskich
Znaczny wzrost spożywania napojów słodzonych
Przyczyny związane z rozwojem
otyłości - badania w Polsce
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
„Piramida żywienia” reklam skierowanych dzieciom w Polsce
Stołówki szkolne / brak kontroli jakości, normy a skład posiłków/
Sklepiki szkolne, dostępność maszyn sprzedających żywność w
szkołach
Droga do szkoły /ponad 80% dzieci dowożonych jest jeżeli droga
jest dłuższa niż 1 km)
Uczęszczanie na zajęciach WF /zbyt częste zwalnianie dzieci z
zajęć/
Czas spędzany aktywnie po zajęciach w szkole
Media w dziecięcym pokoju /brak tylko w ok. 7%)
Opieka medyczna w szkołach
Czas jaki poświęcają lekarze otyłemu dziecku w poradniach D
umiejętność korzystania z siatek centylowych BMI
Niska masa urodzeniowa
13 milionów dzieci rodzi się z niską masą ciała
W USA od 5-6% w grupie rasy kaukaskiej i 10-12,5%
w rasie czarnej. Ogółem dzieci z SGA -2,5%
W krajach europejskich około 2,3-2,5% dzieci z SGA
POLSKA
Liczba urodzeń dzieci z masą ciała 500-2499g
w latach 1999-2008 wg GUS
26000
25000
24892 25065
24396
24000
23741 23891
23100 23104
23011
22447
23000
22047
22000
21000
20000
1999
2000
2001
2002
2003 1
2004
2005
2006
2007
2008
SGA /small for gestational age/
WHO 1961 - niska masa urodzeniowa to dzieci z masą ciała
poniżej 2500 g. SGA to dzieci urodzone z masą ciała
poniżej 10c w stosunku do wieku ciążowego.
International SGA Advisory Board Panel 2001, w 2007 roku
uznane przez ISPE i GHRS
SGA to dzieci urodzone z masą i/lub długością poniżej
-2SD w stosunku do wieku ciążowego
Management of the Child Born Small for Gestational Age through to Adulthood:
A Consensus Statement of the International Societies of Pediatric Endocrinologyand the
Growth Hormone Research Society
P. E. Clayton, S. Cianfarani, P. Czernichow, G. Johannsson, R. Rapaport and A. Rogol
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , 2007
IUGR
IUGR /intrauterine growth restriction/ zaburzenia wzrastania
płodu, dotyczy również noworodków z SGA, u których
stwierdzono istnienie czynników genetycznych lub
środowiskowych ograniczających wzrastanie płodu
Nie każde dziecko z SGA ma IUGR
Nie każde dziecko urodzone z IUGR ma SGA
IUGR jest heterogenną grupą, w której występują różne warianty zaburzeń wzrastania.
Klasyfikacja i rozpoznanie IUGR nadal jest nieścisłe, z powodu braku ujednoliconych
norm. Rozróżnia się symetryczną i asymetryczną postać IUGR.
Czynniki sprzyjające rozwojowi otyłości
dziecięcej
Dzieci urodzone z ciąży powikłanej cukrzycą
Dzieci z rodzin obciążonych zespołem metabolicznym
/cukrzycą, nadciśnieniem, otyłością i dyslipidemią/
Dzieci z SGA/IUGR
Niska masa urodzeniowa
Szybki przyrost masy
ciała i wzrostu
po urodzeniu
Choroby wieku
dorosłego
konsultant
i dyrektor Medical Research Council
Environmental Epidemiology Unit w Southampton.
Prof. David Barker
W 1986 roku ogłosił hipotezę „oszczędnego genotypu”. Hipoteza zakładała,
że intrauterine growth restriction (IUGR)–na skutek niedożywienia i deprywacji
we wczesnych okresach życia prowadzi do późnych powikłań jak CHD,
nadciśnienie tętnicze i cukrzyca 2 typu. Hipoteza poparta była badaniami
u mężczyzn którzy zmarli z powodu CHD. Osoby te były szczupłe z niskim
poziomem cholesterolu i nie paliły papierosów.
„Od tego czasu udowodniono,
że nie tylko CHD, nadciśnienie tętnicze,
cukrzyca 2 typu ale także otyłość,
astma, obturacyjna choroba płuc,
niektóre nowotwory piersi, jajników,
prostaty, osteoporoza,
zespół pco, schizofrenia,
depresja rozwijają się już w okresie płodowym „
Hipoteza programowania insulinowrażliwości zakłada, że niedobór glukozy w życiu
płodowym prowadzi do celowego wzrostu oporności mięśni szkieletowych na insulinę w celu
zmniejszenia poboru glukozy w tym narządzie doprowadzając do lepszego zaopatrzenia
organów życiowo niezbędnych- mózgu i serca /poprzez redukcję liczby i/lub funkcji
transportera glukozy GLUT4 w mięśniach szkieletowych/
Jeżeli insulinooporność utrwali się przestaje być pożądanym zjawiskiem
adaptacyjnym a zaczyna być podłożem rozwoju zaburzeń metabolicznych.
Hattersley et al.
Około 1/3 osób urodzonych
z SGA jest w grupie
zwiększonego ryzyka rozwoju
insulinooporności
Przyczyny płodowe
Przyczyny
matczyne
Przyczyny
łożyskowe
Przyczyny
demograficzne
Nieprawidłowości kariotypu
-Trisomia 21 (zespół Downa)
-Trisomia 18 (zespół
Edwardsa)
-Monosomia X (zespół
Turnera)
-Trisomia 13 (dysgenezja
gonad)
Choroby matki
-Nadciśnienie tętnicze
-Choroby nerek
-Cukrzyca
-Choroby układowe tkanki
łącznej
-Przewlekłe niedotlenienie:
choroby serca, anemia,
choroby płuc
Nieprawidłowości budowy
łożyska
-Jedna tętnica pępkowa
-Błoniasty przyczep
pępowiny
-Łożysko dwupłatowe
-Naczyniaki łożyska
-Martwica, zmiany
ogniskowe
Wiek matki
Bardzo młody wiek
Wiek zaawansowany
Infekcje
-TORCH
-Malaria
-AIDS
-Inne
Niewydolny maciczno
łożyskowy przepływ krwi
Urodzenie dziecka z SGA
Chromosomopatie
-Delecje
-Chromosomy pierścieniowe
Choroby genetyczne
-Achondroplzja
-Zespół Blooma
Wrodzone anomalie
-Zespół Pottera
-Wady serca
Łożysko przodujące
Łożysko nisko położone
Stan odżywienia
-Niska przedciążowa masa
ciała
-Niska masa ciała w czasie
ciąży i niskie przyrosty
masy ciała w trakcie ciąży
Używki i leki
-Palenie papierosów
-Alkohol
-Niektóre leki
Przedwczesne odklejanie
łożyska
Wzrost matki
Masa ciała matki
Przynależność etniczna
Inne czynniki
Ciąża mnoga /zepoły
związane ze wspólnym
krążeniem/
Rola glikokortykoidów.
Ochronna rola 11-βHSD2
Poziom kortyzolu u matki jest wyższy niż u płodu 5-10x
Rola układu enzymatycznego dehydrogenazy 11-β hydroksysteroidowej
typu 2
- 11- βHSD2 kortizol→kortyzon , 11- βHSD1 kortyzon→kortizol
- 11- βHSD2 jest regulowana przez hormony płciowe oraz tlen
1.
U płodów z IUGR występuje zmniejszenie aktywności enzymatycznej
11- βHSD2
/Matki leczone dexamethasonem oraz u których stwierdzone
obniżenie aktywności 11- βHSD2/
niskie spożycie białka w diecie stwierdzono
Niekorzystne
czynniki matczyne
Narażenie na
glikokortykoidy
Hamowanie aktywności
11β-HSD2
Podwyższony poziom matczynych
glikokortykoidów
Obniżenie płodowej aktywności
11β-HSD2
Płodowa odpowiedź na glikokortykosterydy
Czynniki genetyczne
Czynniki
epigenetyczne
Adaptacja
płodu
Zmiany w strukturze narządów
Ekspresji genów
Choroby wieku dorosłego
Czynniki zewnętrzne:
palenie, otyłość
Uwarunkowania genetyczne
otyłości
Formy monogenowe
Formy wielogenowe
W formach monogenowych
występują rzadkie mutacje szlaku
leptyny
i melanokortyny,
prowadząc do powstawania otyłości
już w okresie wczesnego dzieciństwa
Genetyczna mapa otyłości / 2005 r./
liczba genów, wskaźników
i Do najbardziej znanych mutacji monogenowych dziedziczonych
regionów w obrębie chromosomów
autosomalnie recesywnie wg Mendla należą:
związanych z występowaniem
Zespół Pradera-Willego (delecja chromosomu 15q11.2, 15q11-q13)
fenotypu otyłości wynosiła 426.
Zespół Alstroma (2p13.1)
Zespół Bardeta Biedla (mutacje dotyczą co najmniej 11 loci)
Zespół Berardinelli-Seipa – lipodystrofie 1,2
Zespół Cohena, Fanconi-Bickel, Carney, Angelmana, lipodystrofie
Dunningana i inne.
Mutacje w genie kodujacym leptynę
i receptorze leptynowym
1.
Niedobór leptyny; wykryto u 6 pacjentów.
Pacjenci charakteryzowali się ogromną
hiperfagią, otyłością olbrzymią od
najwcześniejszych okresów dzieciństwa,
hiperinsulinemią, zmniejszonym wydzielaniem
hormonu wzrostu, obniżonym poziomem IGF1 i IGFBP3, hypotyroidyzmem pochodzenia
podwzgórzowego, u dorosłych pacjentów
występuje hipogonadyzm hipogonadotropowy
2.
Niedobór receptora leptyny
udokumentowano u trojga dzieci
spokrewnionych rodziców pochodzenia
algierskiego. Osoby z niedoborem receptora
leptyny mają podobny fenotyp oraz zaburzenia
hormonalne do tych z niedoborem leptyny.
Inne warianty : rzadkie
mutacje w kodonie
V110M, polimorfizmy C(188)A w regionie
promotorowym genu,
polimorfizm
w
regionie promotorowym
exonu 1 (A19G).
Polimorfizmy w genie adiponektyny
1.
Wpływ polimorfizmów SNPs
i poziomu adiponektyny
na występowanie cukrzycy 2
typu, choroby niedokrwiennej
serca /badania kohortowe/
+45 T>G exon 2, +276 G>T intron 2, -11377 C>G ,
11391G>A,
2.
Wpływ na składowe zespołu
metabolicznego
(HDL-chol, Tg), RR, BMI, HOMA-IR.
A genome-wide association study reveals variants in ARL15 that influence adiponectin levels.
PLoS Genet. 2009
Uwarunkowania genetyczne
otyłości
Gen FTO fat mass and obesity associated gene
(badania GWA Genome-Wide-Association)
Rola:
Centralne działanie FTO poprzez zwiększanie Insulinowrażliwości w korze mózgu
W tkance tłuszczowej mRNA FTO zwiększa się wraz z BMI,
a nosiciele allelu ryzyka maja zmniejszoną aktywność lipolityczną, niezależnie od BMI
FTO jest dużym genem zlokalizowanym na 16 chromosomie
Polimorfizmy (SNP-y; około 40) zidentyfikowane u osób otyłych znajdują się
w pierwszym intronie genu. Wykazano związek polimorfizmów w FTO z
BMI, masą ciała, poziomami leptyny, ilością podskórnej tkanki tłuszczowej,
obwodami pasa i bioder.
Warianty INSIG2 (insulin induced gene 2) genu- zależność z otyłością u dzieci i
dorosłych (badania Herberta A. et al. Science 2006 rok)
Zespół metaboliczny
The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome
Worldwide definition for use in clinical practice
The new International Diabetes Federation (IDF) definition
According to the new IDF definition, for a person to be defined as having the metabolic
syndrome they must have:
Central obesity
(defined as waist circumference ≥ 94cm for Europid men and ≥ 80cm for Europid women,
with ethnicity specific values for other groups)
plus any two of the following four factors:
• raised TG level: ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L), or specific treatment for this lipid
abnormality
• reduced HDL cholesterol: < 40 mg/dL (1.03 mmol/L*) in males and < 50 mg/dL (1.29
mmol/L*) in females, or specific treatment for this lipid abnormality
• raised blood pressure: systolic BP ≥ 130 or diastolic BP ≥ 85 mm Hg, or treatment of
previously diagnosed hypertension
• raised fasting plasma glucose (FPG) ≥ 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or previously
diagnosed
type 2 diabetes
If above 5.6 mmol/L or 100 mg/dL, OGTT is strongly recommended but is not necessary to define presence
of the syndrome.
* These values have been updated from those originally presented to ensure consistency with ATP III
cutpoints
While the pathogenesis of the metabolic syndrome and each of its components is
complex and not well understood, central obesity and insulin resistance are acknowledged as important
causative factors.1–5
Zespół metaboliczny-kryteria IDF 2007
Obwód talii
Triglicerydy
HDL-C
6-9 lat
10-15 lat
> 16 lat
≥ 90 percentyla
zespół metaboliczny
nie może być
zdiagnozowany, ale
konieczna jest
obserwacja w
grupach ryzyka
≥ 90 percentyla
Kryteria IDF dla
dorosłych
≥ 1,7 mmol/l
≥ 150 mg/dl
< 1,03 mmol/l
< 40 mg/dl
Ciśnienie tętnicze
Skurczowe ≥ 130
mm Hg lub
rozkurczowe ≥ 85
mm Hg
Glukoza na czczo lub
rozpoznana cukrzyca
≥ 5,6 mmol/l
≥ 100 mg/dl
lub rozpoznana
cukrzyca typu 2
W Polsce u około 33-45% dzieci otyłych występuje większość
składowych zespołu metabolicznego
Co zapobiega rozwojowi otyłości
Karmienie piersią- korzyści
1. Niższe BMI
2. Niższe poziomy cholesterolu
3. Rola protekcyjna w rozwoju cukrzycy 2 typu oraz
chorób autoimmunologicznych w tym cukrzycy 1
typu i chorób alergicznych
Prawidłowo zbilansowana dieta zależna od wieku i płci
Aktywność fizyczna
Leczenie otyłości
Wieloetapowe leczenie dietetyczne
Modyfikacja trybu życia poprzez wdrażanie
zaleceń dotyczących zwiększenia aktywności
fizycznej
Leczenie farmakologiczne zaburzeń gospodarki
lipidowej i węglowodanowej
Terapia psychologiczna
Dziękuję za uwagę