pobierz

Transkrypt

pobierz

PRACA POGLĄDOWA
Review Article
Acta Haematologica Polonica
2006, 37, Nr 2 str. 167–183
MAREK SEWERYN1, JERZY HOŁOWIECKI1, JERZY WOJNAR1,
JOANNA WĘGRZYN2, EWA LECH-MARAŃDA3, JAROSŁAW SOKOŁOWSKI4
Aktualne rekomendacje w leczeniu infekcji grzybiczych
u pacjentów w neutropenii i w nowotworowych zaburzeniach
odporności
Recommendations for treatment of fungal infections in neutropenic
and immunodeficiency cancer patients
1
Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śl.A.M. w Katowicach
Kierownik Klinki: Prof. dr hab. med. Jerzy Hołowiecki
2
Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie,
Kierownik Klinki: Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki
3
Klinika Hematologii U.M. w Łodzi
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
4
Klinika Hematologii A.M. w Białymstoku
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Janusz Kłoczko
SŁOWA KLUCZOWE:
KEY WORDS:
Rekomendacje – Infekcja grzybicza – Neutropenia – Stan obniżonej odporności –
Leki przeciwgrzybicze – Oporność na leki – Działania niepożądane
Recommendations – Fungal infection – Neutropenia – Immunodeficiency status –
Antifungal drugs – Drug resistance – Side effects
STRESZCZENIE: Zakażenia grzybicze należą do najcięższych infekcji i dotyczą w dużej mierze pacjentów neutropenicznych i z obniżoną odpornością w przebiegu choroby nowotworowej,
poddawanych intensywnej terapii zarówno antybiotykami, jak i glikokortykosterydami, czy lekami cytostatycznymi. Optymalne postępowanie w terapii zakażeń grzybiczych uwzględnia przede
wszystkim prawidłową profilaktykę, określenie czynników ryzyka, odpowiednią diagnostykę mikrobiologiczną oraz możliwie najlepsze postępowanie lecznicze w oparciu o dostępne leki przeciwgrzybicze. Sekcja Infekcji przy Polskiej Grupie do spraw Leczenia Białaczek u dorosłych
(PALG) wypracowała polskie rekomendacje w terapii przeciwgrzybiczej u pacjentów neutropenicznych i z nowotworowymi zaburzeniami odporności.
SUMMARY: Fungal infections are one of the most serious infections, concerning largely neutropenic and immunodeficiency cancer patients, mainly after intensive antibiotic, glicocorticosteroid and cytostatic therapy. Optimal therapy procedures for fungal infections include: proper prophylaxis, staging for risk factors, proper microbiological examinations and conducting the best
possible antifungal treatment based on available antifungal drugs. The Infections Section for the
168
M. SEWERYN i wsp.
Polish Adult Leukaemia Group (PALG), has worked out Polish recommendations for antifungal
therapy in neutropenic and immunodeficiency cancer patients.
WSTĘP
Zakażenia grzybicze stają się w ostatnim czasie coraz większym problemem terapeutycznym ze względu na częściej spotykane czynniki predysponujące do ciężko
przebiegających infekcji. Wiele spośród stosowanych opcji terapeutycznych zawiera
czynniki ryzyka sprzyjające rozwojowi oportunistycznych zakażeń grzybiczych. Pacjenci intensywnie leczeni antybiotykami, kortykosterydami, chemioterapią, pacjenci
w neutropenii, w stanach immunosupresji po transplantacjach, zarówno narządowych,
jak i szpiku kostnego, pacjenci z przewlekłymi chorobami wyniszczającymi i metabolicznymi są szczególnie predysponowani do wystąpienia ciężko przebiegających infekcji grzybiczych. Diagnostyka i terapia tego typu zakażeń jest wyjątkowo trudna ze
względu na niedoszacowanie problemu nadkażeń i zespołów nakładania się objawów
chorobowych oraz znacznie ograniczone w porównaniu do powikłań bakteryjnych,
możliwości wyboru leków.
CZYNNIKI RYZYKA
Wśród czynników usposabiających do wystąpienia infekcji grzybiczej przede
wszystkim wymienia się głęboką (<0,1 G/l) i długo trwającą (powyżej 10 dni) neutropenię, terapię glikokortykosterydami, szeroko zakresowe leczenie antybiotykami, stan
immunosupresji spowodowany przez nowotworową chorobę podstawową i inne (Tabela 1). Choroba nowotworowa z jej zaburzeniami odporności nie tylko komórkowej, ale
również i humoralnej sama w sobie predysponuje do wystąpienia groźnych dla życia
fungemii. Zaburzenia odporności potęguje stosowanie glikokortykosteroidów, które
wchodzą w skład wielu schematów leczniczych w hematoonkologii. Z czynników mających wpływ na wystąpienie ciężko przebiegających grzybic, obok już wspomnianej
terapii przeciwnowotworowej i szerokozakresowej antybiotykoterapii, wymienić należy również długotrwałe stosowanie samych leków przeciwgrzybiczych np. flukonazolu, amfoterycyny B, które powodują selekcję opornych gatunków patogenów.
Tabela 1. Czynniki ryzyka wystąpienia zakażeń grzybiczych
Table 1. Risk factors for development of fungal infections
Głęboka (<0,1G/l) i długo trwająca (>10dni) neutropenia
Glikokortykoterapia i leczenie immunosupresyjne
Intensywna antybiotykoterapia (np. stosowanie antybiotyków ponad 14 dni, poliantybiotykoterapia)
Ogólnoustrojowa, przewlekła terapia flukonazolem, amfoterycyną B - ponad 7 dni
Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi po allotransplantacji szpiku (ostra i przewlekła)
Stan po przeszczepie narządowym (zwłaszcza w starszym wieku)
Przewlekłe schorzenia wirusowe (np. CMV, HIV/AIDS)
Kolonizacja przewodu pokarmowego opornymi postaciami grzybów (posiew) oraz zanieczyszczone
otoczenie chorego (powietrze, pokarm)
169
Oporna, lub nawrotowa postać choroby nowotworowej pacjenta
Obecność centralnego cewnika naczyniowego
Podejrzenie infekcji grzybiczej w wywiadzie
Procedura transplantacji narządów oraz szpiku (przede wszystkim allogeniczna)
niesie za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia grzybic układowych. W wielu przypadkach choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi po allotransplantacjach szpiku
(zwłaszcza formy przewlekłej) mamy do czynienia z powikłaniami infekcyjnymi, które nierzadko mają etiologię grzybiczą. Schorzenia takie przebiegają pod maską zespołów auto- i alloimmunologicznych, co stwarza problemy nie tylko z odpowiednią diagnostyką, ale i z szybkim wdrożeniem właściwego leczenia.
Zakażenia wirusem HIV i wystąpienie zespołu AIDS, ale także towarzyszące procedurom transplantacji reaktywacje schorzeń wirusowych (CMV, HSV, HPV) pogłębiają depresję układu immunologicznego sprzyjając wystąpieniu grzybic układowych.
Nie bez wpływu na poważne powikłania pozostaje kolonizacja przewodu pokarmowego wyselekcjonowanymi grzybami chorobotwórczymi lub potencjalnie chorobotwórczymi (grzybicza flora oportunistyczna). Sprzyjają temu, oprócz wspomnianych
czynników, również wielokrotne hospitalizacje pacjentów i ich regularny kontakt z mikrobiologią szpitalną.
Na wystąpienie powikłań w fazie krytycznie upośledzonej odporności ma także
nieodpowiednia dieta, która źle przygotowana może zawierać zarodniki a nawet wegetatywne, chorobotwórcze postacie grzybów. Należy więc pamiętać o odpowiedniej preparatyce produktów żywnościowych u pacjentów narażonych na wystąpienie powikłań
infekcyjnych, głównie neutropenicznych. Kontaminacja pokarmu wpływa także na wyniki czułych testów diagnostycznych i poprzez możliwość wystąpienia fałszywie dodatnich wyników testów może prowadzić do podjęcia nieodpowiedniej terapii.
GRUPY RYZYKA
W przypadku infekcji grzybiczych, podobnie jak innych zakażeń, można wyróżnić
grupy wysokiego i niskiego ryzyka. Pacjenci, którzy spełniają kryteria wymienione
w Tabeli 1 należą do grupy wysokiego ryzyka. Ponadto wszyscy pacjenci z rozpoznaniem ostrej białaczki oraz z innymi rozpoznaniami chorób nowotworowych poddawani
intensywnej chemioterapii lub allotransplantacji szpiku należą do grupy wysokiego ryzyka i wymagają podjęcia szczególnych środków ostrożności – począwszy od wstępnego badania mikrobiologicznego, poprzez odpowiednią profilaktykę i ewentualną
wczesną diagnostykę objawów – do możliwie najlepszej terapii przeciwinfekcyjnej.
W Tabeli 2 przedstawiono czynniki kwalifikujące chorych do grupy niskiego ryzyka.
EPIDEMIOLOGIA GRZYBIC – DROŻDŻAKI (CANDIDA spp)
Gatunek Candida jest najpopularniejszą grupą patogenów grzybiczych. Grzyby te
mogą bytować w środowisku szpitalnym, lub mogą wchodzić w skład flory przewodu
pokarmowego pacjentów (nosicielstwo) a ich nadmierny wzrost i patogenny charakter
ujawnia się głównie w sprzyjających warunkach. Grzyby te swoją „sławę” zawdzięcza-
170
M. SEWERYN i wsp.
ją szeroko stosowanej antybiotykoterapii oraz eskalacji chorób i stanów upośledzających odporność organizmu. Najpopularniejszym przedstawicielem jest Candida albicans. Zakażenia drożdżakowe wywołują głównie powierzchowne zakażenia błon śluzowych, ale u pacjentów hematoonkologicznych mają tendencję do uogólniania się
i wywoływania ciężkich zakażeń układowych. U pacjentów wysokiego ryzyka szczególnie w neutropenii mogą powodować zagrażające życiu infekcje układowe
Tabela 2. Klasyczny i punktowy wskaźnik pacjentów niskiego ryzyka
Table 2. Low risk patients – classical and scoring index for qualification
Klasyczne kryteria niskiego ryzyka
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
liczba granulocytów >/= 0,1 G/l
liczba monocytów >/= 0,1 G/l
brak widocznych zmian zapalnych w radiogramie klatki piersiowej
prawidłowe, lub zbliżone do prawidłowych
(do 2 razy norma) parametry funkcji nerek i
wątroby
czas trwania neutropenii – poniżej 7 dni
przewidywany czas do ustąpienia neutropenii
– poniżej 10 dni
objawy rozpoczynającej się regeneracji szpiku kostnego
remisja choroby podstawowej
brak widocznych zmian zapalnych wokół
cewnika naczyniowego
brak zaburzeń neurologicznych i psychicznych
brak bólu brzucha
brak objawów zwiększających ryzyko zgonu
(np.: wymioty, biegunka, niedotlenienie, zapalenie płuc, objawy wstrząsu)
maks. temp. nie przekroczyła 39 st.C
1.
-
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Indeks liczbowy niskiego ryzyka*
>/= 21 punktów
wg Klastersky and all
brak objawów choroby - 5 punktów
nieznaczne objawy chorobowe – 5 punktów
widoczne, ale umiarkowane objawy chorobowe
– 3 punkty
brak spadku ciśnienia tętniczego – 5 punktów
brak przewlekłej obturacyjnej choroby płuc – 4
punkty
guz lity i brak objawów infekcji grzybiczej – 4
punkty
brak objawów odwodnienia – 3 punkty
wystąpienie gorączki poza szpitalem – 3 punkty
wiek poniżej 60 lat – 2 punkty
* indeks liczbowy niskiego ryzyka nie dotyczy dzieci poniżej 16 roku życia.
W przypadku dzieci, przy braku objawów zwiększających ryzyko zgonu, liczbie monocytów >/= 0,1 G/l
i braku zmian zapalnych w radiogramie klatki piersiowej, pozwala kwalifikować je do grupy niskiego
ryzyka
W dobie przedflukonazolowej problem stanowił praktycznie jeden patogen z tej
grupy, wspomniany powyżej – Candida albicans. Od czasu wejścia flukonazolu na rynek medyczny mamy do czynienia ze stałym wzrostem znaczenia flory opornej na ten
mykostatyk. Obecnie problem kliniczny zaczynają stanowić inne rodzaje z grupy Candida, np.: Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsillosis, i inne bardziej lub
mniej wrażliwe na flukonazol. W związku z powyższym wszelkie literaturowe opracowania i protokoły lecznicze powinny kłaść szczególny nacisk na ograniczenie stosowania tego leku wyłącznie do niezbędnych przypadków. Wśród zakażeń krwi gatunek
Candida aktualnie stanowi zaledwie kilka procent hodowanych drobnoustrojów, ale
odsetek ten wzrasta.
171
PROBLEM ASPERGILOZY
Szczególny problem diagnostyczny i terapeutyczny stanowi u pacjentów neutropenicznych i w immunosupresji zakażenie grzybami pleśniowymi, szczególnie gatunkami Aspergillus (niger, flavus i inne). W zależności od zmian jakie w organiźmie wywołuje, wyróżnia się postać nieinwazyjną, nosicielstwo (ślina, plwocina, kał) oraz postać inwazyjną aspergilozy, gdzie dochodzi do „inwazji grzyba” do naczyń krwionośnych, przekraczania barier obronnych i wywoływania choroby oraz jej uogólniania
się. Postać inwazyjna jest wyjątkowo groźnym dla życia i trudnym do leczenia stanem
chorobowym. Aspergiloza urosła w dzisiejszych czasach do rangi jednego z najbardziej niebezpiecznego dla życia powikłania infekcyjnego. Przyczyniła się do tego powszechność tego gatunku w środowisku (składnik wielu zanieczyszczeń), oporność patogenu na najczęściej stosowany lek przeciwgrzybiczy – flukonazol oraz prowadzenie
procesów terapeutycznych głęboko upośledzających układ odpornościowy. Nie uzasadniona profilaktyka przeciwgrzybicza ułatwia inwazję organizmu tej grupie drobnoustrojów. W przypadku gatunków Aspergillus bardzo ważną role odgrywa reżim sanitarny otoczenia pacjenta – odpowiednia czystość, brak kontaktu z zanieczyszczonym
powietrzem i zakurzeniem. Na uwagę zasługuje, jak w przypadku innych grzybic, fakt
zanieczyszczonej i nieodpowiednio przygotowanej żywności. W pomieszczeniach wyposażonych w systemy nawiewu i oczyszczania powietrza należy pamiętać o regularnej wymianie filtrów.
Aspergiloza inwazyjna jest bardzo prawdopodobna w przypadkach wysokiej, trwającej powyżej 4–5 dni gorączki, opornej na stosowane antybiotyki i/lub flukonazol,
z towarzyszącym kaszlem a szczególnie z krwiopluciem. Aspergiloza, oprócz lokalizacji płucnej, może wystąpić w innych narządach a oprócz formy płucnej najistotniejsze
klinicznie pozostają aspergiloza OUN, zatok obocznych nosa oraz aspergiloza uogólniona (rozsiana) o wybitnie złym rokowaniu. Inwazyjność aspergilozy zależy w dużej
mierze również od indywidualnej predyspozycji pacjenta. Wpływ na taką sytuację
mają elementy zarówno wrodzone – np. zmiany w genach białka wiążącego mannozę
i genów odpowiedzialnych za prawidłową produkcję surfaktantu, a także elementy odporności zarówno wrodzonej jak i nabytej, np. zaburzenia w układzie Th1/Th2.
Przykładem może być alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA) u pacjentów z przewagą mediatorów układu Th2 nad Th1 (kilka procent pacjentów z astmą
alergiczną) a także u pacjentów z mukowiscydozą, którzy w ok. 7–10% rozwijają
ABPA. Prezentowana predyspozycja układu odpornościowego sprzyja ponadto wystąpieniu przewlekłej płucnej aspergilozy (CPA).
Przewaga z kolei mediatorów odpowiedzi Th1 (INF-g, TNF, Il-1, Il-6, Il-12, GMCSF, G-CSF) sprzyja korzystniejszej odpowiedzi na leczenie i lepszemu rokowaniu.
Aktualnie trwają intensywne badania nad określaniem czynników ryzyka inwazyjności Aspergillus spp i innych grzybic a indywidualnymi predyspozycjami gospodarza
(pacjenta).
172
M. SEWERYN i wsp.
DIAGNOSTYKA GRZYBIC
Wykrywanie patogenów powodujących infekcje jest trudne ze względu na problemy w identyfikacji pewnych drobnoustrojów oraz ze względu na problem właściwej
interpretacji uzyskanych wyników. W dziedzinie diagnostyki grzybic do dyspozycji,
oprócz metod hodowlanych (metoda tzw „potwierdzająca”, „złoty standard”), mamy
szereg badań wykrywających elementy składowe czynnika infekcyjnego lub elementy
składowe odpowiedzi organizmu na infekcję (Tabela 3).
Tabela 3. Diagnostyka grzybów - metody nie hodowlane
Table 3. Fungal diagnostics – non-culture methods
Metoda
Metoda PCR
Wykrywanie antygenów grzyba
Punkt uchwytu metody
• DNA grzybów; podjednostki rybosomalnego RNA grzybów
• Antygen mannanowy (dodatni w Candida spp),
• Antygen galaktomannanowy – GM test (dodatni w Aspergillus
spp; ujemny w Fusarium),
• 1-3 B-D-Glukan - BG test (dodatni w Candida spp, Aspergil-
Wykrywanie przeciwciał przeciwko
antygenom grzyba
Wykrywanie metabolitów grzybów
lus spp, Fusarium, Trichosporon i w części przypadków w
Cryptococcus, Acremonium, Saccharomyces, Pneumocystis
jiovici; najcz. ujemny w Zygomycetes)
• Przeciwciała anty mannanowe (Candida spp),
• przeciwciała anty galaktomannanowe (Aspergillus)
• D-Arabinitol (Candida spp),
• 1,3-B-D-glukan (jak wyżej)
Metody nie hodowlane identyfikacji grzybic obarczone są znacznie większym ryzykiem błędnej interpretacji uzyskanych wyników ze względu na ograniczoną czułość,
bądź swoistość. W przypadkach wątpliwych klinicznie, potwierdzenie klasyczną metodą hodowlaną pomaga definitywnie rozwiać niejasności.
U pacjentów z deficytem odporności spowodowanym nowotworem, u których stosuje się chemioterapię, radioterapię, glikokortykoterapię lub inne leczenie immunosupresyjne – należy zwrócić uwagę na przewagę testów wykrywających bezpośrednio
antygeny drobnoustrojów, niż skierowane przeciw nim przeciwciała. Ze względu na
nikłe możliwości serokonwersji i produkcji przeciwciał w odpowiedzi na bodziec infekcyjny, w takiej sytuacji badanie przeciwciał, mimo swojej wysokiej swoistości,
może być niewystarczające. Najpopularniejsze testy przedstawia zamieszczona poniżej
Tabela 4. Do badań hodowlanych i wykrywających antygeny grzybów pobieramy materiał biologiczny z podejrzanego miejsca infekcji: wymaz, punktat, plwocinę, płyn
mózgowo-rdzeniowy, krew, kał, mocz, czy wysięk, natomiast do testów wykrywających przeciwciała pobieramy krew (surowicę).
Czułość i swoistość testów jest ograniczona, co podważa ich 100% pewność.
Zwiększenie wiarygodności uzyskanego wyniku i jego przydatności klinicznej może
173
odbywać się, zarówno poprzez łączenie różnych dostępnych metod (wykrywanie zarówno antygenów jak i przeciwciał), jak i ich wielokrotnemu powtarzaniu (Tabela 4).
174
M. SEWERYN i wsp.
Pod uwagę należy brać znane czynniki mogące mieć wpływ na fałszywie ujemne
i fałszywie dodatnie wyniki stosowanych metod i zawsze, w miarę możliwości, dążyć
do ich potwierdzenia metodą hodowlaną. W przypadku diagnostyki aspergilozy za pomocą testów wykrywających galaktomannan (GM), z fałszywie dodatnim wynikiem
testu u pacjentów dorosłych mamy do czynienia od 5 do 15% przypadków (Tabela 5).
U dzieci, zwłaszcza małych, odsetek fałszywie dodatnich wyników jest jeszcze większy a u noworodków może znacznie przekraczać 50%.
Istotnym uzupełnieniem nowoczesnej diagnostyki grzybic jest pojawienie się nowych testów wykrywających odmienne antygeny grzybicze np. obok galaktomannanu
(GM) - testy wykrywające 1-3-B-D-glukan (BG) – składnik ściany komórkowej wielu
grzybów o dużym znaczeniu chorobotwórczym. Także w przypadku tych testów mamy
do czynienia w pewnych warunkach z fałszywie dodatnimi wynikami (Tabela 5).
Tabela 5. Fałszywie dodatnie wyniki testów na wykrywanie galaktomannanu (GM-tests) w diagnostyce
aspergilozy (5–15%) oraz B-D-Glukanu (BD-tests) w diagnostyce grzybic inwazyjnych
Table 5. False-positive results of the galactomannan’s tests in diagnostics of aspergillosis (5–15%) and
false-positive results of BG-tests in diagnostics of invasive fungal infections
GM-Tests
BG-Tests
Zanieczyszczone pokarmy (warzywa, ryż, modyfikowane Niewydolność nerek w fazie hemodializogenetycznie rośliny) oraz uszkodzone śluzówki przewodu terapii z użyciem błon celulozowych
pokarmowego (radioterapia, choroby jelit)
Zanieczyszczone powietrze (kurz i tzw airborne fungi: Terapia immunoglobulinami
Penicillinum chrysogeum, Aeromonas spp, Alternaria spp,
Fusaria spp)
Wykonywanie testów w pomieszczeniu, gdzie przepro- Pobieranie materiału bawełnianym mazawadza się diagnostykę i hodowle grzybów (laboratorium kiem
mikrobiologiczne!)
Stosowanie niektórych antybiotyków np.
amoxicillin+clav., piperacylina (pewne partie tych antybiotyków!)
Obecność Candida spp zawierające w ścianie komórkowej galaktozę (nie należą do nich c. albicans, krusei, glabrata, tropicalis)
Pobieranie materiału bawełnianym mazakiem
Obecność Trypanosoma cruzi (Choroba Chagasa)
Krzyżowa reakcja z zawartymi w drobnoustrojach: betaD-galaktofuranozą, beta-D-galaktopyranozą, alfa- D-man-nopyranozą, polisacharydami zawierającymi w składzie
galaktozę, lub sam galaktomannan
Składniki mleka matki (np. w przypadku dzieci karmionych piersią)
175
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Leczenie zakażeń grzybiczych, mimo znacznego postępu, bywa znacznie trudniejsze niż zakażeń wywołanych przez bakterie. Na sytuację taką wpływa m.in. zdecydowanie mniejsza ilość leków przeciwgrzybiczych w porównaniu do dostępnych antybiotyków oraz specyfika procesu infekcyjnego wywołana przez patogen grzybiczy – najczęściej głębsze zaburzenie układu odpornościowego pacjenta z grzybicą systemową.
Niestety znaczący wpływ ma również nieodpowiednia i nadużywana profilaktyka przeciwgrzybicza.
Leki przeciwgrzybicze możemy podzielić ze względu na budowę chemiczną (polieny, pochodne azolowe, echinokandyny, alliloaminy) oraz na generację leku w poszczególnej klasie (np. pierwsza, druga, trzecia generacja), sposób połączenia aktywnego związku z nośnikami i substancjami pomocniczymi w formie konkretnego leku
(forma lipidowa, koloidalna, liposomalna) oraz mechanizm działania przeciwgrzybiczego (np. antymetaboliczny lub grzybostatyczny i grzybobójczy).
Do polienowych pochodnych leków przeciwgrzybiczych należą nystatyna, natamycyna i amfoterycyna B. Nystatyna i natamycyna praktycznie nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i są wykorzystywane głównie w leczeniu miejscowym. Trwają
badania nad skutecznością postaci liposomalnej nystatyny, dzięki czemu powinien
zwiększyć się udział i ranga tego leku w terapii grzybic (wstępne obserwacje kliniczne
są obiecujące).
Amfoterycyna B do niedawna była najważniejszym terapeutykiem w leczeniu
grzybic inwazyjnych i układowych, często była lekiem „ostatniej szansy”. Mechanizm
fungobójczego działania amfoterycyny B polega na łączeniu się z ergosterolem błony
komórki grzybiczej, co powoduje zaburzenie przepuszczalności błony i w efekcie jej
lizę. Niestety mechanizm ten jest niespecyficzny a amfoterycyna B wiąże się z też z innymi pochodnymi cholesterolowymi obecnymi w ludzkich komórkach uszkadzając je
(np. komórki kanalików nerkowych).
Flukonazol, a także inne, nowe pochodne azolowe o szerokim spektrum działania
przeciwgrzybiczego, jak itrakonazol, worikonazol, posakonazol, są lekami o innym
mechaniźmie działania niż amfoterycyna B. Blokują one z kolei biosyntezę ergosterolu
– integralnej części błony komórkowej grzyba. Pochodne azolowe działają głównie
fungostatycznie (worikonazol – również fungobójczo) a ich efekty uboczne są stosunkowo łagodne. Badania nad nowymi lekami w tej grupie, polegają na zwiększaniu skuteczności przeciwmykotycznej, przy zachowaniu niskiej toksyczności ogólnej (druga i
trzecia generacja, tzw nowe azole). Grupa azolowych leków grzybiczych może wykazywać między sobą obecność zjawiska oporności krzyżowej.
Zarejestrowany w Polsce – worikonazol jest lekiem o aktywności grzybobójczej
w stosunku do Aspergillus spp a w stosunku do opornych na flukonazol: Candida glabrata i krusei – aktywności grzybostatycznej. Lek można stosować zarówno doustnie
jak i dożylnie, ma bardzo dobrą penetrację do ośrodkowego układu nerwowego i jest
176
M. SEWERYN i wsp.
przydatny w leczeniu grzybic O.u.n. Lek, obok postaci lipidowych i liposomalnych
amfoterycyny B i kaspofunginy stosowany jest w aspergilozie i grzybicach układowych, gdyż spektrum działania obejmuje znaczną część chorobotwórczych grzybów
a efekty uboczne są stosunkowo łagodne (najbardziej charakterystyczne – zaburzenia
widzenia). Posakonazol (tylko forma doustna), nowy lek azolowy, został w ostatnim
czasie zarejestrowany w Niemczech, co może zapowiadać w najbliższym czasie rozszerzenie jego rejestracji o nowe kraje Unii Europejskiej.
Nowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niespokrewnionymi z innymi grupami i
o zupełnie odmiennym mechanizmie działania są echinokandyny. Ich działanie polega
na wybiórczym zablokowaniu substratu służącego do budowy ściany komórkowej
grzyba (a nie samej błony). Substrat ten – 1,3-β-D-glukan – nie występuje w ludzkich
komórkach, co stanowi o unikalnym i selektywnym mechanizmie działania oraz o
jego bezpieczeństwie dla chorego. Spektrum przeciwgrzybiczego działania obejmuje
większość chorobotwórczych gatunków, w tym Candida glabrata i Candida krusei
oraz Aspergillus spp. Dzięki tym cechom ich profil działania jest podobny do amfoterycyny B, natomiast efekty uboczne są zbliżone do pochodnych azolowych. Cechą
charakterystyczną tej grupy terapeutyków pozostaje brak krzyżowej oporności z innymi grupami leków przeciwgrzybiczych (co obserwowane bywa natomiast np. w przypadku pochodnych azolowych). Przedstawicielami echinokandyn są kaspofungina
i mikafungina. W przypadku kaspofunginy nie ma potrzeby przeliczania dawki na kilogram wagi ciała dorosłego pacjenta – po dawce nasycającej 70 mg w pierwszej dobie,
podaje się stałą dawkę 50 mg raz dziennie, dożylne. Preparat jest zarejestrowany
w Polsce (tylko forma dożylna).
Leki z grupy alliloamin, np. terbinafina, natylimina powodują zaburzenia w metaboliźmie komórki grzyba hamując epoksydazę skwalenową w błonie komórkowej, co
zaburza syntezę ergosterolu i prowadzi do jej śmierci. Są stosowane głównie w leczeniu grzybic skóry i jej przydatków, często miejscowo.
Do leków o antymetabolicznym działaniu w stosunku do grzybów (i niektórych
bakterii) należy flucytozyna. Profil jej działania jest stosunkowo szeroki wykazując ponadto znaczny synergizm z amfoterycyną B, niemniej działania uboczne, szczególnie
u chorych onkohematologicznych (supresja szpiku, aplazja), powodują, że jej udział w
terapii zakażeń jest mniejszy.
PROFILAKTYKA PRZECIWGRZYBICZA
177
Leczenie profilaktyczne w terapii przeciwinfekcyjnej budzi wiele kontrowersji.
W zasadzie profilaktyka przeciwinfekcyjna ze względu m.in. na selekcję opornych
szczepów nie jest zalecana a w większości przypadków – przeciwwskazana. Istnieją
jednak sytuacje kliniczne, w których profilaktyka może przynieść korzyści. Przyjmuje
się, że jest ona dozwolona u wybranej grupy pacjentów wysokiego ryzyka w oparciu
o wyniki wstępnego badania mikrobiologicznego w kompleksowej ocenie na nosicielstwo drobnoustrojów patogennych (obejmuje również posiew stolca). Chorzy, u których występuje konieczność profilaktycznej dekontaminacji przewodu pokarmowego,
powinni otrzymywać miejscowo działającą nystatynę, której dawkowanie w takich
przypadkach powinno wynosić 3×500 000 j.m. (3×1 draż). Stałe, nieuzasadnione podawanie flukonazolu jest bezwzględnie przeciwwskazane a jego profilaktyczne zastosowanie ograniczone może być tylko do przypadków po allotransplantacji szpiku, gdzie
stosuje się go w dawce 100–400 mg dziennie, z preferowaną dawką oscylującą wokół
400 mg dziennie. W wykonanych badaniach i na podstawie obserwacji klinicznych
stosowanie dziennej dawki powyżej 400 mg flukonazolu wiąże się ze zdecydowanie
większą toksycznością i zwiększonym ryzykiem interakcji z innymi stosowanymi w terapii chorego lekami (szczególnie istotne po allotransplantacjach!). Część autorów nie
podziela jednak poglądu o konieczności stosowania profilaktyki flukonazolowej po allotransplantacji szpiku a opinia taka staje się coraz bardziej powszechna.
Należy pamiętać, że podawanie profilaktyczne flukonazolu nie zabezpiecza pacjenta przed wystąpieniem kandinemii, czy inwazyjnej postaci aspergilozy. Ryzyko wystąpienia kandinemii w takim przypadku jest mniejsze niż 10%, jednak powodem takich
infekcji stają się grzyby bardziej niebezpieczne, wyselekcjonowane szczepy o zmniejszonej wrażliwości na flukonazol (Candida glabrata, Candida parapsillosis i in.) lub
oporne a priori na ten lek, np. Candida krusei, Aspergillus spp. Grzybice takie wymagają w terapii zastosowania leków o najszerszym spektrum działania a zakażenia przez
niewywołane są znacznie bardziej niebezpieczne.
Wobec ciągłego sporu trwającego wokół różnych aspektów działań profilaktycznych autorzy pracy uważają, że najbardziej słusznym postępowaniem u chorych z upośledzoną odpornością jest tzw „pre-emptive therapy” czyli polityka czujnej diagnostyki i wczesnego reagowania leczniczego na podejrzenie infekcji. Za tą opcją przemawia
coraz szersza dostępność czułych i swoistych badań diagnostycznych oraz coraz lepsze
precyzowanie czynników ryzyka i mechanizmów sprzyjających wystąpieniu ciężkich
infekcji grzybiczych.
LECZENIE GRZYBIC UKŁADOWYCH I INWAZYJNYCH
Terapia grzybic układowych a w szczególności ich postaci inwazyjnych, należy do
jednych z trudniejszych zadań w leczeniu przeciwinfekcyjnym chorego z upośledzeniem odporności. Biorąc pod uwagę czynniki ryzyka, dotyczy ona wyjątkowo ciężko
chorych pacjentów w głębokiej immunosupresji, stanowiąc często krańcowo ciężki
stan kliniczny. Infekcje grzybicze z powodu m.in. trudnej diagnostyki i wielorakiej
178
M. SEWERYN i wsp.
manifestacji klinicznej dzielimy na możliwe (possible), prawdopodobne (probable)
i pewne (proven). Kryteriami tego podziału jest zależność od czynników ryzyka, wywiadu, badań obrazowych i diagnostyki identyfikującej zakażenie, w tym diagnostyki
mikrobiologicznej. Do grzybic pewnych należą zakażenia o zidentyfikowanym i potwierdzonym w hodowli mikrobiologicznej czynniku (czynnikach). Leczenie prowadzi
się wtedy zgodnie z uzyskanym mykogramem i korygując ewentualnie terapię
w aspekcie uzyskanego efektu klinicznego.
Znacznie częstsze i zawiłe w terapii są przypadki zakażeń, w których czynnik grzybiczy jest możliwy lub prawdopodobny. W takim przypadku mamy do czynienia z leczeniem empirycznym, które należy prowadzić w niezwykle wyważony sposób mając
na uwadze stan kliniczny (objawy chorobowe w tym gorączkę), wyniki badań mikrobiologicznych i ciągłą analizę czynników ryzyka.
W terapii empirycznej pacjentów niskiego ryzyka stosujemy flukonazol – dożylnie,
najczęściej w dawce 200 mg i głównie w przypadkach, gdy najbardziej prawdopodobne jest zakażenie drożdżakami a najmniej prawdopodobne zakażenie innymi przedstawicielami tzw. opornych grzybów, w tym pleśniowych. W razie podejrzenia, że przyczyną infekcji może być oporna postać grzybicy do wyboru w leczeniu empirycznym
pozostają: amfoterycyna B, kaspofungina, worikonazol, itrakonazol.
W każdym przypadku trwającej powyżej 5 dni gorączki neutropenicznej, mimo
zmiany antybiotyków, u pacjentów wysokiego ryzyka należy zastosować któryś z wymienionych powyżej szeroko zakresowych leków przeciwgrzybiczych.
Pozornie łatwiejsze jest leczenie zakażeń grzybiczych w których mamy udowodniony za pomocą wykonanych badań czynnik etiologiczny zakażenia. Nigdy bowiem
nie jesteśmy pewni, że otrzymany wynik wskazujący na konkretny patogen grzybiczy
jest obiektywną przyczyną infekcji (diagnostyka grzybic). W takich przypadkach włączamy leczenie zgodne z uzyskanym mykogramem lub w sposób charakterystyczny
dla terapii danego schorzenia grzybiczego (kandydiaza, aspergiloza, kokcydomykoza,
kryptokokoza itd.), obserwując jednocześnie efekt kliniczny.
Najpopularniejszym zakażeniem grzybiczym jest kandydiaza, która najpowszechniej występuje w formie zapalenia miejscowego śluzówek (jama ustna, gardło, pochwa, okolica urogenitalna i okolica odbytu). W leczeniu stosuje się miejscowo działające leki – nystatynę, clotrimazol, natamycynę (preparat: Pimafucin), roztwory flukonazolu, lub amfoterycyny B (np. preparat Ampho-Moronal).
W leczeniu kandydiazy stosuje się flukonazol w dawce średnio 200 mg/d (najczęściej 100–400 mg) łącznie z próbą identyfikacji drobnoustroju przed włączeniem leczenia przeciwgrzybiczego i ewentualną korektą terapii po otrzymaniu wyników analiz
i uzyskanego efektu klinicznego. Flukonazol stosuje się zarówno doustnie jak i dożylnie. Flukonazol jest lekiem z wyboru w leczeniu Candida albicans, najczęstszego patogenu grzybiczego.
W potwierdzonych zakażeniach drożdżakami stosuje się, jak w przypadku innych
grzybic leczenie zgodnie z mykogramem. W przypadkach możliwych i prawdopodobnych grzybic układowych lekiem pierwszego rzutu jest również flukonazol – podawany dożylnie, najczęściej w dawce 200–400 mg dziennie. W uzasadnionych przypad-
179
kach dawkę flukonazolu można zwiększyć do dawki 800 mg/d, lub nawet do 1200 mg/
d (pamiętając o częstych interakcjach z innymi lekami w przypadku azoli!). Leczenie
prowadzi się do czasu ustąpienia gorączki i objawów zakażenia kontynuując terapię
jeszcze przez co najmniej 7 dni, bądź przez co najmniej 14dni, gdy chory pozostaje w
neutropenii lub wymaga dalszego stosowania antybiotyków.
W zakażeniach patogenami opornymi na flukonazol z gatunku Candida zaleca się
stosowanie itrakonazolu w dawce doustnej 200–400 mg dziennie (preparat: Orungal)
lub kaspofunginy (prep. Cancidas) w dawce 70 mg dożylnej w dniu pierwszym i 50
mg dziennie w dniach kolejnych, lub worikonazolu (preparat: Vfend) w dawce doustnej 2×400 mg w pierwszym dniu oraz 2×200 mg dziennie w dniach kolejnych, lub
w formie dożylnej: 2×6 mg/kg a następnie 2×4 mg/kg, lub amfoterycyny B w dawce
dożylnej 0,5–1,5 mg/kg w formie klasycznej (deoksycholan, preparat: Fungizone –
w Polsce nie zarejestrowany w związku z tym o ograniczonej dostępności), lub 3–5
mg/kg w formie lipidowej (preparat: Amphocil), lub koloidowej (preparat Abelcet),
lub liposomalnej (preparat: Ambisome).
Preparat kaspofunginy jest szczególnie zalecany, jeśli pacjent w dotychczasowym
procesie terapeutycznym był już leczony azolowymi preparatami przeciwgrzybiczymi.
W przypadku uzasadnionego podejrzenia aspergilozy stosujemy w zależności od
stanu klinicznego pacjenta amfoterycynę B w formie klasycznej, lipidowej lub liposomalnej, lub kaspofunginę, lub worikonazol. W grzybicach uogólnionych i inwazyjnych, w tym aspergilozy, leczenie musi być intensywne i prowadzone w dawkach
praktycznie maksymalnych – w przypadku klasycznej postaci amfoterycyny B: 1–1,5
mg/kg dziennie. Jednak ze względu na brak rejestracji tej formy leku w Polsce, jego
zastosowanie stwarza obecnie problemy wynikające zarówno z dostępności preparatu,
ale także z jego toksyczności przy proponowanym dawkowaniu.
W leczeniu aspergilozy i grzybic układowych zarejestrowanymi w Polsce formami
amfoterycyny B są formy lipidowe, koloidowe i liposomalne, które w takich przypadkach stosujemy w dawce 4–5 mg/kg (lipidowe i koloidowe) lub nawet ponad 5 mg/kg
masy ciała dziennie (liposomalne). W trakcie leczenia konieczne staje się regularnie
monitorowanie parametrów nerkowych i elektrolitów – min.2 razy dziennie. Należy
również wspomnieć, że istnieje pojęcie dawki amfoterycyny B skumulowanej w czasie
jaką może przyjąć pacjent, która waha się dla postaci liposomalnej od 1 do 3 g w okresie 3–4 tygodni. Preparaty lipidowe, koloidowe i liposomalne nie są skuteczniejsze od
formy klasycznej amfoterycyny B – ale są mniej toksyczne.
Zarejestrowanymi w Polsce lekami o wysokiej skuteczności w terapii zarówno
aspergilozy jak i innych inwazyjnych grzybic układowych są kaspofungina (preparat:
Cancidas) oraz przedstawiciel grupy azolowych leków przeciwgrzybiczych – worikonazol (preparat: Vfend).
W przypadku zastosowania kaspofunginy (grupa echinokandyn) w leczeniu aspergilozy i innych grzybic inwazyjnych – po dożylnej dawce nasycającej 70 mg w pierwszej dobie, podaje się stałą dawkę 50 mg raz dziennie dożylnie. Lek wykazuje bardzo
dobry profil terapeutyczny przy stosunkowo niskiej toksyczności. Nie wykazuje reakcji krzyżowych z pozostałymi lekami antymykotycznymi – i jak wspomniano przy le-
180
M. SEWERYN i wsp.
czeniu opornych kandydiaz – jest szczególnie polecany u chorych, u których w wywiadzie stosowane były azolowe leki przeciwgrzybicze. Lek charakteryzuje się unikalnym
mechanizmem działania – blokowanie syntezy ściany komórkowej grzyba (a nie tylko
błony komórkowej) poprzez wybiórcze blokowanie substratu 1,3-β-D-glukanu niezbędnego do jej syntezy. Badania wykazały wysoką skuteczność leku w przypadku
empirycznej terapii zarówno podejrzenia inwazyjnej aspergilozy, jak i w potwierdzonej inwazyjnej aspergilozie u pacjentów neutropenicznych z przetrwałą gorączką. Aktualnie trwają badania nad zastosowaniem kaspofunginy w leczeniu pierwszej linii w
inwazyjnej aspergilozie i wielolekowej terapii przeciwgrzybiczej z zastosowaniem kaspofunginy w najcięższych przypadkach mykoz inwazyjnych (combination antifungal
therapy). Lek nie wykazuje skuteczności in vitro w stosunku do grzybów z rodzaju Zygomycetes, Fusarium, Trichosporon.
Profil bezpieczeństwa kaspofunginy jest szczególnie korzystny, niemniej należy
pamiętać o odpowiedniej korekcie dawkowania np. cykloposporyny A w trakcie leczenia kaspofunginą.
Worikonazol w przypadkach inwazyjnych i układowych grzybic oraz aspergilozie
stosowany jest dożylnie w dawkach 2 razy dziennie 6 mg/kg w dniu pierwszym a następnie 2 razy dziennie 4 mg/kg. Ze względu na farmakokinetykę i przenikalność bariery krew–mózg, powinien on być preferowany w leczeniu zarówno potwierdzonej jak
i podejrzanej aspergilozy ośrodkowego układu nerwowego. Donoszono ponadto o wyjątkowo dobrych efektach uzyskiwanych w kokcydomykozie o.u.n.. Również w rzadkich, lecz niezwykle ciężko przebiegających zakażeniach grzybami z rodzaju: Scedosporium, Fusarium, worikonazol prezentuje dobry profil działania, przy stosunkowo
niewielkich efektach ubocznych (najczęściej: zaburzenia widzenia i nadwrażliwość na
światło spowodowana najprawdopodobniej wysokim stężeniem reitnolu w surowicy
związanym z zaburzeniem jego metabolizmu). Należy pamiętać, że na grzyby z rodzaju Aspergillus, Scedosporium, Fusarium działa grzybobójczo, natomiast w stosunku do
drożdżaków z rodzaju Candida – działa grzybostatycznie. Przeciwko grzybom z gatunku Zygomycetes praktycznie nie wykazuje aktywności. Podczas stosowania worikonazolu (tak jak i innych leków z grupy azoli) należy pamiętać o licznych interakcjach i
konieczności korekty dawkowania stosowanych równolegle z nim terapeutyków, takich jak: cyklosporyna A (zredukować jej dawkę o 50%), omeprazol (o 50%) i takrolimus (o 30%). W przypadku cyklosporyny A i takrolimusu należy częściej niż zwykle
kontrolować ich poziomy we krwi.
Itrakonazol w przypadkach ciężkich grzybic inwazyjnych podaje się w dawce ok.
400 mg dziennie a nawet zwiększając dawkę w przypadkach skrajnie ciężkich,
uwzględniając interakcje tego leku i monitorując parametry biochemiczne pacjenta (gł.
czynność wątroby). W przypadku itrakonazolu, dostępnego w Polsce tylko w formie
doustnej, należy uwzględnić wpływ obniżenia kwasowości żołądka na gorszą wchłanialność preparatu oraz predyspozycje indywidualne (duże wahania osobnicze we
wchłanialności). Stąd w trakcie terapii podwyższającej pH żołądka lub przy achlorchydii, jeśli to możliwe, itrakonazol należy popijać colą (pH takiego napoju wynosi ok.2–
3), co zwiększa jego wchłanialność. W przypadkach opornych grzybic jednym z alter-
181
natywnych rozwiązań zwiększających efekt terapeutyczny itrakonazolu jest jego łączenie np. z amfoterycyną B i rifampicyną (terapia wielolekowa). W aspekcie zakończonych aktualnie badań należy jednak zaznaczyć, iż profil skuteczności itrakonazolu
w leczeniu grzybic inwazyjnych, zwłaszcza gatunków wieloopornych, w tym aspergilozy, jest wyraźnie mniejszy niż kaspofunginy, worikonazolu czy amfoterycyny B.
Na zakończenie powyższych rekomendacji nieodzowne jest wspomnienie o możliwości zastosowania wspomagającego rozwiązania „ponadstandardowego” w najcięższych przypadkach grzybic układowych – w postaci przetoczeń mas granulocytarnych
u pacjentów neutropenicznych. Aktualnie ponownie wraca dyskusja nad efektywnością
wspomagania procesu terapeutycznego substytucją granulocytów w fazie przedłużającej się neutropenii. Leczenie to wymaga odpowiedniego doboru dawcy, jego przygotowania i preparatyki w ośrodkach odpowiednio wyposażonych i do tego uprawnionych.
W Polsce Regionalne Centra Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa wycofały z oferty preparaty masy granulocytarnej, co czyni z tego postępowania wspomagającego rzecz
praktycznie niemożliwą do wykonania, a co z kolei stoi w wyraźnej opozycji do aktualnych trendów światowych w terapii ratunkowej chorych neutropenicznych (salvage
therapy).
Tabela 6. Schemat postępowania w terapii przeciwgrzybiczej w neutropenii
Table 6. Diagram of antifungal therapeutic management during neutropenia
182
M. SEWERYN i wsp.
Zakażenie w neutropenii
pacjent niskiego ryzyka
czujna obserwacja,
ewentualnie:
nystatyna,
lub flukonazol,
lub terapia celowana
zgodnie z wynikiem mikrobiol.
w uzasadnionych przypadkach
pacjent wysokiego ryzyka
podejrzenie kandydiazy
podejrzenie aspergilozy, lub
innej opornej grzybicy
flukonazol
kontynuacja (C. albicans)
brak efektu-rozważyć
oporność na flukonazol
(C. glabrata, krusei i inne)
terapia celowana
itrakonazol
kaspofungina
amfoterycyna B
worikonazol
amfoterycyna B
kaspofungina
worikonazol
itrakonazol
potwierdzenie mikrobiol.
terapia celowana
PODSUMOWANIE
Właściwa diagnostyka i odpowiednia terapia zakażeń grzybiczych pozostaje trudnym zagadnieniem we współczesnej medycynie, która coraz częściej prowadzi bardzo
agresywną i inwazyjną walkę z chorobami do niedawna uważanymi za nieuleczalne.
Specyfika wielu chorób krytycznie upośledzających naszą odporność oraz stosowane
do leczenia tych chorób środki, predysponują do eskalacji powikłań infekcyjnych
w szczególności o etiologii wieloopornych zakażeń grzybiczych. Wiedza na temat zapobiegania, rozpoznawania w oparciu o czynniki ryzyka i leczenia chorób grzybiczych
w stanach upośledzonej odporności wymaga ciągłego uaktualniania zagadnień i temu,
w zamierzeniu autorów, służy powyższa praca.
PIŚMIENNICTWO
1. Ansorg R, van den Boom R, Rath PM. Detection of Aspergillus galactomannan antigen in foods
and antibiotics. Mycoses. 1997; 40 (9–10): 353–357.
2. Aoun M. Clinical Efficacy of caspofungin in the treatment of aspergillosis. 2nd Advances against
Aspergillosis, 2006, Athens, Greece.
183
3. Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous
amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients
with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy: a randomized, controlled trial. Ann
Intern Med. 2001; 135: 412–422.
4. Buchanan AG et al. Nystatin prophylaxis of fungal colonization and infection in granulocytopenic patients: correlation or colonization and clinical outcome. Clin Invest Med 8, 1985; 139–147
5. Catalano L, Fiontina R, Scarpato N, et al. Combined treatment with amphotericin B and granulocyte transfusion from G-CSF-stimulated donors in aplastic patient with invasive aspergillosis undergoing
bone marrow transplantation. Haematologica 1997; 82: 71–72.
6. Cortez KJ, Walsh TJ, Bennet JE. Succesful Treatment of Coccidioidal Meningititis with
Voriconazole. Clin Infect Dis 2003; 36: 1619–1622.
7. Dalle F, Lopez J, Caillot D, et al. False-positive results caused by cotton swabs in commercial
Aspergillus antigen latex agglutination test. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002; 21(2): 130–132.
8. Denning DW, Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 1998; 26: 781–805.
9. Herbrecht R, Denning D et al. Voriconazole versus Amphotericin B for primery therapy of invasive aspergillosis. N Eng J Med., vol. 347, No 6, 2002, 408–415.
10. Hughes WT, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients
with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730–751.
11. Klaasseen RJ, Goodman R, Pham BA, Doyle JJ. „Low-risk” prediction rule for pediatric patients
presenting with fever and neutropenia. J Clin Oncol 2000; 18: 1012–1019.
12. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The multinational association for supportive
care in cancer risk index: a multinational scoring system for identify low-risk febrile neutropenic cancer
patients. J Clin Oncol 2000; 18: 3038–3051.
13. Knutsen AP. Genetic and respiratory tract risk factors for aspergillosis:ABPA and asthma with
fungal sensitisation. 2nd Advances against Aspergillosis, 2006, Athens, Greece.
14. Maertens J, Raad I, Petrikkos G et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis
2004; 39: 1563–1571.
15. Maertens J, Verhaegen J, et al. Autopsy-controled prospective evaluation of serial screening for
circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for haematological patients
at risk for invasive Aspergillosis. J Clin Microbiol. 1999; 37(10): 3223–3228.
16. Maesaki S, Kawamura S, Hashiguchi K, et al. Evaluation of sandwich ELISA galactomannan
test in samples of positive LA test and positive aspergillus antibody. Intern Med. 1999; 38(12): 948–950.
17. Maar KA, Boeckh M, Carter RA, Hyung Woo K, Corey L. Combination antifungal therapy for
invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004; 38: 797–802.
18. Marr KA, Seidel K, White TC, et al. Candidemia in allogenic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factors after the adoption of prophylalactic fluconazole. J Infect Dis 2000; 181:
309–316.
19. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, Martin P, Corey L. Invasive aspergillosis in allogeneic stem
cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood. 2002; 100(13): 4358–4366.
Epub 2002 Aug 22.
20. Nucci M, Biasoli I, Akiti T, et al. A double-blind, randomized, placebo-contolled trial of
itraconazole capsules as antifungal prophylaxis for neutropenic patients. Clin Infect Dis 2000; 30: 300–
305.
21. Rolston K, Rubenstein EB, Russel EL, Randall AP et al. Febrile Neutropenia. Martin Dunitz
Edition 2001, 27–42.
22. Safdar A, van Rhee F, et al. Candida glabrata and Candida krusei fungemii after high-risk allogeneic marrow transplantation: no adverse effect of low-dose fluconazole prophylaxis on incidence and
outcome. Bone Marrow Transplant.2001; 28(9): 873–878.
23. Sambatakou H. Genetic and respiratory tract risk factors for aspergillosis: chronic pulmonary aspergillosis/aspergilloma. 2nd Advances against Aspergillosis, 2006, Athens, Greece.
184
M. SEWERYN i wsp.
24. Seweryn M, Hołowiecki J, et al. Standardy postępowania w leczeniu chorób infekcyjnych w stanach neutropenii i nowotworowych zaburzeniach odporności. Acta Haematologica Polonica 2003; 34: Nr
2, 151–167.
25. Slavin MA. Antifungal Strategies: prophylaxis, empiric or pre-emptive therapy. 2nd Advances
against Aspergillosis, 2006, Athens, Greece.
26. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus.
Clin Infect Dis. 2000; 30: 696–709.
27. Stevens DA. Th1/Th2 in Aspergillosis.2nd Advances against Aspergillosis, 2006, Athens,
Greece.
28. Walsh TJ, Pappas P et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical
antifungal therapy in patients with Neutropenia and persistent fever. N Eng J Med. 2002; 346: 225–234.
29. Walsh TJ, Teppler H. Donowitz GR et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Eng J Med 2004; 351: 1391–
1402.
30. Zielińska E. Korzyści i zagrożenia profilaktyki i terapii empirycznej w zwalczaniu zakażeń grzybami u dzieci leczonych z powodu nowotworów. Zakażenia. 4/2003; 45–51.
Praca wpłynęła do Redakcji 27.03.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 14.06.2006 r.
Adres Autorów:
Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śl.A.M.
ul. Reymonta 8
40-029 Katowice

pobierz

Transkrypt

Podobne dokumenty