ŁÓDŹ 2017

UNIWERSYTET MEDYCZNY W ŁODZI
WYDZIAŁ FARMACEUTYCZNY
BIURO ODDZIAŁU KSZTAŁCENIA PODYPLOMOWEGO
UL. MUSZYŃSKIEGO 1
91-151 ŁÓDŹ
MGR FARM. EWELINA GAWIŃSKA
PRACA POGLĄDOWA
FARMAKOTERAPIA CHOROBY ALZHEIMERA
KIEROWNIK SPECJALIZACJI
MGR FARM. MARIA AUGUŚCIK
ŁÓDŹ 2017
1
Spis treści
Wstęp
Patogeneza
Diagnostyka
Farmakoterapia
• Inhibitory acetylocholinoesterazy
◦ Chlorowodorek donepezilu
◦ Galantamina
◦ Rywastygmina
• Antagoniści receptora NMDA
◦ Chlorowodorek memantyny
• Związki chelatujące jony metali
• β-łamacze
• Antyoksydanty
• Leki o działaniu przeciwzapalnym
Podsumowanie
Piśmiennictwo
2
3
4
7
9
9
11
12
13
15
15
17
18
19
19
20
21
Wstęp
W 1906 roku niemiecki psychiatra Alois Alzheimer opisał przypadek Augusty D.
Kobieta cierpiała z powodu zaburzeń pamięci, dezorientacji, urojeń i zaburzeń mowy. Po 4 latach
zmarła w stanie skrajnego otępienia. Alzheimer stwierdził, że opisany przypadek reprezentuje nową
klasę choroby neurologicznej, charakteryzującą się występowaniem w stosunkowo młodym wieku
otępienia wraz z objawami zmian neuropatologicznych i stanów ogniskowych. Odrębność
opisanego przypadku została uznana, gdy kolejny psychiatra niemiecki Emil Kraepelin w swoim
ósmym wydaniu podręcznika nazwał to zaburzenie chorobą Alzheimera (AD, Alzheimer's disease)
[1].
Obecnie w wielu krajach odnotowuje się wzrost liczby osób w grupie powyżej 65 roku
życia. W tej grupie zwiększa się ryzyko występowania chorób i zaburzeń poznawczych związanych
z wiekiem. Wraz ze starzeniem się społeczeństwa coraz częściej zwraca się szczególną uwagę na
wzrost przypadków otępień. Najczęściej występującą przyczyną otępienia jest choroba Alzheimera.
Badania epidemiologiczne z krajów rozwiniętych szacują występowanie choroby Alzheimera u 5%
- 7% osób po 65 roku życia, przy czym liczba ta podwaja się co 4, 5 lat od ukończenia 65 roku
życia. W samych Stanach Zjednoczonych liczba chorych w 2010 została określona na 4,7 mln. W
Polsce grupa osób powyżej 64 roku życia w 2010 roku wynosiła 13,4% przy oczekiwanej długości
życia 75 lat (mężczyźni) i 85 lat (kobiety). W tej grupie określono liczbę chorych cierpiących na
różne rodzaje otępienia na 5,7-10% dzięki czemu można oszacować liczbę chorych na poziomie
300-500tys. Według różnych analiz epidemiologicznych liczba osób dotkniętych AD na całym
świecie do 2040 roku może przekroczyć 80 milionów [2].
Można wyróżnić trzy fazy postępowania choroby: początkową, umiarkowaną i ciężką w
czasie których obniżenie funkcji poznawczych następuje w przeciągu 5 – 8 lat. Faza początkowa
przebiegająca zwykle przez okres 2 – 3 lat, charakteryzuje się krótkotrwałymi zaburzeniami
pamięci, którym często towarzyszą napady lęku i depresji. W fazie umiarkowanej nasilają się
objawy neuropsychiatryczne takie jak halucynacje wzrokowe, fałszywe przekonania i odwrócenie
rytmu dnia i nocy. Ciężki i ostatni etap charakteryzuje się objawami motorycznymi jak sztywność,
spadek ruchliwości oraz ciężkie zaburzenia poznawcze. Spadek zdolności poznawczych postępuje
we wszystkich trzech etapach podczas, gdy nasilone objawy psychiatryczne zmniejszają się w
końcowej fazie choroby [3].
3
Patogeneza
Do tej pory nie ma jednej ścisłej hipotezy rozwoju AD, co świadczy o złożonym
mechanizmie powstawania i rozwoju choroby. Jedną z najbardziej rozpowszechnioną wersją jest
hipoteza amyloidowa. Pod względem histologicznym dla AD charakterystyczne jest powstanie
zwyrodnienia włókienkowego w strukturach śródneuronalnych (NFT, neurofibrillary tangles) i nici
neuropilowych (NT, neuropil threads). Postępujące zmiany w układzie cytoszkieletu neuronów i
zaburzenia ich funkcji, prowadzą do obumarcia komórek i zmniejszenia liczby neuronów. Zmiany
patologiczne w pierwszej fazie choroby obejmują obszar allokory, po czym rozprzestrzeniają się na
hipokamp, ciało migdałowate, wzgórze, przodomózgowie i liczne jądra pnia mózgu. Niektóre
części mózgu pozostają nienaruszone do końcowej fazy choroby. Objawy choroby mogą pozostać
niezauważalne przez wiele lat, mimo postępującej równolegle stopniowej destrukcji układu
limbicznego [4].
Zaburzenia śródneuronalne poprzedzają pojawienie się złogów białkowych. Są to
charakterystyczne dla AD tak zwane blaszki starcze (SP senile plaques) zbudowane głównie z
wytrąconych, nierozpuszczalnych białek β-amyloidu (Aβ , Amyloid-beta). Blaszki starcze
rozłożone są nierównomiernie w mózgu, a największa ich koncentracja występuje w korze
potyliczno-skroniowej, najmniejsza zaś w hipokampie. Pojawienie się SP przypada na około 50 rok
życia, a ich ilość stopniowo wzrasta w przeciągu kolejnych lat [5]. Nagromadzenie się blaszek
starczych w mózgu w AD, w porównaniu z normalnie starzejącym się mózgiem, charakteryzuje się
wyższym stężeniem rozpuszczalnego i nierozpuszczalnego Aβ42 i większą liczbą modyfikacji
końcowych aminokwasów Aβ40 i Aβ42. Bardzo wolna degradacja Aβ prowadzi do niekorzystnych
modyfikacji takich jak racemizacja, izomeryzacja, cyklizacja i oligomeryzacja, co przyczynia się
między innymi do nierozpuszczalności peptydu Aβ42 [6].
Aβ peptyd zbudowany z 36-42 aminokwasów powstaje się w wyniku rozkładu
enzymatycznego białka prekursorowego (APP, amyloid precursor protein) [7]. APP jest
glukoproteiną transbłonową o nieokreślonej dotąd funkcji, zlokalizowaną głównie w błonach
różnych typów komórek. W wyniku proteolitycznej degradacji przez enzymy (sekretazy), APP
zostaje rozcięte na mniejsze fragmenty. Opisane zostały dwa odrębne szlaki tego procesu. Pierwszy
szlak nie prowadzi do powstania Aβ. APP ulega rozszczepieniu przy udziale α-sekretazy w skutek
czego zostaje uwolniony na zewnątrz komórki długi fragment sAPPα. Istotne jest że fragment ten
zawiera w swojej strukturze sekwencję Aβ, co zapobiega powstaniu wolnych cząstek amyloidu.
Związany z błoną C-terminalny fragment CTFα staje się substratem w kolejnym etapie dla γsekretazy, która jest dużym kompleksem enzymatycznym, składający się z preseniliny 1,
4
preseniliny 2, nikastryny, białka PEN-2 i innych elementów [8]. W wyniku procesu powstaje
zewnątrzkomórkowe białko p3 oraz wewnątrzkomórkowa domena APP (AICD). Szlak amyloidowy
przebiega w wyniku interakcji w pierwszej fazie białka APP z β-sekretazą, czego wynikiem jest
uwolnienie fragmentu sAPPβ i dłuższej cząstki CTFβ. Przez działanie γ-sekretazy następuje
utworzenie zewnątrzkomórkowego Aβ i AICD [rys. 1] [9]. Wzrost stężenia Aβ w szczególności
Aβ42 sprzyja tworzeniu złogów amyloidowych.
Rys.1 Proces degradacji białka APP. Po lewej szlak amyloidowy, po prawej szlak przebiegający bez utworzenia cząstek
β-amyloidu.
5
Białko tau pełni rolę stabilizatora struktury mikrotubul i reguluje odległości między
nimi. Obficie występuje w neuronach centralnego układu nerwowego, zwłaszcza w wypustkach
neuronów - aksonach. Aktywność białka tau uzależniona jest od stopnia jego fosforylacji. Mniejszy
stopień fosforylacji pomaga w stabilizacji filamentów. Gdy białko tau ulega fosforylacji zmniejsza
się jego rozpuszczalność oraz powinowactwo do mikrotubul. Poza tym zostaje zatrzymane we
wnętrzu komórki i odłożone w postaci depozytu tworząc agregaty tak zwane splątki neurofibrylarne
[10]. Destabilizacja struktury neuronu prowadzi do utrudnienia, a nawet zablokowania transportu
aksjonalnego. Zewnętrzne czynniki jak obecność AB również sprzyjają nadmiernej fosforylacji
białka tau i tworzeniu przez niego włókien, których ilość koreluje z nasileniem objawów AD.
Innym czynnikiem patogenezy AD jest apolipoproteina E (ApoE). Wykazano związek
pomiędzy ApoE, allelem ε4 i pojawiającą się wrodzoną formą AD. Częstotliwość występowania
allelu ε4 u pacjentów dotkniętych AD szacuje się na 40%, natomiast ApoE jest odpowiedzialna za
wystąpienie choroby tylko u 7-9%. ApoE jest glikoproteiną, syntezowaną w mózgu (zwłaszcza
przez astrocyty) oraz w wątrobie, płucach nerkach i śledzionie, przy czym ekspresja genów ApoE
przebiega w największym stopniu w mózgu. Synteza ApoE nasila się w stanach uszkodzenia
neuronów w obwodowym i centralnym układzie nerwowym. Poprzez regulację stężenia
cholesterolu odgrywa ważną rolę w procesach regeneracji komórek. Gen ApoE zlokalizowany jest
na chromosomie 19 na pojedynczym locus. Znane są trzy typy alele ApoE ε 2, 3 i 4. Wykazano, że
dla nosicieli allelu ε4 charakterystyczne jest występowanie w mózgu większych ilości amyloidu i
sieci neurofibrylarnych oraz zaburzenie przekaźnictwa układu cholinergicznego. Możliwe jest także
powstanie kompleksu ApoE-amyloid, co prowadzi do neurotoksycznego oddziaływania fragmentu
ApoE4 [11].
W AD
występują
liczne
zaburzenia
przekaźnictwa
sygnałów
w
układach
cholinergicznym, serotonergicznym, noradrenergicznym i dopaminergicznym. Nieprawidłowo
funkcjonują elementy drugorzędowych szlaków przenoszenia sygnałów takich jak kinaza białkowa
C, cyklaza adenilowa, fosfoinozytoidy. Patologiczne zmiany w stężeniu wolnego wapnia, w
kaskadzie fosfatydyloinozytolu, aktywności kinazy białkowej C oraz zakłócenia biosyntezy
cyklicznego
adenozynomonofosforanu
(cAMP,
cyclic
adenosine
monophosphate)
mogą
doprowadzić do upośledzenia metabolizmu tlenowego, zwiększonej produkcji Aβ i nadmiernej
fosforylacji białka tau [12].
6
Diagnostyka
Rozpoznanie AD opierało się do niedawna na badaniach patomorfologicznych
wykonywanych po śmierci pacjenta, dlatego kluczowe staje się wyjaśnienie przyczyn rozwoju
choroby. Mimo postępów medycyny rozpoznanie następuje stosunkowo zbyt późno, nawet w
drugiej
lub
w
trzeciej
fazie
choroby,
kiedy
występują
już
zaawansowane
zmiany
neurodegeneracyjne mózgu. Wczesna diagnoza AD pozwoliłaby poprawić komfort życia jak też
zmniejszyć obciążenie związane z opieką chorych dla rodzin i służby zdrowia oraz obniżyć tym
samym koszty dla społeczeństwa. Do bezinwazyjnego obrazowania wnętrz mózgu zastosowanie
znalazły jądrowy rezonans magnetyczny (MRI, magnetic resonance imaging), fotonowa tomografia
emisyjna (SPECT, single photon emission computed tomography) i pozytronowa tomografia
emisyjna (PET, positron emission tomography) [13]. Pomiar swoistych obszarów mózgu takich jak
hipokamp za pomocą MRI pozwalają wykryć dość wcześnie zmiany i objawy zapowiadające
rozwój AD. W ramach SPECT można sprawdzić stopień przepływu krwi w obszarze skroniowociemieniowym, a wyniki skorelować z natężeniem procesu zwyrodnieniowego. Pozwala to na
rozpoznanie procesu chorobowego jeszcze przed wystąpieniem wyraźnych zmian w obrębie układu
limbicznego. Czułym i nieinwazyjnym badaniem jest PET w którym możliwe jest rozpoznanie AD
jeszcze przed wystąpieniem zmian zanikowych na podstawie zaburzeń metabolizmu glukozy i
obecności nadmiernie glikowanych białek [14].
Obecnie trwają prace w celu odkrycia nowych biomarkerów, które można wykorzystać
dla wczesnej diagnostyki AD. Pozwoliłoby to z odpowiednim wyprzedzeniem wdrożyć terapię,
opóźnić wystąpienie choroby i ograniczyć ilość osób nią dotkniętych. By wykazać przydatność w
diagnostyce AD, taki marker musi spełnić dwa warunki. Po pierwsze musi charakteryzować się
odpowiednią specyficznością, co pozwoli na postawienie diagnozy rozwoju konkretnie AD i
wykluczy obecność przypadków innych schorzeń neurodegeneracyjnych. Po drugie ważna jest
czułość danego markera, która ułatwi wykrycie jego obecności w początkowych stadiach choroby i
śledzenie zmian w czasie jej rozwoju. Zmiany patologiczne w mózgu mają swoje odzwierciedlenie
w składzie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF, cerebrospinal fluid). Stężenie charakterystycznego
dla objawów AD.- Aβ42 - spada wraz z postępem choroby w wyniku wiązania peptydu w postaci
złogów amyloidowych. Z tego powodu poziom Aβ42 w CSF można uznać za wskaźnik
diagnostyczny wystąpienia zmian neurodegeneracyjnych. Bardziej precyzyjnym markerem od
samego Aβ42 jest stosunek peptydów Aβ42/40, choć poziom tego drugiego może ulec zwiększeniu
w czasie przebiegu choroby. Białko tau jest głównym składnikiem NFT, których obecność stanowi
kolejny objaw AD. Degradacja aksonów i śmierć neuronów uwalnia białko tau do CFS. Jednakże
7
wzrost stężenia białka tau wzrasta także w innych schorzeniach neuropatologicznych. Z powodu
małej specyficzności ograniczona jest wartość diagnostyczna tej metody. Innymi potencjalnie
przydatnymi markerami mogą okazać się czynniki wskazujące na śmierć neuronów jak αdystroglikan, obecność białek budujących neurofilamenty czy białka VILIP-1, których poziom w
CSF także ulegają zmianom [15].
8
Farmakoterapia
Inhibitory acetylocholinoesterazy
Podstawowym klinicznym objawem choroby Alzheimera jest postępujące pogorszenie
zdolności uczenia się i pamięci. Głębokie straty systemu cholinergicznego mózgu, w tym
drastyczny spadek poziomu acetylotransferazy cholinowej, wychwytu choliny i poziomu
acetylocholiny w korze nowej i hipokampie oraz zmniejszona liczba neuronów cholinergicznych w
jądrach podstawowych przodomózgowia, są ściśle związane z deficytem funkcji poznawczych
występujących w AD. Modulacje farmakologiczne zwiększające lub blokujące przekaźnictwo
cholinergiczne prowadzą do poprawy lub pogorszenia zdolności uczenia się i zapamiętywania.
Acetylocholina (ACh) jest neuroprzekaźnikiem odgrywającym kluczową rolę w uczeniu się i
funkcji
pamięci.
ACh
hydrolizowana
jest
w
przestrzeni
międzysynaptycznej
przez
acetylocholinesterazę (AChE) do choliny i kwasy octowego. Następnie cholina wychwytywana jest
zwrotnie do presynaptycznych neuronów i wykorzystywana jest do ponownej syntezy ACh. AChE
która jest rozpowszechniona w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym jest przedmiotem
dużego zainteresowania, ze względu na rolę w degradacji ACh i wpływu na występowanie zaburzeń
poznawczych w AD. Chociaż aktywność AChE jest zmniejszona, ulega zwiększeniu w
początkowych fazach choroby. Stwierdzono, że AChE może wspomagać agregację Aβ do bardziej
toksycznych postaci. Blokowanie aktywności AChE zwiększa poziom neurotransmisji ACh w
szczelinie synaptycznej i obniża obciążenie Aβ, co prowadzi do poprawy funkcji poznawczych i
spowolnienia procesu odkładania złogów amyloidowych.
Ze względu na fakt, że główna przyczyna rozwoju AD nie jest dokładnie poznana opracowane
podejście terapeutyczne dotyczy poprawy deficytów poznawczych poprzez zwiększenie
przekaźnictwa cholinergicznego w mózgu. Można wyróżnić cztery strategie mające na celu
zwiększenie przekaźnictwa:
–
stosowanie prekursora uzupełniającego poziom acetylocholiny,
–
blokowanie hydrolizy ACh przez inhibicję AChE,
–
stymulacje receptora cholinergicznego jak i muskarynowego receptora nikotynowego,
–
użycie innych środków o działaniu cholinomimetycznym.
Badania na zwierzętach i dane dotyczące ludzi świadczą, że inhibitory AChE są
najskuteczniejszymi lekami dla utrzymania poziomu ACh w mózgu i poprawy zdolności
poznawczych. Opracowano kilka rodzajów inhibitorów AChE jak donepezil, galantamina,
9
rywastigmina, które stały się dostępne do objawowego leczenia pacjentów z łagodną i umiarkowaną
formą AD. Jednakże środki te nie są pozbawione wad ze względu na krótki czas biologicznego
półtrwania, efekt przejściowy, wąski zakres terapeutyczny i częste występowanie skutków
ubocznych. Mimo prac nad tworzeniem nowych leków służących w terapii AD leczenie mające
podnieść transmisję ACh przez użycie inhibitorów AChE jest obecnie uznane jako najlepsze
podejście kliniczne służące poprawie deficytów poznawczych w AD.
10
Chlorowodorek donepezilu
Donepezil [rys. 2] jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem AChE i wykazuje 1000-krotnie
większe powinowactwo do tego enzymu niż do butyrylocholinoesterazy, co skutkuje większą
specyficznością działania w ośrodkowym układzie nerwowym. Maksymalne stężenie leku w osoczu
osiągane jest w ciągu 3-4 godzin od podania, a końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin.
Pozwala to na osiągnięcie stopniowego stanu stacjonarnego po 3 tygodniach przyjmowania leku,
przy stosowaniu wielokrotnych dawek doustnych. Jest metabolizowany przez układ cytochromu
P450 do kilku metabolitów w tym do 6-O-demetylodonepezylu, który jako jedyny wykazuje
podobne działanie jak donepezil. W terapii stosuje się dawki 5 mg/dzień, podawane jednorazowo
przed snem. Pozytywna ocena leczenia po miesiącu, pozwala kontynuować terapię z zwiększoną
dawką 10 mg/dzień. Mimo polepszenia zdolności poznawczych u pacjentów przyjmujących obie
dawki, stosowanie dawek wyższych nie przynosi istotnie większych korzyści w porównaniu z
stosowaniem mniejszych ilości donepezilu. Najczęstsze działania niepożądane objawiające się
podczas przyjmowania leku to objawy cholinergiczne i z przewodu pokarmowego (biegunka,
kurcze mięśni, zmęczenie, nudności i bezsenność).
Rys. 2: Struktura chemiczna donepezilu.
Na rynku dostępne są preparaty chlorowodorku donepezilu w dawkach 5 i 10mg w
postaci tabletek powlekanych (Apo-Doperil, Cogiton, Pamigen) i tabletek ulegające rozpadowi w
jamie ustnej ( Cogiton ODT, Yasnal Q-Tab).
11
Galantamina
Galantamina [rys. 3] jest trzeciorzędowym alkaloidem izolowanym z cebulek przebiśniegu. Pełni
rolę selektywnego, konkurencyjnego inhibitora AChE do której wykazuje 50-krotnie większe
powinowactwo niż do występującej obwodowo butyrylocholinoesterazy. Dodatkowo galantamina
działa jako agonista receptora nikotynowego. Wykazuje aktywność w obrębie połączeń
neuronalnych oraz płytek nerwowo-mięśniowych. Dzięki hamowaniu AChE i modulowaniu
aktywności receptorów nikotynowych uzyskuje się poprawę przekaźnictwa cholinergicznego.
Terapia galantaminą poprawia funkcje poznawcze, zdolności ogólnego funkcjonowania, czynności
życia codziennego i opóźnia wystąpienie zaburzeń zachowania. Lek podaje się w iniekcjach s.c.,
i.m. lub i.v. Po podanniu s.c. lek łatwo przenika barierę krew-mózg. Stężenie maksymalne osiągane
jest w ciągu 30 minut i utrzymuje się przez okres około 5 godzin. Galantamina metabolizowana jest
do dwóch głównych pochodnych z udziałem CYP2D6 do O-demetylogalantaminy i CYP3A4 do Noksydogalantaminy. Inne metabolity powstają w mniejszym stopniu i są wydalane głównie z
moczem. Leczenie rozpoczyna się dawką 2,5 mg, którą stopniowo zwiększa się co 3-4 dni o 2,5 mg
w 2 lub 3 dawkach dzielonych. Maksymalna dawka jednorazowa wynosi 10 mg podskórnie, a
maksymalna 20 mg na dobę. Najczęstsze efekty uboczne występujące podczas stosowania
galantaminy to nudności, wymioty, biegunka, bóle głowy, łzawienie, nadmierne ślinienie.
Rys. 3: Struktura chemiczna galantaminy.
Preparatem obecnym na polskim rynku jest Nivalin w postaci roztworu do
wstrzykiwań, zawierający galantaminę w postaci bromowodorku w dawkach 2,5 mg/ml oraz 5
mg/ml.
12
Rywastygmina
Rywastygmina [rys. 4] jest związkiem z grupy karbaminianów, który pełni rolę inhibitora AChE i w
podobnym stopniu również butyrylocholinoesterazy. Usprawnia przekaźnictwo cholinergiczne w
wyniku spowolnienia procesu rozkładu ACh. Tak więc stosowanie rywastygminy ma pozytywny
wpływ na objawy dotyczące ubytków procesów poznawczych u chorych na AD. Rywastygmina
tworząc wiązania kowalencyjne z docelowymi enzymamy, działa hamująco, co powodu ich
czasową inaktywację. Metabolizm zachodzi z niewielkim udziałem cytochromu P-450 i przebiega
głównie pod wpływem cholinoesterazy na drodze hydrolizy prowadzącej do odszczepienia grupy
karbamylowej. Metabolity powstające w tym procesie nie wykazują aktywności farmakologicznej.
Po podaniu doustnym lek wchłania się całkowicie i osiąga stężenie maksymalne po około 1
godzinie. W jednorazowej dawce 3 mg hamuje działanie AChE o około 40% w ciągu 1,5 godziny
od podania, przy czym aktywność enzymu wraca do stanu początkowego po 9 godzinach od chwili
maksymalnego działania leku. U chorych z AD działanie hamujące enzymu jest zależne od ilości
podanego leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 1,5 mg podawaną 2 razy na dobę z porannym i
wieczornym posiłkiem. Po każdorazowym zachowaniu 2 tygodniowego odstępu dawki można
zwiększyć o 1,5 mg do uzyskania najniższej skutecznej dawki terapeutycznej (maksymalnie do 6mg
dwa razy na dobę). W przypadku plastrów transdermalnych wskazane jest rozpoczęcie terapii od
dawki 4,6 mg/dobę, a w przypadku dobrej tolerancji po okresie 4 miesięcznego odstępu
zwiększenie jej do 9,5 mg/dobę. Systemy transdermalne pozwalają ograniczyć występowanie
działań niepożądanych do których wliczają się efekty cholinergiczne (zaburzenia układu
pokarmowego, zwężenie źrenicy, nadmierne pobudzenie gruczołów.
13
Rys. 4: Struktura chemiczna rywastygminy.
Wśród preparatów, które zawierają rywastygminę dostępne są postacie doustne w
dawkach 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg: kapsułki (Exelon, Rivaldo, Ristidic) i tabletki ulegające
rozpadowi w jamie ustnej (Nimvastid) oraz systemy transdermalne w postaci plastrów w dawkach
4,6 mg/dobę i 9,5 mg/dobę (Exelon, Rywastygmina Teva, Rywastygmina Apotex).
14
Antagoniści receptora NMDA
Chlorowodorek memantyny
Coraz większa liczba dowodów wskazuje na to, że zaburzenia układu przekaźnictwa
glutaminergicznego, zwłaszcza w receptorach NMDA, mogą prowadzić do rozwoju chorób
neurodegeneracyjnych. Memantyna [rys. 5] jest zależnym od napięcia, niekompetycyjnym
antagonistą receptora NMDA o umiarkowanym powinowactwie do tego receptora.
Rys 5: Struktura chemiczna memantyny. Dla lepszego zobrazowania przedstawiona w formie przestrzennej po prawej
stronie.
Blokując efekt podwyższonego stężenia glutaminy, prowadzi do poprawy czynności
neuronów. Hamuje aktywność receptora 5-HT3 i w mniejszym stopniu także receptora
nikotynowego.
Nie
wykazuje
aktywności
względem
receptorów
benzodiazepinowych,
dopaminowych, adrenergicznych, histaminowych czy glicynowych. U chorych na AD memantyna
prowadzi do stabilizacji i poprawy ogólnych czynności życia codziennego i funkcji poznawczych.
Po podaniu doustnym wchłania się całkowicie, a najwyższe stężenie osiąga do 3-8 godzin od
podania. Cytochrom P-450 nie bierze udziału w metabolizmie memantyny i tylko niewielka jej
część ulega przekształceniu do N-3,5-dimetylogludantanu, mieszaniny izomerów 4- i 6hydroksymemantyny i 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantanu, przy czym powstałe pochodne nie
wykazują aktywnego działania farmakologicznego względem receptora NMDA. Wydalanie
15
następuje głównie z moczem. W nerkach zachodzi proces zwrotnego wchłaniania memantyny z
kanalików. W przypadku alkalizacji moczu, na przykład z powodu zmiany diety wydalanie przez
nerki może ulec nawet 9-krotnemu spowolnieniu. Leczenie rozpoczyna się od podania
jednorazowej, doustnej dawki 5 mg/dobę. W celu uzyskania dawki podtrzymującej w ciągu
kolejnych 4 tygodni zwiększa się ją do 20 mg/dobę. Lek powoduje wystąpienie działań
niepożądanych, które zazwyczaj mają łagodny lub umiarkowany przebieg. Najczęściej występują:
zawroty głowy, ból głowy, zaparcia, senność i nadciśnienie tętnicze.
Na rynku dostępne są preparaty w postaci tabletek powlekanych w dawkach 10 mg i 20
mg (Biomentin, Nemdatine) oraz kropli doustnych w dawce 10 mg/ml (Polmatine, Memantin
NeuroPharma).
16
Związki chelatujące jony metali
Wiele raportów dostarcza dowód że patogeneza choroby Alzheimera ma związek z
nieprawidłowymi interakcjami między cząstkami b-amyloidu związanymi z stresem oksydacyjnym
wywołanym przez obecność jonów metali. Istnieje coraz więcej dowodów, że niektóre biometale
takie jak glin, żelazo, cynk, miedź mogą wspomagać agregację Aβ i zwiększać jego
neurotoksyczność. Badania in vitro wykazują że glin, żelazo i cynk silnie indukują agregację Aβ.
Badania epidemiologiczne glinu w wodzie pitnej wykazały pewną korelacje między spożyciem
glinu i progresją AD, chociaż względne ryzyko na ogół jest niskie. By zrozumieć rolę glinu w
patogenezie AD zastosowano środki wiążące glin (krzemiany) i chelatory metali deferoksaminę w
celu odwrócenia i spowolnienia akumulacji Aβ. Poziom żelaza i cynku jest nieprawidłowo
podwyższony w różnych regionach mózgu u pacjentów z AD, co sugeruje że metale przejściowe
mają potencjał do przyśpieszania neurodegradacji wskutek uszkodzeń oksydacyjnych. Dane te
wskazują, że zahamowanie akumulacji Aβ przez wiązanie jonów metali może być jednym z
możliwych podejść terapeutycznych w leczeniu AD.
W badaniu klinicznym użyto deferoksaminę jako czynnik wiążący jony metali. Badanie
przeprowadzono na grupie 48 pacjentów, którym przez okres 24 miesięcy podawano DFO
codziennie w iniekcjach domięśniowych. Po 2 latach stwierdzono obniżony poziom glinu w korze
nowej pacjentów poddanym leczeniu w porównaniu z grupa placebo, czemu też towarzyszyła
poprawa funkcji behawioralnych. Choć badano wpływ wiązania DFO na jony glinu, nie można
wykluczyć także efektu chelatowania jonów cynku lub miedzi [16].
Wykazano, że Aβ może wiązać miedź i cynk. Poziom miedzi i cynku w korze nowej jest
podwyższony u chorych na AD, a w badaniach in vitro wykazano ich wpływ na agregację i
zwiększoną neurotoksyczność Aβ. W badaniach przeprowadzonych na myszach Tg2576 poddanych
9 tygodniowej kuracji chelatorem tych metali w postaci kliochinolu stwierdzono znaczne
zmniejszenie gromadzenia się w mózgu złogów amyloidowych i podwyższenie stężenia
rozpuszczalnego Aβ o 52% [17]. Wyniki świadczą o tym, że pewne środki chelatujące metale mogą
hamować akumulacje Aβ, a tym samym mogą być wykorzystane w terapii AD. Jednakże zaburzenia
synaptyczne, fizjologiczne i behawioralne w AD poprzedzają odkładanie się płytek amyloidowych,
co sugeruje że sama obecność złogów amyloidu nie jest kluczową przyczyną patogenezy choroby,
natomiast większe znaczenie może odgrywać poziom rozpuszczalnego Aβ. Wydaje się bardziej
istotne, by zablokować akumulację zarówno rozpuszczalnego β-amyloidu jak i tego odłożonego w
postaci płytek.
17
β-łamacze
Wiele ważnych właściwości peptydów określona jest przez ich drugorzędową strukturę.
Neurotoksyczność Aβ związana jest z powstaniem formy beta-kartki. Zdolność do tworzenia
włókienek Aβ jest bezpośrednio związana z ilością beta struktur przyjętych przez peptyd. Przejście
do uformowania beta kartki przebiega szybciej przy wartości pH niższej niż 6,5 i przy
zwiększonym stężeniu Aβ. Ponadto szybkość tworzenia nowych włókienek wzrasta od chwili
utworzenia pierwszego z nich. Zapobieganie lub hamowanie agregacji Aβ przez małe cząsteczki
inhibitorów jest jedną z możliwych strategii walki z chorobą. Spośród związków badanych w tej
funkcji (inhibicji agregacji β-amyloidu), uznanie zyskały cząsteczki małych peptydów, tzw. βłamaczy, charakteryzujących się podobieństwem sekwencji do wybranych regionów w strukturze
peptydu Aβ. Wykazano, że zbudowany z niewielkiej liczby aminokwasów β-łamacz zakłóca proces
agregacji β-amyloidu, silnie wiążąc się do jego powierzchni i destabilizując strukturę agregatu.
Decydującą rolę w procesie wiązania odgrywają oddziaływania hydrofobowe. Grupa Soto
zsyntetyzowała peptyd iAB11 składający się z 11 aminokwasów, który w badaniach in vitro silnie
oddziaływał z Aβ i hamował jego agregację [18]. Otrzymano też mniejszy składający się z 5
aminokwasów peptyd iAB5 i zbadano jego anty-amyloidowe właściwości. Peptyd ten hamował
tworzenie się amyloidu Aβ40 i Aβ42 i w badaniach in vitro zmniejszał toksyczność Aβ na komórki
ludzkiego nerwiaka niedojrzałego. Ponadto wielkość złogów amyloidu u szczurów, którym
wstrzyknięto mieszaninę Aβ42 i iAB5 była mniejsza w porównaniu z tymi u szczurów, którym
podano sam Aβ42. B- łamacze mogą więc spowolnić neuropatogenezę indukowaną obecnością
włókien amyloidowych [19].
Inhibitory peptydowe takie jak b-łamacze obarczone są kilkoma wadami, które ograniczają ich
wykorzystanie w terapii. Do wad tych zaliczyć należy:
–
podatność na degradację przez enzymy endogenne, przed dotarciem na miejsce dotknięte
zmianami patologicznymi,
–
słaba przepuszczalność bariery krew-mózg dla peptydów,
–
przypuszczalne skutki uboczne wywołane przez zmianę konformacji peptydów innych niż
Aβ
Jeżeli w przyszłości uda się obejść te ograniczenia, b-łamacze mogą okazać się skutecznym
środkiem w zapobieganiu i leczeniu AD.
18
Antyoksydanty
Uszkodzenia oksydacyjne neuronów odgrywają ważną rolę w patogenezie AD, zatem
strategie, które mogłyby zmniejszyć stres oksydacyjny oraz zwiększyć ochronę przed wpływem
wolnych rodników mogą opóźnić i zapobiec wystąpieniu choroby. Badania przedkliniczne
wykazują, że niektóre przeciwutleniacze mogą mieć potencjał terapeutyczny w AD. Wyciąg z
Ginko biloba chroni neurony przed stresem oksydacyjnym wywołanym obecnością nadtlenku
wodoru. Pacjenci leczeni przez 52 tygodnie wyciągiem Ginko biloba Egb761 (120mg/dobę)
wykazywali poprawę w zakresie funkcji poznawczych mierzoną za pomocą Alzheimer’s Disease
Assessment Scale-cognition Subscale (ADAS-cog) [20]. Melatonina może zmniejszać uszkodzenie
neuronów wywołane przez reaktywne formy tlenu. W dodatku oprócz działania antyoksydacyjnego
melatonina hamuje również w pewnym zakresie tworzenie amyloidu. Badania na hodowli komórek
i modelach zwierzęcych wykazały, że neurotoksyczność Aβ może być tłumiona przez witaminę E i
idebenon (pochodną benzokwinonu), które są przeciwutleniaczami i wymiataczami wolnych
rodników. Skuteczność i bezpieczeństwo idebenonu, analogu koenzymu Q10 zbadano u 450
pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią AD. Dobroczynne skutki działania idebenonu
utrzymywano u pacjentów 2 lata po leczeniu [21]. Podejmuje się próby zastosowania kwasu αliponowego w hamowaniu procesu otępiennego, ze względu na jego zdolność osłabiania wolnych
rodników,
redukcji
procesów
zapalnych
w
sąsiedztwie
blaszek
amyloidu
oraz
rolę
neuroprotekcyjną, w tym usprawnieniu transportu i metabolizmu glukozy w neuronach.
Leki o działaniu przeciwzapalnym
Ważną patologiczną cechą AD jest neurologiczny stan zapalny, który charakteryzuje się
nieproporcjonalną aktywacją komórek mikrogleju i astrocytów. Badania porównujące częstotliwość
stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i progresję AD sugerują możliwe korzyści
terapeutyczne z wykorzystania konwencjonalnych leków przeciwzapalnych w opóźnieniu
wystąpienia AD. Hipotezę tą wspiera fakt że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów
występowanie AD jest rzadsze niż u pozostałej części populacji [22]. Względne ryzyko rozwoju AD
było mniejsze dla pacjentów przyjmujących NLZP i było odwrotnie proporcjonalne do czasu
trwania stosowania leku. Niestety badania kliniczne z NLPZ do tej pory dały rozczarowujące
wyniki głównie m.in przez występujące skutki uboczne.
19
Podsumowanie
Mimo nieustanych prób i badań nad opracowaniem skutecznych metod leczenia,
choroba Alzheimera nadal pozostaje klasyfikowana jako nieuleczalna. Obecnie stosowane strategie
terapii opierają się na jak najszybszym wykryciu zmian zwyrodnieniowych i włączeniu leków,
których efektem działania jest jedynie opóźnienie rozwoju choroby do bardziej zaawansowanych
etapów, co niestety jest nieuchronne. W poprawie komfortu życia chorych oprócz leczenia
farmakologicznego dużą rolę odgrywa czynnik społeczny. Chorzy stanowią duże obciążenie dla ich
rodzin na których spoczywa główny ciężar opieki nad nimi. Opiekunowie muszą często zmieniać
swoje przyzwyczajenia i nauczyć się zasad opieki nad członkami rodziny dotkniętymi chorobą. W
tym trudnym zadaniu nie pozostają jednak sami mogąc liczyć na pomoc różnych instytucji takich
jak opieka społeczna lub stowarzyszeń zajmujących się wsparciem opiekunów. Popularniejsze stają
się coraz częściej otwierane ośrodki pobytu dla osób z chorobą Alzheimera w których chorzy mogą
liczyć na specjalistyczną opiekę obejmującą między innymi terapię i zajęcia dla osób ze
schorzeniami neurologicznymi.
20
Piśmiennictwo
[1] Ramirez-Bermudez J. Alzheimer’s Disease: Critical Notes on the History of a Medical Concept.
Archives of Medical Research 2012;43;595-599.
[2] Szczudlik A. et all. Sytuacja osób chorych na chorobę Alzheimera w Polsce. Raport RPO.
Warszawa, maj 2014.
[3] Silvestrelli G. et al. Treatment of Alzheimer’s disease: From pharmacology to a better
understanding of disease pathophysiology. Mechanisms of Ageing and Development 2006;127;148–
157.
[4] Leszek J. Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń
poznawczych. Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002;;2;2.
[5] Andreasen N. et all. Evaluation of CSF biomarkers for axonal and neuronal degeneration,
gliosis, and b-amyloid, metabolism in Alzheimer’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery &
Psychiatry 2001;71;557–558.
[6] Chung HY. et all. Uptake, degradation and release of fibrillar and soluble forms of Alzheimer’s
amyloid b-peptide by microglial cells. The Journal of Biological Chemistry 1999;274;32301–
32308.
[7] El-Desouki RAKM. New insights on Alzheimer’s disease. Journal of Microscopy and
Ultrastructure 2014;2;57–66.
[8] Kim DH. et all. Genetic markers for diagnosis and pathogenesis of Alzheimer's disease. Gene
2014;545;185–193.
21
[9] Webb RW. et all. β-Secretases, Alzheimer’s Disease, and Down Syndrome. Current Gerontology
and Geriatrics Research 2012;2012;ID 362839.
[10] Braak H., Tredici KD. Alzheimer’s disease: Pathogenesis and prevention. Alzheimer’s &
Dementia 2012;8;227–233.
[11] Villeneuve S. et all. The potential applications of Apolipoprotein E in personalized medicine.
Frontiers in Aging Neuroscience 2014;6;154;1-6.
[12] Martinez M. et all. Increased cerebrospinal fluid c-AMP levels in Alzheimer’s disease. Brain
Research 1999;846:265–267.
[13] Ożarowski M. et. all. Biologiczne czynniki ryzyka choroby Alzheimera. Nowiny Lekarskie
2006;75;2;193–198.
[14] Marcus C., Mena E., Subramaniam RM. Brain PET in the Diagnosis of Alzheimer's Disease.
Clinical Nuclear Medicine 2014;39;13-26.
[15] Babić M. et all. Update on the core and developing cerebrospinal fluid biomarkers for
Alzheimer disease. Croatian Medical Journal 2014;55;347-65.
[16] McLachlan DR.,Smith WL., Kruck TP. Desferrioxmine and Alzheimer's disease: video home
behavior assessment of clinical course and measures of brain aluminum. Therapeutic Drug
Monitoring 1993;15;602–607.
[17] Adlard PA. Rapid restoration of cognition in Alzheimer's transgenic mice with 8-hydroxy
quinoline analogs is associated with decreased interstitial Abeta. Neuron 2008;59;1;43–55.
[18] Soto C. et all. Fibrillogenesis of synthetic amyloid-beta peptides is dependent on their initial
secondary structure. Neuroscience Letters 1995;200;105–108.
22
[19] Soto C. et all. Inhibition of Alzheimer's amyloidosis by peptides that prevent beta-sheet
conformation. Biochem Biophys Res Commun 1996;226:672–680.
[20] Pappolla MA. et all. An assessment of the antioxidant and the antiamyloidogenic properties of
melatonin: implications for Alzheimer's disease. Journal of Neural Transmission 200;107;203–231.
[21] Gutzmann H., Hadler D. Sustained efficacy and safety of idebenone in the treatment of
Alzheimer's disease: update on a 2-year double-blind multicentre study. Journal of Neural
Transmission. Supplementum 1998;54;301–310.
[22] Myllykangas-Luosujarvi R., Isomaki H. Alzheimer's disease and rheumatoid arthritis. British
Journal of Rheumatology 1994;33:501–502.
23