Ciąża u biorczyni przeszczepu narządowego J. Pazik

Ciąża u biorczyni przeszczepu narządowego J. Pazik

Ciąża u biorczyni przeszczepu narządowego.
Joanna Pazik
Ciężka nieodwracalna niewydolność narządów związania jest z zaburzeniami
metabolicznymi i endokrynnymi, często wyniszczeniem, zanikiem libido. Udany zabieg
przeszczepienia narządu w ciągu kilku tygodni lub miesięcy powoduje ustępowanie
negatywnych następstw choroby, między innymi przywrócenie cyklów owulacyjnych.
pojawia się więc możliwość posiadania biologicznego potomstwa. Wiele pacjentek właśnie ta
możliwość dodatkowo zachęca i motywuje do poddania się licznym procedurom medycznym
związanym z transplantacją.
Analizując sytuację zdrowotną planującej ciążę lub ciężarnej biorczyni przeszczepu należy
wziąć pod uwagę:
- wpływ choroby podstawowej, współwystępujących powikłań, stosowanych leków
na
przebieg ciąży i stan płodu, potem rozwój psychoruchowy potomstwa i potencjalne odległe
powikłania nowotworowe, zaburzenia funkcji układu immunologicznego lub funkcji gonad
- wpływ ciąży na czynność przeszczepionego narządu i jego odległe przeżycie a tym samym
odległe przeżycie chorej.
Najwięcej wiemy o przebiegu ciąży u biorczyń nerki.
Według danych rejestrowych u tej grupy chorych odsetek ciąż zakończonych urodzeniem
żywego potomka wynosi około 75%, podczas gdy w amerykańskiej populacji ogólnej 60%.
Tak wysoki i wydaje się nieprawdziwy odsetek powodzeń ciążowych wynika najpewniej ze
sposobu zbierania danych, który dokonywany przez dobrowolne zgłaszanie rozpoznanych
ciąż i ich losów, do rejestru. Prawdopodobnie część ciąż nie jest rozpoznawana, część
usuwana jest poza opieką czy wiedzą ośrodków transplantacyjnych. Spory światopoglądowe i
obawa przed napiętnowaniem społecznym a nawet karą, mogą przyczyniać się do zatajania
ciąży przed sprawującym opiekę ośrodkiem transplantacyjnym. Odsetek poronień
samoistnych raportowany jest na 14%, a ze wskazań medycznych 1%. Prawidłowej ciąży
sprzyjają normotensja i zadowalająca czynność nerki. Od ponad 12 lat w przygotowaniu
biorczyń nerki do planowej ciąży
kierujemy
się zaleceniami, których podstawą są
retrospektywne analizy czynników ryzyka powikłań związanych z ciążą pochodzące z
amerykańskiego Narodowego Rejestru Ciąż u Biorczyń Przeszczepów (NTPR), brytyjskiego
rejestru ciąż
i doniesień jednoośrodkowych.
1
Pierwsze zalecenia europejskie były dość
restrykcyjne. Uważano na przykład, że minimalny odstęp czasowy miedzy transplantacją a
zapłodnieniem
powinien
wynosić
2
lata,
ponieważ
potransplantacyjnym obserwujemy szczególnie wysokie
przeszczepu
zakażeń,
i
jednocześnie
stosowane
immunosupresyjnych oraz leki przeciwinfekcyjne.
we
wczesnym
okresie
ryzyko ostrego odrzucania
są
najwyższe
dawki
leków
Aktualnie stanowiska ekspertów w
sprawie zadowalających warunków do planowej ciąży mówią o jednorocznej karencji od
udanego zabiegu transplantacji, pozostałe kryteria tak zwanej bezpiecznej ciąży wg KIDO i
ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association)
podano w tabeli 1.
Warto pamiętać, że każda ciąża u biorczyni przeszczepu wiąże się z bardzo wysokim
ryzykiem powikłań. U ponad 90% chorych po przeszczepieniu nerki rozpoznawane jest co
najmniej jedno powikłanie, najczęściej jest to nadciśnienie tętnicze, współwystępujące u 60%
leczonych takrolimusem i 70% leczonych cyklosporyną,. Gestoza pojawia się u 20-30%
biorczyń. U ¼ pacjentek występują ciężkie powikłania takie jak: poród przed 32 tygodniem,
utrata ciąży w I lub II trymestrze, wrodzona wada rozwojowa, zgon lub urodzenie martwego
noworodka.
Ostre odrzucanie przeszczepu w trakcie lub po ciąży zdarza się relatywnie rzadko,
występuje u 1-3% biorczyń nerki. Według wieloośrodkowych danych z 2011 roku ciąża nie
ogranicza odległego przeżycia przeszczepu, odsetek utraty przeszczepu nerki w 1, 2, 5 i 10
roku po zakończenia ciąży wynosi odpowiednio 6,8,7 i 20% .
Wśród biorczyń przeszczepionej wątroby odsetek ciąż zakończonych urodzeniem
żywego potomka jest podobny i wynosi 77%, poronienia samoistne występują u 15%. U
biorczyń wątroby rzadziej występuje nadciśnienie tętnicze, a częstość występowania gestozy
wynosi 2-22%. Ryzyko powikłań ciąży jest większe u chorych ze współwystępującą
przewlekłą chorobą nerek.
Raportowana jest bardzo różna, wynosząca
wątroby
w czasie ciąży a
0-22% częstość ostrego odrzucania
czynnikami ryzyka utraty przeszczepu w ciągu 2 lat od
zakończenia ciąży są: rasa biała, wirusowe zapalanie wątroby jako przyczyna niewydolności
narządu, transplantacja wykonana poniżej 18 rż i właśnie ostre odrzucania w trakcie ciąży.
Doświadczenia z przebiegiem ciąży u biorczyń pozostałych narządów unaczynionych są
znacząco mniejsze i raczej mają charakter kazuistyczny. Według niektórych doniesień szansa
na urodzenie żywego potomka po przeszczepieniu serca lub płuca jest niewielka, znacząco
2
częściej konieczne jest poronienie sztuczne ze wskazań medycznych. Pamiętając o bardzo
ograniczonej liczby analizowanych przypadków, należy uznać, że szczególnie wysokie
ryzyko powikłań ciąży a potem niewydolności przeszczepu i śmierci występuje u chorych na
mukowiscydozę biorczyń płuca, chorych z wywiadem ostrego odrzucania i zachodzących w
ciążę przed upływem roku od transplantacji.
Uważa się że większość powikłań ciąży występujących u biorczyń przeszczepów wynika z
nieprawidłowości krążenia maciczno łożyskowego, rozwijających się na wczesnym etapie
ciąży.
Podłożem nieprawidłowej struktury tętnic spiralnych w części matczynej
łożyska
mogą być: upośledzona filtracja kłębuszkowa powszechna u biorczyń nerki ale występująca
też u biorczyń innych narządów i ekspozycja na leki immunosupresyjne – inhibitory
kalcyneuryny.
Opieka w trakcie ciąży i porodu.
W trakcie ciąży wskazana jest codzienna samokontrolę ciśnienia tętniczego i wagi ciała.
W odstępach 2. do 4. tygodniowych biorczynie konsultowane są przez
transplantologa i
położnika, oceniana są czynności przeszczepu i rozwój ciąży. U biorczyń nerki wykonuje się
oznaczenia: morfologii krwi obwodowej, stężenia kreatyniny, elektrolitów,
kwasu
moczowego w surowicy, stężenia leków immunosupresyjnych, badanie ogólne i posiew
moczu, dobowej utraty białka z moczem. U biorczyń wątroby oznacza się parametry
wątrobowe.
Badanie ultrasonograficzne wykonywanie co miesiąc pozwala monitorować
rozwój płodu. Raz w trymestrze oznacza się przeciwciała w klasie IgM i toxoplazmozy (u
kobiet seronegatywnych) a w III trymestrze – przeciwciała w klasie IgM w kierunku HSV u
kobiet seronegatywnych.
W III trymestrze ocena czynności przeszczepu i stanu płodu
wykonywana jest co 2 tygodnie. Konieczne jest wykonanie badania przesiewowego w
kierunku cukrzycy u pacjentek przyjmujących inhibitor kalcyneuryny i/lub prednison.
W razie wystąpienia powikłań ciąży (najczęściej nadciśnienia tętniczego), wskazana
jest wcześniejsza hospitalizacja i prowadzenie intensywnego nadzoru nad pacjentką i płodem.
W przypadkach spodziewanego przedwczesnego ukończenia ciąży zachodzi konieczność
wdrożenia w odpowiednim czasie profilaktyki zespołu zaburzeń oddychania (RDS respiratory distress syndrome) na zasadach jak w populacji ogólnej. Należy pamiętać, że
przyjmowane przez matkę glikokortykosteroidy (najczęściej prednison), nie przechodzą przez
łożysko i nie wywierają takiego efektu na tkankę płucną jak stosowany w profilaktyce RDS
deksametazon lub betametazon.
3
W czasie porodu obowiązuje zwiększony reżim sanitarny z racji zwiększonego ryzyka
rozwoju zakażenia. Rodzącej należy podać profilaktycznie antybiotyk (zwykle penicyliny lub
cefalosporyny,
ew.
z metronidazolem)
oraz
pojedynczą
„stresową”
dawkę
glikokortykosteroidów. Po porodzie modyfikuje się dawki leków immunosupresyjnych w
zależności od ich stężenia we krwi.
Stosowane leków immunosupresyjnych w czasie w czasie ciąży.
Pojawienie się niewydolności przeszczepu narządowego powodowanej ostrym
odrzucaniem pogarsza rokowanie co do szans na utrzymanie ciąży, co do stanu noworodka i
ogranicza odległe przeżycie narządu. Tak więc
konieczne jest stosowanie leków
immunosupresyjnych także w trakcie ciąży, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem
wrodzonych wad rozwojowych płodu oraz z koniecznością monitorowania stężeń
dostosowania schematów terapii i
dawek leków.
i
Większość leków stosowanych w
profilaktyce ostrego odrzucania należy do kategorii C wg klasyfikacji FDA bezpieczeństwa
stosowania w trakcie ciąży, to oznacza, że badania na zwierzętach wykazały działanie
niepożądane na płód (działanie teratogenne,
embriotoksyczne), lecz brak jest badań
kontrolowanych u kobiet ciężarnych; leki te można stosować tylko w przypadkach, gdy
korzyść wynikająca ze stosowania ich u matki przewyższa ryzyko niepożądanego działania u
płodu.
Najwięcej wiemy o działaniu na płód glikokortykosteroidów (kategoria C). U matki mogą
powodować nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, poród przedwczesny i infekcje. W modelach
doświadczalnych i u ludzi, w życiu płodowym powodują rozszczep podniebienia i wargi,
zastosowane w dużych dawkach w okresie okołoporodowym wywołują
hiperglikemię i
względną niewydolność nadnerczy u płodu, jednak nie zwiększają częstości występowania
wrodzonych wad rozwojowych. Stężenia
glikokortykosteroidów u płodu są relatywnie
niskie w porównaniu z matczynymi i sugeruje się, że część leku metabolizowana jest w
łożysku.
Azatiopryna
należy do kategorii D wg FDA, co oznacza, że istnieje udokumentowane
ryzyko dla ludzi wynikające ze stwierdzonego szkodliwego działania leków na płód, można
go stosować u kobiet ciężarnych w stanach zagrażających życiu matki, jedynie gdy inne leki
nie mogą być zastosowane lub nie są skuteczne. Jednak według dostępnych zaleceń może
być stosowana u ciężarnej biorczyni przeszczepu w standardowej dawce około 1 mg/kg m.c.
Penetracja leku przez łożysko wynosi 50-90% stężeń matczynych,
wątroba płodu nie
wykazuje aktywności pyrofosforylazy inozynowej, enzymu metabolizującego
4
azatioprynę,
która jest prolekiem,
azatiopryny
do jej postaci aktywnej czyli 6 metkaptopuryny. Stosowanie
powoduje porody przedwczesne, uszkodzenie szpiku i grasicy, zaburzenia
immunologicznych u potomstwa, utrzymujące się przez wiele miesięcy po porodzie.
Kwas mykofenolowy w początkach jego stosowania w transplantologii został zaliczony do
kategorii C wg FDA. Rosnąca liczba doniesień o występowaniu ciężkich, niekiedy letalnych
zaburzeń rozwojowych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na lek
oraz powtarzalność
określonego wzoru wrodzonych wad rozwojowych potwierdzona obserwacją prospektywną,
spowodowały, że lek obecnie zaliczony jest do kategorii D i powinien być odstawiony lub
zamieniony na inny lek co najmniej 6 tygodni przed planowaną ciążą.
Inhibitory kacyneuryny penetrują przez łożysko i były wykrywane w płynie owodniowym,
tkance łożyskowej i krwi płodu. Nie zaobserwowano aby ekspozycja na cyklosporynę lub
takrolimus wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych. Osobnym zagadnieniem
jest modyfikowanie
dawek leków immunosupresyjnych w czasie ciąży
i interpretacja
pomiarów stężeń inhibitorów kalcyneuryny. Wraz z postępem ciąży obniża się całkowite
stężenie leku, większa jest jednak jego frakcja wolna, aktywna biologicznie. Co prawda na
ograniczonym liczbowo materiale, ale nie zaobserwowano związku między stosowanym
lekiem (cyklosporyna vs takrolimus vs azatiopryna) a ryzykiem powikłań ciąży.
Przy interpretacji badań doświadczanych na zwierzętach, danych z rejestrów ciąż
po
transplantacji i analiz powikłań ciąż u kobiet leczonych immunosupresyjnie z powodu chorób
z autoagresji warto pamiętać, że najczęściej w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu
stosowane są 2 lub 3 leki immunosupresyjne a tylko wyjątkowo lek pojedynczy, dlatego
trudno określone powikłanie wiązać tylko z jedną substancją. Według danych rejestrowych
częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa biorczyń narządów
wynosi 4-5% i jest podobna jak w populacji ogólnej.
Karmienie piersią
Noworodki biorczyń narządów zwykle rodzą się przedwcześnie i mają niską masę
urodzeniową, karmienie piersią byłoby więc dla nich szczególnie korzystne, ponieważ
poprawia rozwój psychofizyczny, zwiększa odporność na infekcje, redukuje ryzyko alergii.
Według stanowiska Amerykańskiej Akademii Pediatrycznej (AAP, American Academy of
Pediatrics) karmienie piersią przez biorczynie narządów jest jednak przeciwwskazane
ponieważ stwarza potencjalne ryzyko niekontrolowanej ekspozycji niemowlęcia na
wydzielane do mleka kobiecego leki immunosupresyjne. Ostatnio pojawiają się publikacje
kwestionujące tę zasadę. Do dziś odnotowano około stu przypadków karmienia piersią przez
biorczynie narządów leczone różnymi schematami immunosupresji.
5
Wiadomo, że
takrolimus i azatiopryna przenikają do pokarmu, jednak na podstawie ich pomiarów stężeń w
pokarmie oszacowano, że ekspozycja na leki wyniosłaby dla karmionych niemowląt <1%
dawki terapeutycznej, a we krwi dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące w/w leki
nie stwierdzono mierzalnych stężeń azatiopryny ani takrolimusu. Podobne wyniki
uzyskiwano w większości oznaczeń wykonywanych u biorczyń i ich karmionego piersią
potomstwa przy stosowaniu preparatów cyklosporynowych, jednak w jednym przypadku
stwierdzono istotne klinicznie stężenia leku we krwi niemowlęcia. Dane te sprzyjają
liberalizacji poglądów w kwestii karmienia piersią przez biorczynie narządów. Mówi się, że
karmienie jest „niezalecane”, jeśli jednak chora decyduje się na utrzymanie laktacji, należy
oznaczyć stężenia leków w pokarmie i we krwi dziecka, i na takiej podstawie formułować
indywidualne zalecenia. Brak jest danych o wydzielaniu do pokarmu kwasu mykofenolowego
i inhibitorów mTOR.
W tabeli 2 wymieniono leki stosowane w profilaktyce i leczeniu ostrego odrzucania
przeszczepu podając ich kategoryzację co do bezpieczeństwa stosowania w ciąży i podczas
karmienia piersią.
Antykoncepcja.
U pacjentek współżyjących, które nie spełniają kryteriów bezpiecznej ciąży i tych które nie
decydują się po posiadanie potomstwa należy zastosować antykoncepcję.
Obecnie przyjmuje się, że chore po przeszczepieniu narządów, u których nie ma powikłań
medycznych są zaliczone do drugiej kategorii stosowania metod antykoncepcyjnych, zgodnie
z wytycznymi WHO i rekomendacjami uwzględniającymi warunki i potrzeby kobiet po
przeszczepieniu narządu.
Oznacza to, że najczęściej korzyści ze stosowanej antykoncepcji przeważają nad
potencjalnym ryzykiem. Jednak
wdrożenie takiego leczenia jest decyzją medyczną,
podejmowaną indywidualnie, dla danej chorej i przez lekarza.
Naturalne metody kontroli urodzeń nie są zalecane u pacjentek po przeszczepieniach
narządów
ze
względu
na
choroby
zasadnicze,
przewlekłe
stosowanie
leczenia
immunosupresyjnego, częste nawracające infekcje dotyczące różnych narządów, w tym częste
zmiany w biocenozie pochwy
Pacjentki regularnie współżyjące powinny stosować metody antykoncepcyjne o wysokiej
skuteczności. Spośród dostępnych metod zapobiegania ciąży najczęściej zalecane są
hormonalne
środki
antykoncepcyjne
wkładki
lub
antykoncepcyjne.
Stosowanie
hormonalnych środków antykoncepcyjnych we wczesnym okresie potransplantacyjnym może
6
budzić obawy ze względu na możliwość interakcji z inhibitorami kalcyneuryny,
niekontrolowane wahania stężeń leku mogą sprzyjać ostremu odrzucaniu narządu.
Niezadowalająca
czynność narządu lub jego odrzucanie stanowią przeciwwskazanie do
stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych ze względu na nieakceptowalne
ryzyko, jakie ta metoda ze sobą niesie. Dwuskładnikowe preparaty hormonalne oparte na
estrogenach i progestagenach dostępne są w postaci tabletek, plastrów i krążków
U znacznej grupy
pochwowych.
przeciwwskazania
do
biorczyń przeszczepu unaczynionego występują
stosowania
tego
rodzaju
antykoncepcji.
Bezwzględnym
przeciwwskazaniem jest przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, układowy toczeń
trzewny, aktywna choroba wątroby, niektóre z przebytych lub aktywnych chorób
nowotworowych.
W
przypadkach
występowania
przeciwwskazań
względnych,
np.
nadciśnienia tętniczego, które występuje u około 60-70% biorczyń, należy rozważyć
stosowanie antykoncepcji hormonalnej opartej na samych progestagenach.
Wkładki antykoncepcyjne to plastikowe kształtki, zawierające zazwyczaj dodatek miedzi lub
srebra albo progestagenu zakładane są do jamy macicy. W przypadku wkładek bez
progestagenu ich działanie antykoncepcyjne polega na wywoływanie pseudozapalnego stanu
zapalnego błony śluzowej macicy. Stosowanie wewnątrzmacicznej wkładki antykoncepcyjnej
bez progestagenu w grupie chorych po przeszczepieniu narządu budzi wątpliwościami
odnośnie jej skuteczności i bezpieczeństwa. Rozważana była
zmniejszenia
miejscowego
odczynu
na
wkładkę
w
potencjalna możliwość
wyniku
stosowania
leków
immunosupresyjnych i zmniejszenie jej skuteczności. Często nie do zaakceptowania jest także
występowanie
długich
i
obfitych
miesiączek.
Tej
wady nie
posiadają
wkładki
antykoncepcyjne zawierające levonorgestrel, szczególnie polecane w tej grupie chorych. W
pierwszych dwóch tygodniach po założeniu wkładki obserwuje się w populacji ogólnej
występowanie zwiększonego ryzyka infekcji dróg płciowych. Powikłanie to można
ograniczyć poprzez kontrolę i utrzymanie prawidłowej biocenozy pochwy przed i po
założeniu wkładki.
7
Tabela1. Kryteria bezpiecznej ciąży u biorczyń przeszczepu nerki wg zaleceń ERA-EDTA
2002 i KDIGO 2009 w modyfikacji własnej
ciąża akceptowana
warunki optymalne
warunki dopuszczalne
dobry stan zdrowia po około 1 roku po transplantacji
prawidłowe stężenia
kreatyniny
(< 1 mg/dl)
- prawidłowy obraz usg
przeszczepu
- nie rozpoznawano ostrego
odrzucania
Białkomocz< 0.5g/24 godz
Normotensja
Zalecana immunosupresja
- prednison <15 mg/dobę
- azatiopryna<2 mg/kg/d
- cyklosporyna lub
takrolimus stężenia
terapeutyczne
- przeciwwskazane:
kwas mykofenolowy
inhibitory m-TOR
Kreatynina do 2 mg/dl
a najlepiej <1.5 mg/dl
ciąża jedynie po indywidualnym
rozpatrzeniu przypadku
- infekcja HBV, HCV, CMV
- skrajny wiek biorczyni
- obecność powikłań sercowo
naczyniowych lub płucnych
- otyłość
- cukrzyca
przewlekła niewydolność
przeszczepu
Nadciśnienie leczone 1 nadciśnienie tętnicze
lekiem
Jeśli kwas mykofenolowy /inhibitor
m-TOR stosowany jako leczenie
ratunkowe indywidualnie rozpatrzyć
korzyści dla płodu i ryzyko dla
matki
- choroba podstawowa o dużym
ryzyku nawrotu
- wywiad o braku współpracy
- występowanie u matki lub ojca
schorzeń dziedzicznych
8
Tabela. 2. Najczęściej stosowane leki immunosupresyjne wraz z oceną ich bezpieczeństwa w
czasie ciąży wg FDA – wg podręcznika Transplantologia dla Pielęgniarek 2014
Lek
Klasa
wg
FDA
Obserwowane
powikłania w ciąży
Stosowanie
w czasie
ciąży
Kortykosteroidy
B
Tak
Cyklosporyna A
C
Azatiopryna
D
Takrolimus
C
Mykofenolan
mofetylu
Mykofenolan sodu
Syrolimus
Ewerolimus
D
Przedwczesne
odpłynięcie
płynu
owodniowego
Zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego
Cukrzyca ciążowa
Poród przedwczesny
Pogorszenie czynności nerek
Nadciśnienie tętnicze
Stan przedrzucawkowy
Leukopenia
Niedokrwistość
Nadciśnienie tętnicze
Pogorszenie czynności nerek
Neurotoksyczność
Cukrzyca
Poronienia samoistne
D
C
C
Poronienia samoistne
Poronienia samoistne
Poronienia samoistne
Nie
Nie
Nie
tak
tak
tak
Nie
W powyższym opracowaniu użyto fragmentów tekstu z:
1. M. Durlik „Ciąża u biorczyni przeszczepu unaczynionego” wykład na Katowickim
seminarium „Postępy w Nefrologii i Nadciśnieniu Tętniczym” 21-23.XI.2013
2. Pielęgniarstwo Transplantacyjne red J Czerwiński P. Małkowski
9