Receptory Toll-podobne oraz helikazy RNA, czyli „molekularne

Receptory Toll-podobne oraz
helikazy RNA, czyli „molekularne
sensory” inwazji wirusowej
Na co dzień nikt z nas nie zdaje sobie sprawy, od jak wielu mechanizmów
zachodzących w naszych komórkach zależy zdrowie całego organizmu.
Oczywiście pokłony bić musimy naszemu niezawodnemu układowi
immunologicznemu, dzięki któremu jesteśmy w stanie zwalczyć większość
infekcji wirusowych i przeżyć bez większego szwanku zwykłe
przeziębienie; lecz aby nasz system odpornościowy zadziałał jak należy,
komórki mające kontakt z wirusem muszą w jakiś sposób „poinformować”
o obecności intruza. Tym właśnie zajmują się receptory Toll-podobne typu
7/8 oraz 3 (Toll-like receptors, TLRs) oraz specyficzne helikazy RNA:
RIG-1 (retinoic acid inducible gene 1) oraz MDA-5 (melanoma
differentiation-associated gene 5), które choć działają niezależnie i nieco
odmiennie to w efekcie dają ten sam wynik — organizm przygotowuje się
na starcie z niepożądanym patogenem.
Te dwa sposoby rozpoznawania wirusowego materiału genetycznego już od kilku
lat cieszą się dużym zainteresowaniem wśród naukowców — wykazano, że są
wspólne dla wszystkich komórek eukariotycznych i rozróżniane są głównie
poprzez subkomórkową lokalizację białek kluczowych dla tych mechanizmów.
Receptory Toll-podobne typu 7/8 i 3 wchodzą w skład białek błony komórkowej i
endosomalnej, natomiast helikazy RIG-1 oraz MDA-5 występują w przestrzeni
cytoplazmatycznej. Białka te są odpowiedzialne za wykrywanie oraz wiązanie
dwuniciowego RNA (double stranded RNA, dsRNA), co inicjuje kaskadę
sygnałową prowadzącą do sekrecji szeregu cytokin prozapalnych, w tym
interferonów (IFNs). Inicjowanie podobnej odpowiedzi immunologicznej nie
oznacza jednak, że molekuły te działają identycznie — poszczególne receptory
posiadają „ulubiony” wzór rozpoznawania patogenu wirusowego: RIG-1
preferencyjnie rozpoznaje krótkie (poniżej 1kb) dsRNA z grupą fosforanową na 5’
końcu, za to MDA-5 najczęściej wykrywa długie cząsteczki (1-5 kb). Synteza
dsRNA w zakażonych komórkach jest konieczna do replikacji wirusów o materiale
genetycznym w postaci pojedynczej nici kwasu rybonukleinowego (single
stranded RNA, ssRNA), dzięki czemu takie wirusowe dsRNA może być rozpoznane
przez komórkę jako obce. W istocie, stanowi ono jedno z ważniejszych wirusowych
„wzorów” należących do grupy czynników określanych jako PAMPs (ang. patogen
associated molecular patterns).
Badania nad konkretnymi wirusami wykazały, że białko RIG-1 jest odpowiedzialne
za detekcję m.in. wirusa grypy, wirusa RS (ang. respiratory syncytial virus, RSV)
oraz niektórych paramyksowirusów, a więc patogenów posiadających
jednoniciowe RNA o ujemnej polarności — ss(-) RNA, natomiast MDA-5
uczestniczy w rozpoznaniu szeregu pikornawirusów — mikrobów, których
materiał genetyczny stanowi jednoniciowe RNA o dodatniej polarności — ss(+)
RNA. Pomimo tych różnic, obydwie helikazy przekazują sygnał w ten sam sposób –
poprzez swoje domeny CARD (ang. caspase recruitment domains) do
zlokalizowanego na zewnętrznej błonie mitochondrialnej białka MAVS (ang.
mitochondria antiviral signaling protein), który następnie umożliwia aktywację
kinaz TBK-1 (ang. TANK binding kinase 1) oraz kinazy IκB, prowadząc do
zaktywowania czynników transkrypcyjnych IRF3 (ang. interferon regulatory factor
3) oraz NFκB (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B
cells). Cała ta kaskada sygnału ma na celu pobudzenie komórek do wydzielania
interferonów typu I (głównie α i β).
Receptory Toll-podobne, z kolei, rozpoznają zarówno dwuniciowe (TLR3), jak i
jednoniciowe RNA (TLR7/8). Ich działanie uzależnione jest od kilku białek
pośredniczących, wśród których najważniejsze są dwa adaptory: MyD88 (ang.
myeloid differentiation primary response protein) oraz TRAF6 (ang. TNF receptorassociated factor 6), dzięki którym możliwe jest przekazanie sygnału do jądra
komórkowego, w których zachodzi aktywacja czynnika transkrypcyjnego NFκB —
kluczowego pośrednika w uruchomieniu transkrypcji genów szeregu prozapalnych
białek.
Wszystkie te reakcje mają na celu rozwój procesu zapalenia, któremu jak wszyscy
wiedzą zwykle towarzyszy ból, lokalny obrzęk i zaczerwienienie. Objawy te są
wynikiem zmian zachodzących w naczyniach krwionośnych — rozszerzenie ścian
powoduje uczucie gorąca, komórki śródbłonka wykazując ekspresję cząsteczek
adhezyjnych promują wiązanie się leukocytów, które następnie migrują do
przylegających tkanek, a zwiększenie przepuszczalności powoduje przeciek
płynów i białek z krwi oraz ich akumulację, co powoduje uczucie bólu. To jednak
dopiero początek zmian, jakich doświadczają nasze tkanki podczas infekcji
wirusowej, a do całkowitego zwalczenia choroby potrzebne jest współgranie wielu
typów komórek układu immunologicznego.
Receptory TLR3 i TLR7/8, jak również RNA-specyficzne helikazy RIG-1 i MDA-5
określane są mianem receptorów rozpoznających wzorzec — w skrócie PRRs
(pattern recognition receptors) i stanowią pierwszą linię obrony przez
rozprzestrzenianiem się infekcji wirusowej. Są one obecnie przedmiotem
intensywnych badań mikrobiologów oraz immunologów, a przyszłe lata mogą
przynieść nowe dane odnośnie ich interakcji z ludzkimi patogenami wirusowymi.
AM
Rozpoznanie PAMPs przez receptory TLR
Receptory Toll-podobne umożliwiają inicjację odpowiedzi immunologicznej
podczas infekcji wirusowej Źródło: Nature Immunology 7, 127 - 128 (2006)
doi:10.1038/ni0206-127
Piśmiennictwo:
Slater L., Bartlett NW., Haas JJ. et al. Co-ordinated Role of TLR3, RIG-I and
MDA5 in the Innate Response to Rhinovirus in Bronchial Epithelium. PLoS
Pathog, 2010; 6, 11: e1001178.
Flür K., Allam R., Zecher D. et al. Viral RNA induces type I interferon-dependent
cytokine release and cell death in mesangial cells via melanoma-differentiationassociated gene-5: Implications for viral infection-associated glomerulonephritis.
Am J Pathol, 2009; 175, 5: 2014-2022.
Takeuchi O., Akira S. Innate immunity to virus infection. Immunol Rev, 2009; 227,
1: 75-86.
Schlee M., Barchet W., Hornung V. et al. Beyond double-stranded RNA-type I IFN
induction by 3pRNA and other viral nucleic acids. Curr Top Microbiol Immunol.
2007; 316: 207-230.
Kawai T., Akira S. Antiviral signaling through pattern recognition receptors. J
Biochem, 2007; 141, 2: 137-145.
Ishii KJ., Coban C., Kato H. et al. A Toll-like receptor-independent antiviral
response induced by double-stranded B-form DNA. Nat Immunol, 2006; 7, 1:
40-48.
Data publikacji: 22.02.2015r.