Pdf version

OPISY PRZYPADKÓW
Zaburzenia neurologiczne z towarzyszącymi
zmianami demielinizacyjnymi w istocie białej mózgu
u chorej na reumatoidalne zapalenie stawów leczonej
etanerceptem
Joanna Kur‑Zalewska, Justyna Swarowska‑Knap, Witold Tłustochowicz
Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Wojskowy Instytut Medyczny, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Obrony Narodowej, Warszawa
Streszczenie: Przedstawiamy przypadek 37‑letniej chorej na reumatoidalne zapalenie stawów o ciężkim
i niepoddającym się leczeniu przebiegu. W przeszłości chora była leczona wieloma lekami modyfikującymi
przebieg choroby oraz infliksimabem, w monoterapii i terapii skojarzonej. Pomimo stosowanego leczenia
utrzymywała się duża aktywność choroby. Z tego powodu chora została zakwalifikowana do leczenia
etanerceptem. W trakcie terapii uzyskano stopniową poprawę stawową aż do remisji zapalenia stawów.
Od 4. miesiąca stosowania etanerceptu wystąpiły u chorej zaburzenia neurologiczne pod postacią zaburzeń
widzenia, zaburzeń mowy, splątania, osłabienia siły mięśniowej. Objawy nasilały się podczas kontynuacji
terapii. Dolegliwości chora zgłosiła prowadzącemu reumatologowi dopiero 8 miesięcy od ich wystapienia.
W badaniu okulistycznym, w tym badaniu dna oka i pola widzenia, oraz w badaniu neurologicznym
nie stwierdzono istotnych nieprawidłowości. Wykonany rezonans magnetyczny głowy uwidocznił pojedyncze,
drobne ogniska hyperintensywne w obrazach T2‑zależnych, zlokalizowane w istocie białej płata czołowego
i ciemieniowego lewej półkuli mózgu, mogące odpowiadać demielinizacji. Po uwzględnieniu obrazu klinicznego
oraz wyników wykonanych badań dodatkowych wysunięto podejrzenie polekowych, związanych
ze stosowaniem etanerceptu, zaburzeń neurologicznych i odstawiono etanercept. Po zakończeniu leczenia
etanerceptem obserwowano stopniowe ustępowanie zgłaszanych dolegliwości. Rzadziej występowały epizody
splątania, zaburzenia koncentracji i zaburzenia mowy, nie nawracało osłabienie siły mięśniowej. Sześć miesięcy
od odstawienia leku objawy neurologiczne ustąpiły całkowicie.
Słowa kluczowe: etanercept, reumatoidalne zapalenie stawów, zaburzenia neurologiczne, zmiany
demielinizacyjne w istocie białej
WPROWADZENIE
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą
chorobą autoimmunologiczną, charakteryzującą się zapale‑
niem wielostawowym, występowaniem zmian pozastawowych
i powikłań układowych, pogorszeniem jakości życia, wyso‑
ką chorobowością, niepełnosprawnością i zwiększoną, przed‑
wczesną śmiertelnością [1,2].
Podstawą leczenia RZS pozostają klasyczne leki modyfiku‑
jące przebieg choroby (disease-modyfying antirheumatic drugs –
DMARDs), w tym przede wszystkim metotreksat, stosowane
Adres do korespondencji:
lek. Joanna Kur‑Zalewska, Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii, Wojskowy In‑
stytut Medyczny, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Obrony Narodowej, ul. Szase­
rów 128, 00-909 Warszawa, tel.: 022‑681‑74‑80, fax: 022‑681‑69‑20, e‑mail: a.kur@
grochow.2a.pl
Praca wpłynęła: 14.12.2007. Przyjęta do druku: 06.02.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn 2008; 118 (4): 234‑237
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
odpowiednio wcześnie, w skutecznych dawkach, w monotera‑
pii lub terapii skojarzonej [2]. Pod koniec lat 90. XX wieku
wprowadzono do leczenia nowe leki, skierowane przeciwko
jednemu z mediatorów zapalenia jakim jest czynnik martwi‑
cy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF‑α), zwane
lekami antycytokinowymi [3]. Dało to nowe możliwości te‑
rapeutyczne u chorych na RZS, szczególnie z ciężką i oporną
na leczenie postacią choroby lub z obecnością przeciwwska‑
zań do stosowania DMARDs [2,4]. Obecnie zarejestrowane
są trzy preparaty z tej grupy: infliksimab, etanercept i adali‑
mumab [3,5]. Zarówno krótko-, jak i długoterminowe bada‑
nia pokazały, że są one skuteczne, szczególnie stosowane w po‑
łączeniu z klasycznymi DMARDs [6] – zmniejszają aktywność
choroby, poprawiają jakość życia, hamują powstawanie i pro‑
gresję zmian radiologicznych, zapobiegają lub przynajmniej
opóźniają wystąpienie niepełnosprawności [6,7]. W przedre‑
jestracyjnych badaniach klinicznych leki antycytokinowe były
dobrze tolerowane i bezpieczne [3,7]. Najczęstszymi zdarze‑
niami niepożądanymi obserwowanymi w trakcie tych wstęp‑
Zaburzenia neurologiczne z towarzyszącymi zmianami demielinizacyjnymi…
1
OPISY PRZYPADKÓW
nych badań były reakcje alergiczne po podaniu leku oraz in‑
fekcje, głównie górnych dróg oddechowych [2,7].
Dłuższe stosowanie inhibitorów TNF‑α w praktyce klinicz‑
nej pokazało, że mogą one jednak powodować różne, wcze‑
śniej nierejestrowane powikłania, których związek z blokadą
TNF‑α jest prawdopodobny, choć nie do końca udowodnio‑
ny [1,3,5‑7]. Należą do nich: ciężkie i oportunistyczne infek‑
cje, w tym gruźlica, choroby limfoproliferacyjne, nowotwory
lite, zespół toczniopodobny, pancytopenia, zaostrzenie niewy‑
dolności krążenia oraz zaburzenia neurologiczne ze zmianami
demielinizacyjnymi [1‑6,8].
OPIS PRZYPADKU
Przedstawiamy przypadek 37‑letniej chorej na RZS roz‑
poznane w 15. roku życia, o ciężkim, agresywnym i niepod‑
dającym się leczeniu przebiegu. Poza RZS chora nie była ob‑
ciążona innymi przewlekłymi chorobami. Dotychczas przyj‑
mowała jedynie leki na RZS. W przeszłości stosowano różne
leki z grupy DMARDs, zarówno w monoterapii, jak i w le‑
czeniu skojarzonym, w tym: chlorochinę, sole złota, sulfasa‑
lazynę, cyklosporynę, cyklofosfamid, metotreksat. W 2002
roku do leczenia metotreksatem dołączono infliksimab, jed‑
nak po wystąpieniu po 3. wlewie gorączki i skórnej reakcji
alergicznej lek odstawiono. Ze względu na nieskuteczność lub
działania niepożądane wcześniej przyjmowanych leków oraz
niedostępność innych dotychczas niestosowanych (leflunomid
i etanercept), od 2004 roku chora przyjmowała metylpredni‑
zolon i cyklofosfamid w zmiennych dawkach 50–100 mg/d.
Ze względu na utrzymującą się wysoką aktywność procesu za‑
palnego (DAS28 – 5,53) w lutym 2006 roku rozpoczęto le‑
czenie etanerceptem, podawanym podskórnie w dawce 25 mg
2 razy w tygodniu. Równocześnie kontynuowano leczenie cy‑
klofosfamidem w dawce 100 mg/d doustnie i metylprednizo‑
lonem w dawce 8 mg/d. Od 12. tygodnia leczenia obserwo‑
wano stopniową poprawę stawową, przejawiającą się zmniej‑
szeniem liczby bolesnych i obrzękniętych stawów oraz wskaź‑
ników stanu zapalnego, aż do uzyskania remisji choroby; w 5.
i 10. miesiącu leczenia DAS28 wynosił odpowiednio 2,5 i 1,72.
W czerwcu 2006 roku wystąpił krótkotrwały epizod splątania
i niedowidzenia połowiczego lewostronnego. Chora zgłosiła się
do okulisty, który nie stwierdził istotnych nieprawidłowości
w badaniu okulistycznym, w tym w badaniu dna oka, zalecił
badanie pola widzenia i konsultację neurologiczną. Ze wzglę‑
du na szybkie ustąpienie objawów chora nie zgłosiła się na za‑
lecone badania, nie poinformowała również o objawach pro‑
wadzącego reumatologa. W trakcie dalszego leczenia etaner‑
ceptem wystąpiły kilkukrotnie krótkotrwałe epizody zaburzeń
mowy i splątania. Ponadto od 10. miesiąca leczenia po każ‑
dym podaniu leku chora zauważyła występowanie uczucia
osłabienia siły mięśniowej w kończynach górnych i dolnych,
utrzymujące się od kilku do kilkudziesięciu godzin. Dolegli‑
wości zgłosiła prowadzącemu reumatologowi dopiero w lutym
2007 roku. Ze względu na podejrzenie u chorej zaburzeń neu‑
2
rologicznych związanych ze stosowaniem etanerceptu, lek od‑
stawiono, chorą hospitalizowano celem przeprowadzenia peł‑
nej diagnostyki. Przy przyjęciu stan ogólny był dobry. W ba‑
daniu przedmiotowym z odchyleń od stanu prawidłowego
stwierdzono: unieruchomienie stawów nadgarstkowych, de‑
formacje typu łabędziej szyjki palców obu rąk, blizny po ope‑
racjach korekcyjnych obu rąk. W badaniach laboratoryjnych
nie stwierdzono istotnych nieprawidłowości: wskaźniki stanu
zapalnego były niskie, morfologia krwi obwodowej, parame‑
try czynności nerek i wątroby w normie, przeciwciała prze‑
ciwjądrowe, antyfosfolipidowe i przeciwko dwuniciowemu
DNA były nieobecne. Badanie okulistyczne, w tym ocena dna
oka i pola widzenia, nie wykazało istotnych odchyleń. W ba‑
daniu echokardiograficznym poza śladowymi falami zwrotny‑
mi przez zastawki przedsionkowo‑komorowe nie uwidocznio‑
no patologii. W badaniu ultrasonograficznym tętnic dogłowo‑
wych, wykonanym metodą Dopplera, nie stwierdzono zmian
w obrębie ścian naczyń ani zaburzeń przepływów w tętnicach
szyjnych i kręgowych. W badaniu elektroencefalograficznym
i wzrokowych potencjałów wywołanych bez nieprawidłowości.
Rezonans magnetyczny (magnetic resonance – MR) głowy uwi‑
docznił pojedyncze, drobne ogniska hyperintensywne w obra‑
zach T2‑zależnych zlokalizowane w istocie białej płata czo‑
łowego i ciemieniowego lewej półkuli mózgu, mogące odpo‑
wiadać zmianom o charakterze demielinizacyjnym. Badanie
angio‑MR mózgowia pokazało prawidłowy obraz tętnic we‑
wnątrzczaszkowych. Chora była konsultowana przez neurolo‑
ga, który nie stwierdził istotnych odchyleń w badaniu neuro‑
logicznym. Po uwzględnieniu obrazu klinicznego oraz wyni‑
ków wykonanych badań dodatkowych wysunięto podejrzenie
polekowych, związanych z leczeniem etanerceptem, zaburzeń
neurologicznych. Etanercept odstawiono na stałe. Do leczenia
włączono metotreksat w dawce 15 mg/tydzień, utrzymano le‑
czenie cyklofosfamidem w dawce 50 mg/d i metylprednizo‑
lonem w dawce 8 mg/d. Po odstawieniu etanerceptu chora
obserwowała stopniowe ustępowanie objawów. Rzadziej wy‑
stępowały zaburzenia koncentracji i mowy, splątanie (3 tygo‑
dnie po zakończeniu leczenia wystąpił ostatni epizod), nie na‑
wracało uczucie osłabienia siły mięśniowej. Po dwóch miesią‑
cach, w kwietniu 2007 roku, zwiększono dawkę metotreksatu
do 20 mg/tydzień, odstawiono cyklofosfamid.
Sześć miesięcy po zakończeniu leczenia etanerceptem dole‑
gliwości ustąpiły całkowicie. W kontrolnym badaniu MR gło‑
wy, wykonanym w październiku 2007 roku, nie stwierdzono
zmian w porównaniu do badania sprzed ośmiu miesięcy.
OMÓWIENIE
Zmiany w istocie białej są częstymi nieprawidłowościami
znajdowanymi w badaniach obrazowych układu nerwowe‑
go [9,10]. Mogą występować u osób zdrowych, ich częstość
występowania wzrasta z wiekiem [9,10]. Mogą również wią‑
zać się z różnymi objawami neurologicznymi i psychiatrycz‑
nymi, między innymi z zaburzeniami funkcji poznawczych,
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (4)
OPISY PRZYPADKÓW
zespołami otępiennymi, psychozami, zespołami depresyjny‑
mi, zaburzeniami koordynacji ruchowej i bólem głowy [9,10].
Do czynników ryzyka rozwoju zmian w istocie białej mó‑
zgu zaliczamy: wiek, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, zmiany
miażdżycowe w dużych naczyniach, chorobę wieńcową, prze‑
byty udar mózgu i zaburzenie funkcji śródbłonka [9,10]. Wy‑
stępują również w przebiegu różnych chorób psychiatrycz‑
nych, neurologicznych, w tym pierwotnych chorób demielini‑
zacyjnych, układowych chorób tkanki łącznej, a także podczas
stosowania niektórych leków, w tym leków antycytokinowych
i immunosupresyjnych [3,4,9]. Zmiany w istocie białej, zloka‑
lizowane głównie w obrębie płatów potylicznych i ciemienio‑
wych, z towarzyszącymi charakterystycznymi objawami kli‑
nicznymi (bólem głowy, zaburzeniami świadomości, zaburze‑
niami widzenia i napadami padaczkowymi), mogą występo‑
wać u osób leczonych różnymi lekami immunosupresyjnymi,
przede wszystkim cyklosporyną, ale także cyklofosfamidem
[11]. Zespół ten, nazywany odwracalną tylną leukoencefa‑
lopatią, występuje głównie u chorych z nadciśnieniem tętni‑
czym lub ostrą niewydolnością nerek, charakteryzuje się wyżej
wymienioną lokalizacją zmian w mózgu i określonymi obja‑
wami oraz ustępowaniem zmian klinicznych i radiologicznych
po wyeliminowaniu czynnika przyczynowego [11]. W prezen‑
towanym przypadku objawy neurologiczne i zmiany w istocie
białej mózgu stwierdzane w badaniu MR wystąpiły u młodej
chorej, bez obciążeń internistycznych, leczonej z powodu RZS
glikokortykosterydami i wieloma DMARDs (w tym od ponad
2 lat cyklofosfamidem) oraz od 4 miesięcy przyjmującej eta‑
nercept. Biorąc pod uwagę związek czasowy pomiędzy wystą‑
pieniem objawów a rozpoczęciem leczenia etanerceptem oraz
ich ustąpienie po odstawieniu tego leku, najbardziej prawdo‑
podobne jest polekowe (związane z etanerceptem) podłoże za‑
burzeń neurologicznych u opisywanej chorej.
Zaburzenia neurologiczne obserwowano w trakcie lecze‑
nia wszystkimi inhibitorami TNF‑α, najczęściej etanerceptem
[5,6]. Dotychczas zarejestrowano 20 przypadków: 18 u cho‑
rych leczonych etanerceptem i 2 infliksimabem [1,3‑5,8].
Najczęściej występowały: parestezje (65% chorych), zaburze‑
nia widzenia związane z zapaleniem nerwu wzrokowego (40%
chorych) i splątanie (25% chorych) [1,2,8]. Ponadto opisy‑
wano stwardnienie rozsiane, zespół podobny do stwardnie‑
nia rozsianego oraz poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowe‑
go [1,2,5,6,8]. U prezentowanej chorej występowały zarów‑
no zaburzenia widzenia, epizody splątania, jak i osłabienie
siły mięśniowej. U większości opisanych dotychczas chorych,
w tym również u naszej chorej, zaburzeniom tym towarzyszy‑
ły zmiany w istocie białej o charakterze demielinizacji stwier‑
dzanych w MR mózgu [3,4]. Simsek i wsp. [8] opisali ponad‑
to 15 przypadków zapalenia nerwu wzrokowego w trakcie le‑
czenia lekami anty‑TNF‑α. Zaburzenia widzenia występowa‑
ły po 2–18 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i nie zawsze
były związane z nieprawidłowościami w badaniu okulistycz‑
nym i w MR głowy [8]. W prezentowanym przypadku zabu‑
rzenia widzenia, będące pierwszym objawem, wystąpiły w 4.
miesiącu leczenia etanerceptem. Nie towarzyszyły im niepra‑
widłowości w badaniu okulistycznym. W większości przypad‑
ków polekowej demielinizacji objawy neurologiczne i okuli‑
styczne ustępowały częściowo lub całkowicie po odstawieniu
inhibitorów TNF‑α [4‑6]. Utrzymanie lub ponowne rozpo‑
częcie leczenia wiązało się z nawrotem dolegliwości [5,8]. Tak‑
że u naszej chorej objawy neurologiczne nasilały się w trak‑
cie kontynuacji leczenia etanerceptem, a ustąpiły całkowi‑
cie po odstawieniu leku. Dodatkowo niepokojące informacje
o wpływie inhibitorów TNF‑α na powstawanie zmian demie‑
linizacyjnych pochodzą z badań prowadzonych wśród chorych
na stwardnienie rozsiane, leczonych infliksimabem i lenercep‑
tem. Pokazały one, że leki te, wbrew oczekiwaniom, zaostrza‑
ją przebieg choroby [1,4,8].
Długoterminowe badania kliniczne oceniające bezpieczeń‑
stwo stosowania leków anty‑TNF‑α oraz obserwacje poreje‑
stracyjne nie potwierdzają na razie powyższych danych [4,6,7].
Pokazują one, że zaburzenia neurologiczne i zmiany demieli‑
nizacyjne u chorych leczonych inhibitorami TNF‑α występu‑
ją nie częściej niż w populacji ogólnej [4‑7]. Pozostaje nieroz‑
strzygnięte, czy leki antycytokinowe wywołują zespoły neuro‑
logiczne ze zmianami demielinizacyjnymi w istocie białej, czy
raczej powodują ujawnienie utajonej choroby demielinizacyj‑
nej, czy wreszcie te 2 choroby po prostu współistnieją ze sobą
[1,4,6]. Istnieje również ryzyko, że objawy neurologiczne
mogą być wynikiem przewlekłej postępującej leukoencefalo‑
patii, zaburzenia opisanego dotychczas u jednego chorego le‑
czonego inhibitorem TNF‑α oraz u chorych leczonych innym
lekiem z grupy leków biologicznych – natalizumabem [3,12].
Kwestie te wymagają ostatecznego wyjaśnienia [3,7]. Do tego
czasu inhibitory TNF‑α są przeciwwskazane u chorych z cho‑
robami demielinizacyjnymi lub zapaleniem nerwu wzrokowe‑
go w wywiadzie [1,6,8]. U chorych z dodatnim wywiadem
rodzinnym w kierunku chorób demielinizacyjnych należy za‑
chować szczególną ostrożność [1,6,8]. Konieczne jest ścisłe
monitorowanie chorych leczonych inhibitorami TNF‑α pod
kątem występowania objawów okulistycznych i neurologicz‑
nych [4,8]. Wystąpienie zaburzeń neurologicznych ze zmia‑
nami demielinizacyjnymi w MR mózgu w trakcie leczenia jest
wskazaniem do odstawienia leku [1,6,8]. Zgodnie z tymi zale‑
ceniami, w prezentowanym przypadku natychmiast po zgło‑
szeniu przez chorą wystąpienia objawów neurologicznych i za‑
burzeń widzenia odstawiliśmy etanercept.
PIŚMIENNICTWO
1. Olsen NJ, Stein CM. New Drugs for Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2004;
350: 2167-2179.
2. Scott DL, Kingsley GH. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis.
N Engl J Med. 2006; 355: 704-712.
3. Imperato AK, Smiles S and Abramson SB. Long‑term risks associated with biologic response modifiers used in rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol.
2004; 16: 199-205.
4. Hyrich KL, Silman AJ, Watson KD, et al. Anti‑tumour necrosis factor α therapy
in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis. 2004; 63:
1538-1543.
5. Haraoui B, Keystone E. Musculoskeletal manifestations and autoimmune diseases related to new biologic agents. Curr Opin Rheumatol. 2006; 18: 96-100.
Zaburzenia neurologiczne z towarzyszącymi zmianami demielinizacyjnymi…
3
OPISY PRZYPADKÓW
6. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis.
2007; 66: 2-22.
7. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez‑Valverde V, et al. A long‑term, open‑label trial
of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid
arthritis not treated with other disease‑modifying antirheumatic drugs. Ann
Rheum Dis. 2006; 65: 1578-1584.
8. Simsek I, Erdem H, Pay S, et al. Optic neuritis occurring with anti‑tumour necrosis factor α therapy. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1255-1258.
9. Ovbiagele B, Saver JL. Cerebral White Matter Hyperintensities on MRI: Current
Concepts and Therapeutic Implications. Cerebrovasc Dis. 2006; 22: 83-90.
10. van Boxtel MPJ, Henskens LHG, Kroon AA, et al. Ambulatory blood pressure,
asymptomatic cerebrovascular damage and cognitive function in essential hypertension. J Hypertens. 2006; 20: 5-13.
11. Hinghey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med. 1996; 334: 494-500.
12. Berger JR. Natalizumab and progressive multifocal leucoencephalopathy. Ann
Rheum Dis. 2006; 65: 48-53.
4
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (4)