interakcje leków u pacjentów w podeszłym wieku

interakcje leków u pacjentów w podeszłym wieku

INTERAKCJE LEKÓW
U PACJENTÓW
W PODESZŁYM WIEKU
Dr n. farm. Mariola Herbet
Katedra i Zakład Toksykologii UM w Lublinie


W 1950 r. ludność świata w wieku powyżej 60 lat
wynosiła około 200 mln, zaś w roku 2000 ok. 600
mln; według prognoz w 2025 będzie jej ponad
miliard.
Udział osób po 60. roku życia w ogólnej populacji
Polski w 2009 r. wynosił 18,8% (7173,5 tys. na 38
153 389 ludności), a w 2030 szacuje się, że
osiągnie wartość 27,98% (10 297 tys. na 36 796
tys.).
GUS. Rocznik Demograficzny, Warszawa 2010.


Starzenie się jest zjawiskiem fizjologicznym
i rozpoczyna się już po 25-30 rż.
Starzenie się oznacza stopniowe, nieuchronnie
postępujące wraz z upływem czasu pogorszenie
funkcji tkanek i narządów, które utrudnia
utrzymanie homeostazy.


Wielolekowość (polifarmakoterapia) – jednoczesne
stosowanie u chorego znacznej liczby leków.
Polipragmazja – stosowanie większej liczby leków niż
jest to klinicznie wskazane.
Przypadek: 79-letnia kobieta choruje na:







POChP
cukrzycę typu II
osteoporozę
nadciśnienie tętnicze
chorobę zwyrodnieniową stawów.
Leczenie zgodne ze standardami wymaga stosowania 12
leków w 19 dawkach, w 5 różnych porach dnia.
Boyd CM, Darer J, Boult C, Fried LP, Boult L - JAMA 2005
Przyczyny wielolekowości
i polipragmazji






wielochorobowość
korzystanie z porad wielu specjalistów
non-compliance
samoleczenie
brak opieki farmaceutycznej
łatwy dostęp do leków



Pacjenci powyżej 65. roku życia przyjmują ok 40%
wszystkich przepisywanych leków.
U pacjentów powyżej 65. roku życia ryzyko
hospitalizacji będące wynikiem działań
niepożądanych leków jest ponad sześciokrotnie
większe niż w populacji ogólnej.
28% hospitalizacji w tej grupie wiekowej jest
związane z przyjmowanymi lekami, z czego 70% z
działaniami niepożądanymi leków.
Nananda C, Fanale JE, Kronholm P: The role of medication noncompliance and adverse drug reactions in hospitalizations of the elderly. Arch Intern
Med 1990; 150: 841-6.
Chutka DS, Takahashi PY, Hoel RW et al.: Inappriopriate medications for elderly patients. Mayo ClinProc 2004; (79): 122-139.
Kaskada farmakologiczna


Leczenie dolegliwości wynikających z działań
niepożądanych leków stanowiących przyczynę
włączenia kolejnego leku bez kontroli stanu zdrowia i
okresowych badań laboratoryjnych.
Zamiast odstawienia leku podejmowane jest leczenie
działań niepożądanych.
Interakcje leków

Interakcje lekowe – zmienia się końcowy efekt
działania leków – może być on osłabiony,
wzmożony lub jakościowo odmienny od
spodziewanego.




2 leki – ryzyko interakcji – 13 %
5 leków – 58 %
7 leków – 82 %
8 i więcej leków – 100 %
Mechanizmy interakcji leków:



Niezgodności farmaceutyczne
Interakcje farmakokinetyczne
Interakcje farmakodynamiczne
Interakcje farmakokinetyczne




interakcje leków na etapie wchłaniania
interakcje leków na etapie dystrybucji
interakcje leków na etapie biotransformacji
interakcje leków na etapie wydalania
Interakcje leków na etapie wchłaniania

Interakcje leków na etapie wchłaniania prowadzą
do zmiany szybkości oraz ilości wchłoniętego leku,
co w konsekwencji wpływa na czas oraz siłę jego
działania.
Wraz z wiekiem …




zwiększa się pH soku żołądkowego
zmniejsza wydzielanie kwasu solnego
i trypsyny
zmniejsza powierzchnia wchłaniania oraz jelitowy
przepływ krwi
zwalnia perystaltyka przewodu pokarmowego.
Interakcje leków na etapie dystrybucji







Dystrybucja – rozprowadzanie leku w obrębie organizmu.
Etap ten umożliwia dotarcie substancji czynnej do miejsca
działania.
Proces dystrybucji polega na przenikaniu leków i ich
metabolitów z krwi do tkanek, przez błony biologiczne na
zasadzie biernego i aktywnego transportu.
O procesie dystrybucji decyduje:
szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki
i narządy
szybkość transportu przez określone błony biologiczne
wiązanie leku z białkami krwi i tkanek
lipofilność leku
Wraz z wiekiem …






zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej
zmniejszenie całkowitej ilości wody
w organizmie
zmniejszenie masy mięśniowej
zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca
zmniejszenie perfuzji tkankowej
obniżenie stężenia albumin osocza

zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej
(od kilkunastu do kilkudziesięciu procent) –
zwiększenie objętości dystrybucyjnej leków
rozpuszczalnych w tłuszczach, a tym samym
wydłużenie okresu ich półtrwania i ryzyko kumulacji.

Przykłady leków: diazepam, oksazepam, haloperidol,
chlorpromazyna, amitryptylina, dezypramina,
werapamil, amiodaron, glutetymid, klometiazol.

zmniejszenie całkowitej ilości wody w organizmie z
60% masy ciała do około 45% – zmniejszenie objętości
dystrybucyjnej leków rozpuszczalnych w wodzie;
szybsze osiągnięcie maksymalnego stężenia leków w
surowicy, szybszy efekt terapeutyczny, zwiększenie
ryzyka efektu toksycznego

Przykłady leków: sole litu, morfina, digoksyna,
propranolol, atenolol, sotalol, acebutolol, antybiotyki
aminoglikozydowe, cymetydyna, teofilina,
hydrochlorotiazyd.



z wiekiem maleje stężenie albumin – dochodzi do
istotnych zmian stopnia wiązania leków
z albuminami – zwiększenie wolnej frakcji, pojawienie
się działań niepożądanych.
interakcje istotne klinicznie w przypadku leków
wiążących się silnie z białkami (powyżej 90%)
Przykłady leków: NLPZ ,TLPD, benzodiazepiny, kw.
walproinowy, leki przeciwpsychotyczne, warfaryna,
pochodne sulfonylomocznika, sulfonamidy, propranolol
Interakcje leków na etapie biotransformacji

Biotransformacja leków w siateczce
endoplazmatycznej gładkiej hepatocytów
przebiega pod postacią reakcji utleniania, redukcji,
hydrolizy lub sprzęgania i prowadzi do powstania
metabolitów o większej rozpuszczalności w wodzie.
Wraz z wiekiem …

zmniejszenie masy wątroby i przepływu krwi przez
wątrobę – obniżenie metabolizmu wątrobowego –
pogorszeniu może ulec faza pierwsza, obejmująca
reakcje utleniania
i redukcji.
Interakcje metaboliczne
inhibitory cytochromu P450
CYP1A2
Cymetydyna
CYP2B6
Tyklopidyna
CYP2C8
Gemfibrozyl
CYP2C19
Fluoksetyna
CYP2C9
Amiodaron
CYP2D6
Amiodaron
CYP2E1
Disulfiram
CYP3A4,5,7
Inhibitory proteazy
HIV:
Indynawir
Nelfinawir
Rytonawir
Fluwoksamina
Tiotepa
Montelukast
Fluwoksamina
Flukonazol
Buproprion
Amiodaron
Tyklopidyna
Ketokonazol
Izoniazyd
Cymetydyna
Cymetydyna
Fluorochinolony
Lansoprazol
Klomipramina
Klarytromycyna
Omeprazol
Duloksetyna
Diltiazem
Tyklopidyna
Fluoksetyna
Erytromycyna
Haloperydol
Fluwoksamina
Metadon
Sok z grejpfruta
Paroksetyna
Itrakonazol
Chinidyna
Ketokonazol
Rytonawir
Werapamil
Chlorfenamina
NIE Azytromycyna
Mibefradyl
Mibefradyl
Nefazodon
Interakcje leków na etapie
wydalania z organizmu



przesączanie kłębuszkowe
aktywna sekrecja kanalikowa
resorpcja zwrotna
Wraz z wiekiem …


funkcja nerek u zdrowych osób po 50. roku życia
ulega pogorszeniu o około 10% na dekadę
zmiany w fizjologii nerek prowadzą do
upośledzenia ich czynności – obniżenie
przesączania kłębuszkowego i klirensu kreatyniny –
wydłużenie okresu półtrwania leków eliminowanych
przez nerki.

Przykłady leków, których wydalanie zmniejsza się w
związku z upośledzoną funkcją nerek :
sole litu, oksazepam, amantadyna, aminoglikozydy,
digoksyna, ACEI, prokainamid, cymetydyna,
ranitydyna, furosemid, hydrochlorothiazyd, amiloryd.
Interakcje farmakodynamiczne



Interakcje farmakodynamiczne są skutkiem współzawodnictwa
podanych równocześnie leków
o miejsce wiązania z receptorem (interakcje kompetycyjne) lub
narządem docelowym.
Interakcje farmakodynamiczne mogą również dotyczyć
wpływu na ten sam układ regulacyjny (interakcje
czynnościowe).
Interakcje te polegają na wzajemnym modyfikowaniu siły i
czasu działania jednego leku pod wpływem efektu
farmakologicznego drugiego leku, czego wynikiem może być
nasilenie (synergizm) lub osłabienie działania (antagonizm).
Wraz z wiekiem …



procesy starzenia prowadzą do zmniejszenia
niektórych populacji komórek (np.
w hipokampie znaczny zanik komórek)
zmniejsza się ilość receptorów w narządach
dochodzi do zmian wrażliwości receptorów
i zmniejszenia ilości niektórych neuroprzekaźników.


U ludzi w wieku podeszłym, wskutek obniżenia
przekaźnictwa cholinergicznego zwiększa się
wrażliwość na leki o działaniu antycholinergicznym.
Obniżenie neuroprzekaźnictwa w układzie
nigrostriatalnym i podwyższenie wrażliwości
receptorów dopaminowych powoduje częstsze
występowanie objawów pozapiramidowych
podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych.
Interakcje leków poszczególnych grup
terapeutycznych






interakcje leków stosowanych w chorobach układu
krążenia
interakcje leków przeciwzakrzepowych
interakcje leków przeciwcukrzycowych
interakcje leków stosowanych w chorobach przewodu
pokarmowego
interakcje leków stosowanych w leczeniu chorób OUN
interakcje leków przeciwbólowych
Interakcje leków stosowanych w chorobach
układu krążenia



Hydrochlorotiazyd osłabia działanie insuliny
i doustnych leków przeciwcukrzycowych.
Diuretyki pętlowe nasilają działanie ototoksyczne i
nefrotoksyczne antybiotyków aminoglikozydowych
oraz nefrotoksyczne działanie cefalosporyn.
NLPZ osłabiają działanie hipotensyjne ACEI
w wyniku hamowania biosyntezy prostaglandyn
rozszerzających naczynia, zachodzącej przy
udziale COX-1.
Interakcje leków stosowanych
w chorobach układu krążenia




Łączne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może
upośledzać filtrację nerek i zaburzać wydalanie
leków eliminowanych przez nerki.
Łączna terapia inhibitorami ACE oraz diuretynami
pętlowymi i NLPZ może spowodować niewydolność
nerek.
Jednoczesne stosowanie β-adrenolityków z lekami
przeciwarytmicznymi nasila działanie
kardiodepresyjne.
Amiodaron zwiększa stężenie digoksyny w surowicy
krwi, nasilając jej toksyczność.
Interakcje leków przeciwzakrzepowych



Kwas acetylosalicylowy w znacznym stopniu (ok. 90%) wiąże
się z białkami krwi i może wypierać z tych połączeń inne leki.
Niskie dawki kwasu acetylosalicylowego mogą nasilać
działanie hipoglikemizujące doustnych leków
przeciwcukrzycowych z grupy sulfonylomocznika oraz
działanie przeciwzakrzepowe pochodnych kumaryny (wzrost
ryzyka krwawień).
Kwas acetylosalicylowy stosowany łącznie z innymi NLPZ i
kortykosteroidami może zwiększać ryzyko wystąpienia działań
niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz nerek.
Interakcje leków przeciwzakrzepowych


Tiklopidyna, klopidogrel w wyniku łącznego podania
z innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi
mogą zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych,
natomiast podawane łącznie z NLPZ mogą nasilać
działania niepożądane.
Heparyna, leki hamujące agregację płytek krwi,
NLPZ oraz duże dawki metyloprednizolonu również
mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe
acenokumarolu, zwiększając ryzyko krwawień.
Interakcje leków przeciwcurzycowych


Metformina nasila działanie doustnych leków
przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny,
zmniejsza stężenie maksymalne we krwi oraz okres
półtrwania furosemidu.
Pochodne sulfonylomocznika stosowane równocześnie
u pacjentów ze współistniejącą chorobą
niedokrwienną serca mogą prowadzić do
wystąpienia działań niepożądanych, a nawet mogą
zwiększać ryzyko zgonu.
Interakcje leków stosowanych w chorobach
przewodu pokarmowego



Leki zobojętniające kwas solny i podnoszące pH soku
żołądkowego (antacida) mogą zaburzać wchłanianie
tetracyklin, NLPZ, doustnych leków przeciwzakrzepowych,
preparatów żelaza, witamin.
Metoklopramid potęguje działanie leków uspokajających i
nasennych; nasila wchłanianie z jelita cienkiego paracetamolu,
tetracyklin, lewodopy.
Długotrwałe stosowanie środków przeczyszczających może
prowadzić do wystąpienia hipokaliemii, co stwarza ryzyko
niepożądanych interakcji podczas jednoczesnego
przyjmowania digoksyny, diuretyków i glikokortykosteroidów.
Interakcje leków stosowanych w leczeniu
chorób OUN



Benzodiazepiny są substratami dla izoenzymu CYP3A4 i
zastosowane łącznie z inhibitorami tego izoenzymu mogą
powodować nadmierną sedację oraz zaburzenia
psychomotoryczne.
Przyjmowanie TLPD z lekami o działaniu
sympatykomimetycznym może doprowadzić do znacznego
podwyższenia ciśnienia krwi.
Skojarzona terapia SSRI i statynami może skutkować
zahamowaniem metabolizmu statyn i wzrostem ryzyka
miopatii.
Interakcje leków przeciwbólowych

NLPZ w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza i mogą
wypierać z tych połączeń inne jednocześnie przyjmowane leki.
W wyniku tych procesów może dojść do zwiększenia stężenia
wolnej frakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych,
doustnych leków przeciwcukrzycowych (pochodnych
sulfonylomocznika), soli litu, metotreksatu oraz glikozydów
nasercowych.

NLPZ mogą powodować zatrzymanie sodu i zwężenie naczyń
krwionośnych, co może prowadzić do podwyższonego ciśnienia
krwi, zwłaszcza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Interakcje leków przeciwbólowych



NLPZ, poprzez zmniejszanie filtracji kłębuszkowej
antybiotyków aminoglikozydowych nasilają ich
nefrotoksyczność i ototoksyczność.
NLPZ poprzez hamowanie metabolizmu paracetamolu
mogą nasilać jego działanie gastro-, nefro- i
hepatotoksyczne.
Gastrotoksyczność NLPZ nasilają: bifosfoniany
doustne leki przeciwzakrzepowe, SSRI oraz
spironolakton.
Interakcje leków przeciwbólowych

Toksyczne działanie paracetamolu może wystąpić u
osób stosujących przewlekle leki indukujące CYP2E1
(np. barbiturany, rifampicyna, karbamazepina,
izoniazyd), chorych na cukrzycę, stosujących
głodówki oraz u pacjentów ze schorzeniami
wątroby i jelit.
Interakcje lek-choroba

W chorobach wątroby nie należy stosować
proleków, które w wątrobie przekształcane są
w aktywne metabolity.

Przykłady: TLPD, inhibitory konwertazy angiotensyny,
benzodiazepiny.
Interakcje lek-choroba

Nie należy stosować leków zaostrzających współistniejące
stany patologiczne, ponieważ mogą spowodować
nieoczekiwane nasilenie toksycznego działania leków.

Rifampicyna i paracetamol nie powinny być stosowane u
chorych z niewydolnością wątroby.
NLPZ przeciwwskazane u chorych z niewydolnością nerek.
Nieselektywne β-blokery nie powinny być stosowane u chorych
na cukrzycę (nasilają objawy hipoglikemii i maskują jej
objawy).


Metody ograniczenia polipragmazji u pacjentów
w wieku podeszłym (Bushardt 2005)
■ Ustalenie, czy stosowany lek jest niezbędny
■ Wykluczenie ewentualnych przeciwwskazań do stosowania leku w wieku
podeszłym
■ Wykluczenie możliwości przyjmowania przez pacjenta dwóch (kilku)
preparatów o tej samej nazwie międzynarodowej (podobnym mechanizmie
działania)
■ Stosowanie leku w możliwie najniższej skutecznej dawce
■ Wykluczenie możliwości przyjmowania leku w celu leczenia działań
niepożądanych spowodowanych innym lekiem
■ Uproszczenie schematów dawkowania stosowanego leku
■ Ustalenie potencjalnych i rzeczywistych interakcji lekowych, celem
dalszego ich rozwiązania
■ Ustalenie czy pacjent stosuje się do zaleceń lekarskich (adherence)
■ Ustalenie możliwości jednoczesnego stosowania przez pacjenta innych
leków OTC, preparatów ziołowych lub leków przepisanych dla kogoś
innego.
Dziękuję za uwagę