docRupatadyna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej
download 
Reklamacja Transkrypt
Rupatadyna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej
Rupatadyna nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej prof. dr hab. Jacek Szepietowski dr n. med. Joanna Salomon program edukacyjny pod patronatem: Program edukacyjny pod patronatem Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego Rupatadyna nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej Słowa kluczowe: rupatadyna, przewlekła pokrzywka idiopatyczna, leczenie, leki przeciwhistaminowe, antagonista PAF Rupatadine a new therapeutic option in the treatment of chronic idiopathic urticaria Key words: rupatadine, chronic idiopathic urticaria, treatment, antihistamines, PAF antagonist Autorzy: prof. dr hab. Jacek Szepietowski Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu dr n. med. Joanna Salomon Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu Wszelkie prawa związane z publikacją są zastrzeżone. Kopiowanie, powielanie, tłumaczenie na języki obce i wykorzystywanie części lub całości zawartych w publikacji informacji, zdjęć i grafik w jakiejkolwiek formie, bez zgody wydawcy jest zabronione. Publikacja jest chroniona prawem autorskim. Wykorzystywanie publikacji we fragmentach, jak i w całości w formie elektronicznej lub mechanicznej bez wiedzy i zgody wydawcy podlegać będzie odpowiedzialności karnej. Naruszenie praw autorskich wiąże się z odpowiedzialnością karną, określoną w przepisach prawa, w szczególności zawartych w ustawie o prawie autorskim i prawach pokrewnych, ustawie o zwalczaniu nieuczciwej konkurencji, przepisach prawa prasowego oraz przepisach kodeksu cywilnego. Znaki towarowe i produkty poszczególnych firm będące ich własnością podlegają ochronie praw autorskich. Organizator programu: Cartis Group Sp. z o.o., 91-829 Łódź, ul. Zawiszy Czarnego 10, adres korespondencyjny: 90-646 Łódź, ul. 6-go Sierpnia 88a Cartis Group® member of Quality Audit House® Rupatadyna – nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej STRESZCZENIE Pokrzywka przewlekła jest chorobą bardzo uciążliwą i znacząco upośledzającą jakość życia pacjenta. Schorzenie może wpływać na wiele aspektów codziennego życia, zatem pacjenci oczekują skutecznych metod leczniczych. W obecnych standardach postępowania lekami pierwszego rzutu są niesedatywne leki przeciwhistaminowe drugiej generacji, stosowane w dawkach konwencjonalnych lub wyższych. Rupatadyna jest nowym preparatem łączącym w sobie cechy leku przeciwhistaminowego oraz antagonisty czynnika aktywującego płytki (PAF). W licznych badaniach in vitro i in vivo, na modelach zwierzęcych oraz ludzkich wykazano znaczącą skuteczność leku w hamowaniu efektów zależnych od histaminy i PAF. Rupatadyna nie wykazuje efektu antycholinergicznego, nie działa znacząco sedatywnie ani nie ma efektu kardiotoksycznego. W badaniach dotyczących zastosowania rupatadyny w leczeniu pokrzywki przewlekłej udowodniono jej dużą skuteczność. Rupatadyna okazała się również skuteczna w redukcji objawów pokrzywki z zimna. Mała liczba objawów niepożądanych stwierdzanych w trakcie terapii rupatadyną świadczy o dobrej tolerancji leku i wysokim profilu bezpieczeństwa. Rupatadyna poszerza możliwości lecznicze przewlekłej pokrzywki. Summary Chronic urticaria is a very annoying disease and it significantly impairs the patient’s quality of life. This condition may influence many aspects of everyday’s life, so patients expect effective treatment modalities. In current therapeutic guidelines second generation nonsedative antihistamines are the first line treatment, used in standard or higher doses. Rupatadine is a new agent with double effects of antihistamine and platelet activating factor (PAF) antagonism. In variety of in vitro and in vivo research, performed in animals or humans, there has been a significant inhibiting effect shown, both against histamine and PAF as well. Rupatadine has no anticholinergic effects, has no significant sedative nor cardiotoxic properties. In recent clinical trials concerning the use of rupatadine in the treatment of chronic urticaria, the high efficacy of the drug has been reported. Rupatadine appeared to be effective also in the treatment of acquired cold urticaria. The low number of side effects during the treatment with rupatadine is a reflection of a good tolerability and a high safety profile of the drug. Rupatadine widens the spectrum of therapeutic options in the treatment of chronic urticaria. 3 Rupatadyna – nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej Wprowadzenie terapii pokrzywką przewlekłą. Połowa z nich otrzymywała lewocetyryzynę, a druga połowa desloratadynę. Pokrzywka jest schorzeniem charakteryzującym W przypadku obu preparatów terapię rozpoczynano się występowaniem bąbli pokrzywkowych oraz świą- od standardowej dawki 5 mg, a w razie nieskutecznodu. Pokrzywkę uznaje się za przewlekłą jeżeli bąble ści leczenia dawkę podnoszono do 10 mg, a następpokrzywkowe pojawiają się przez okres czasu dłuższy nie 20 mg na dobę. Po 4 tygodniach badania około niż 6 tygodni. Przyczyn przewlekłej pokrzywki jest 15% pacjentów dobrze zareagowało na konwencjowiele i schorzenie to stanowi zawsze wyzwanie dla nalne dawki leków, u kolejnych 75% uzyskano dobry lekarza diagnosty. W ponad połowie przypadków nie efekt stosując dawki wyższe niż standardowe, natoudaje się znaleźć czynnika prowokującego wykwity miast 10% chorych nadal miało objawy pokrzywki, i rozpoznaje się przewlekłą pokrzywkę idiopatyczną pomimo leczenia. U pacjentów, u których uzyskuje (spontaniczną). Jest to stosunkowo częsty problem się dobry efekt terapeutyczny zaleca się terapię ciągłą, kliniczny ponieważ szacuje się, że na to schorzenie a nie podawanie preparatów jedynie w okresach objacierpi nawet do 3% populacji ogólnej (1). Przewle- wowych (8,9). kła pokrzywka jest chorobą znacząco upośledzającą W razie nieskuteczności leków przeciwhistaminojakość życia pacjentów, porównywalnie do niektó- wych, w kolejnym etapie leczenia można dołączyć rych poważnych chorób ogólnoustrojowych (2-4). preparaty będące antagonistami receptorów leukoNajbardziej uciążliwymi dla pacjentów problemami trienowych. Następnie mamy do wyboru wiele leków są: świąd, zakłócenia snu, zmęczenie, rozdrażnienie, i metod alternatywnych, których skuteczność jest na niepewność i stres związany z napadowym charak- dzień dzisiejszy stosunkowo słabo udokumentowana terem objawów czy też objawy niepożądane tera- (8). Schemat postępowania w pokrzywce przewlekłej pii (4). Wszystko to wpływa na efektywność pracy zawarto w tabeli 1. i nauki, życie zawodowe, socjalne, towarzyskie oraz W związku z faktem, iż nadal istnieje spora grupa na codzienne czynności życiowe. Co więcej, wyżej pacjentów chorujących na przewlekłą pokrzywkę, wymienione problemy mogą prowadzić do frustra- u których leczenie nie przynosi zadowalających rezulcji, wyższego poziomu niepokoju i stresu, a nawet do tatów, wciąż istnieje potrzeba szukania nowych metod reakcji depresyjnych (5). Choroba pacjenta wpływa terapeutycznych. także negatywnie na jakość życia innych domowników i osób najbliższych. Z tego względu pacjenci Tabela 1. Table 1. Schemat postępowania w leczeniu pokrzywki przewlekłej oczekują skutecznej i bezpiecznej terapii, która uwolThe management of chronic urticaria ni ich od uciążliwych objawów i umożliwi normalne funkcjonowanie we wszystkich aspektach życia. Niesedatywny lek z grupy antagonistów I rzut I line Współczesne poglądy na leczenie pokrzywki przewlekłej receptorów histaminowych H1 (nsAH) Non-sedative antihistamine (nsAH) 1-2 tygodnie, 1-2 weeks Lekami pierwszego rzutu w leczeniu przewlekłej pokrzywki jest nowa generacja niesedatywnych leków przeciwhistaminowych z grupy antagonistów receptora H1 (6). Terapię rozpoczyna się od standardowej dawki, podawanej przez minimum 1-2 tygodnie. Jeżeli takie postępowanie nie przynosi poprawy, następnym krokiem jest podwyższenie dawki stosowanego leku do czterokrotnie wyższej. Leczenie kontynuuje się przez 1-4 tygodnie. Po uzyskaniu kontroli choroby można próbować zmniejszać dawkę stosowanego preparatu do najniższej skutecznej. Jeżeli efekt takiej terapii nie jest zadowalający należy zmienić preparat przeciwhistaminowy na alternatywny, ponieważ efekt działania leków przeciwhistaminowych czasem znacznie różni się indywidualnie. Jednak nie u wszystkich pacjentów takie leczenie przynosi zadowalający efekt kliniczny. W badaniu Staevskiej i wsp. (7) leczono 80 dorosłych pacjentów z trudno poddającą się II rzut II line Wzrost dawki nsAH (4x) Higher dose of nsAH (4x) 4 tygodnie, 4 weeks III rzut III line Dodatkowo antagonista receptorów leukotrienowych Zmiana nsAH Leukotriene receptor antagonist, change of nsAH 4 tygodnie, 4 weeks Leczenie alternatywne Alternative treatment: IV rzut IV line -dodatkowo antagonista receptora H2, H2 receptor antagonist additionally -cyklosporyna A, cyclosporine A -dapson, dapsone -omalizumab, omalizumab W zaostrzeniach kortykosteroidy ogólnie w krótkich pulsach (3-7 dni) During exacerbations – systemic corticosteroids in short pulses (3-7 days) 4 Rupatadyna – nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej Rupatadyna – mechanizm działania i farmakokinetyka aktywność anty-PAF lub nie miały jej wcale (1,10). Rupatadyna, w przeciwieństwie do innych leków przeciwhistaminowych, hamowała indukowane Grupa leków przeciwhistaminowych jest wciąż PAF reakcje na różnych modelach zwierzęcych, np.: wzbogacana o nowe preparaty. Głównym kierun- bąbel pokrzywkowy u psów czy zapalenie spojówek kiem rozwoju jest tworzenie leków o zwiększo- u świnek morskich(13,14). Badania z udziałem ludzi nej skuteczności i jednocześnie o większym profi- wykazały, że stopień nasilenia oraz długość trwania lu bezpieczeństwa i mniejszym ryzyku wystąpienia aktywności anty-PAF rupatadyny są zależne od podaobjawów niepożądanych. Duży przełom w tej grupie wanej dawki (15). leków nastąpił wraz z pojawieniem się najnowszych Rupatadyna wykazuje także pozareceptorowe preparatów drugiej generacji: feksofenadyny, desloratadyny i lewocetyryzyny. Obecnie dostępny jest działanie przeciwzapalne i przeciwalergiczne. Udokolejny lek przeciwhistaminowy nowej generacji wodniono między innymi jej hamujący wpływ na o unikatowym mechanizmie działania – rupatadyna. degranulację mastocytów, ograniczanie chemotaksji Nowatorstwo tego preparatu polega na jednoczes- neutrofili i eozynofili oraz uwalnianie cytokin prozanym działaniu przeciwhistaminowym oraz efekcie palnych z różnych linii komórkowych, przede wszystkim TNF-α, leukotrienu C4, IL-6 czy IL-5 (1,15,16). antagonizującym czynnik aktywujący płytki (PAF). Tak więc rupatadyna posiada właściwości ograniczaRupatadyna jest pochodną N-alkilopirymidyny, jące zarówno fazę natychmiastową jak i opóźnioną której cząsteczka składa się z dwóch grup chemicz- reakcji alergicznej. Ta pierwsza jest hamowana przez nych. Grupa piperydynylowa odpowiada za efekt dominujący efekt przeciwhistaminowy leku oraz przeciwhistaminowy, natomiast podstawnik lutydy- mniej silną aktywność anty-PAF. Działanie przeciwhistaminowe jest takie same lub silniejsze od innych nylowy posiada aktywność anty-PAF. Rupatadyna wiąże się z receptorami H1, działa- dostępnych leków przeciwhistaminowych, natomiast jąc jako odwrotny agonista. Rupatadyna wykazu- efekt antagonistyczny do PAF jest charakterystyczny je bardzo silne powinowactwo do receptora H1, jedynie dla rupatadyny. Faza opóźniona reakcji alera jej wiązanie jest mocne i bardzo specyficzne. gicznej jest ograniczana w wyniku pozareceptoroDziałanie przeciwhistaminowe rupatadyny wyka- wych własności przeciwzapalnych leku. zano w licznych badaniach na modelach zwierzęRupatadyna jest szybko wchłaniana do krwiocych i ludzkich. Lek wyraźnie hamował indukowany histaminą skurcz jelita u świnki morskiej, wykazując obiegu po podaniu doustnym i wiąże się z białkami dużo wyższą aktywność niż terfenadyna, loratady- osocza w 98-99%. Maksymalne stężenie w surowicy na, cetyryzyna, hydroksyzyna i difenhydramina (10). osiąga po około 1 godzinie po podaniu. W wyniku W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codziennego stosowania preparatu stabilne stężenie sprawdzano zdolność rupatadyny do hamowania leku we krwi osiąga się po 3-5 dniach, bez efektu kurumienia i bąbla indukowanego śródskórnym poda- mulacji. Kinetyka leku jest liniowa i zależy od dawniem histaminy. Stopień hamowania skórnej reakcji ki. Czas półtrwania rupatadyny wynosi średnio około wywołanej histaminą po podaniu pojedynczej daw- 6 godzin. Zmiany w stopniu wchłaniania leku oraz ki rupatadyny zależał od dawki leku i wynosił około jego stężenia w surowicy w przypadku spożycia razem 50% dla dawki 2-5 mg aż do 88-91% dla dawek 40 mg z posiłkiem są nieistotne klinicznie, a zatem rupatai 80 mg (11,12). Okazało się również, że rupatadyna dyna może być spożywana niezależnie od posiłków. jest lekiem długo działającym. Efekt przeciwhista- Również wiek pacjenta nie ma znaczącego klinicznie minowy może utrzymywać się nawet do 96 godzin, wpływu na wchłanianie i metabolizm leku, tak więc a jego długość trwania również zależy od dawki poda- nie ma potrzeby modyfikacji dawki u osób w wieku podeszłym. nego leku (12). Rupatadyna ma bardzo intensywny metabolizm i podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Lek ulega przekształceniu za pośrednictwem cytochromu P450, izoenzymu CYP3A4. Niektóre metabolity rupatadyny są również aktywne, co może odpowiadać za długotrwały efekt przeciwhistaminowy preparatu. Niektóre leki hamujące aktywność Efekt anty-PAF rupatadyny także został udowodniony w wielu badaniach in vitro i in vivo na modelach zwierzęcych i ludzkich. Rupatadyna hamowała indukowaną przez PAF agregację płytek w osoczu królika i ludzkim w znacznie większym stopniu niż loratadyna, cetyryzyna, mizolastyna czy feksofenadyna, które wykazywały bardzo słabą 5 Rupatadyna – nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm rupatadyny. Stosowanie leku razem z ketokonazolem spowodowało 10 krotnie wyższą ogólnoustrojową ekspozycję na rupatadynę i niższą ekspozycję na jej metabolity (1,12). Jednoczesne stosowanie erytromycyny spowodowało 2-3 krotny wzrost ogólnoustrojowej ekspozycji na rupatadynę, bez istotnego wzrostu półokresu eliminacji leku (1,12). Podobny efekt zaobserwowano przy piciu soku grejpfrutowego razem ze spożywaniem rupatadyny (1,17). Pomimo, iż nie zanotowano wzrostu liczby działań niepożądanych w powyższych sytuacjach, zaleca się unikania jednoczesnego stosowania rupatadyny oraz ketokonazolu, erytromycyny, a także zaleca się unikanie picia soku grejpfrutowego w trakcie terapii. Przeprowadzano również badania bezpieczeństwa stosowania rupatadyny razem z azytromycyną i fluoksetyną. Nie wykazano wpływu tych leków na parametry farmakokinetyczne rupatadyny. try EKG, częstotliwość akcji serca, ciśnienie tętnicze czy śmiertelność i nie powodowało kumulacji leku w mięśniu sercowym (19-21). W badaniach z udziałem ludzi, również takich, które były randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, nie wykazano żadnego wpływu rupatadyny, stosowanej w dobowej dawce do 100 mg, na parametry EKG (1,11). Nie wykazano także kardiotoksycznego efektu rupatadyny w połączeniu z alkoholem (11). Na modelach zwierzęcych nie wykazano żadnych zmian w aktywności centralnego układu nerwowego po podawaniu doustnym i dożylnym rupatadyny w dawkach wyższych niż rekomendowane u ludzi. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników przeprowadzano testy psychomotoryczne oraz oceniano zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych po doustnym podaniu rupatadyny (22,23). Badanie było randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo oraz pozytywną substancją kontrolną (hydroksyzyna 25 mg). Rupatadyna podawana w dawkach 10 mg i 20 mg nie powodowała upośledzenia zdolności psychomotorycznych zarówno w ocenie subiektywnej jak i w testach czynnościowych. Znamienne upośledzenie funkcji psychomotorycznych w porównaniu z placebo obserwowano jedynie po podaniu wyższych dawek rupatadyny – 40 mg i 80 mg. Rupatadyna podawana razem z alkoholem nie nasilała działania alkoholu w dawce 10 mg, natomiast w dawce 20 mg potęgowała zaburzenia psychomotoryczne spowodowane alkoholem (23). Bezpieczeństwo stosowania rupatadyny Leki przeciwhistaminowe są obarczone ryzykiem wystąpienia wielu działań niepożądanych. Do najczęściej występujących należy efekt antycholinergiczny, sedacja związana z nieselektywnym blokowaniem receptorów histaminowych w centralnym układzie nerwowym oraz hamujący wpływ na kanały potasowe, co skutkuje groźnymi dla życia zaburzeniami rytmu. Rupatadyna została przebadana pod kątem ryzyka wystąpienia tych działań niepożądanych. Zarówno na modelach zwierzęcych jak i ludzkich nie stwierdzono występowania efektu antycholinergicznego po stosowaniu rupatadyny. Rupatadyna nie wpływała na śmiertelność myszy indukowaną fizostygminą oraz nie powodowała objawów antycholinergicznych u psów nawet po zastosowaniu wielokrotnie wyższych dawek niż przeznaczonych do stosowania u ludzi (15). U ludzi również nie wykazano obwodowej aktywności antycholinergicznej rupatadyny podawanej w dawkach od 10 do 80 mg (11). Rupatadyna w leczeniu pokrzywki przewlekłej Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia przewlekłej pokrzywki idiopatycznej rupatadyną były oceniane w dwóch dużych badaniach klinicznych. Pierwsze z nich to badanie II fazy, randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano skuteczność leczenia przy zastosowaniu różnych dawek rupatadyny (24). W badaniu uczestniczyło ostatecznie 277 pacjentów powyżej 12 roku życia, chorujących na przewlekłą pokrzywkę idiopatyczną o średnim lub ciężkim nasileniu. Pacjentów randomizowano do czterech grup: leczonych rupatadyną w dawce 5 mg/d, 10 mg/d, 20 mg/d i otrzymujących placebo. Lek podawano raz dziennie przez 4 tygodnie. Drugie badanie było badaniem III fazy, w którym uczestniczyło 329 pacjentów chorujących na przewlekłą pokrzywkę idiopatyczną (25). Pacjenci otrzymywali rupatadynę w dawce 10 mg/d lub 20 mg/d albo placebo. Leczenie trwało 6 tygodni. W obu badaniach oceniano nasilenie świądu (wskaźnik MPS – Mean Pruri- Przeprowadzono badania dotyczące ryzyka wystąpienia działania kardiotoksycznego rupatadyny. W testach in vitro stężenia rupatadyny, które powodowały blokadę kanałów potasowych komórek mysich linii L-cell były ponad 1600 razy wyższe od tych uzyskiwanych w ludzkiej surowicy po podaniu 10 mg leku i ponad 400 razy wyższe niż uzyskiwane po podaniu 20 mg (1,18). Badania na modelach zwierzęcych pokazały, że podawanie doustne oraz dożylne rupatadyny w dawkach 100 razy większych niż rekomendowane u ludzi nie wpływało na parame6 Rupatadyna – nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej tus Score), liczbę bąbli pokrzywkowych oraz ogólne nasilenie choroby (wskaźnik UAS – Urticaria Activity Score). Analizę zbiorczą obu badań zawarto w opracowaniu Gimenez-Arnau i wsp. (26). Ponieważ rupatadyna w dawce 5 mg/d nie wykazała wyższej skuteczności w leczeniu pokrzywki przewlekłej niż placebo, analizę przeprowadzono na 538 pacjentach otrzymujących rupatadynę w dawce 10 mg/d lub 20 mg/d albo placebo. Po 4 tygodniach leczenia odsetek pacjentów, u których uzyskano 50% poprawy w zakresie MPS wynosił 68,3% i 76% odpowiednio dla pacjentów stosujących 10 mg i 20 mg rupatadyny na dobę. W grupie pacjentów stosujących placebo wskaźnik ten wynosił 50%. Odsetki pacjentów, u których osiągnięto 50% redukcji wskaźnika UAS dla chorych leczonych rupatadyną w dawce 10 mg/d, 20 mg/d oraz placebo wyniosły odpowiednio: 65,2%, 73,1% i 44,4%. Następnie przeanalizowano odsetki pacjentów, którzy osiągnęli kryterium 75% poprawy badanych wskaźników. Wykazano następujące wartości: dla wskaźnika MPS – 42,1% (grupa leczona lekiem w dawce 10 mg/d), 58,9% (grupa leczona lekiem w dawce 20 mg/d) i 20,6% (grupa otrzymująca placebo), a dla wskaźnika UAS – 34,8% (grupa leczona lekiem w dawce 10 mg/d), 48% (grupa leczona lekiem w dawce 20 mg/d) i 13,89% (grupa otrzymująca placebo). Wszystkie wyniki zebrano w tabeli 2. Badania wykazują skuteczność rupatadyny w redukcji objawów pokrzywki przewlekłej w porównaniu z placebo. Korzystny efekt leczenia pojawiał się już w pierwszym tygodniu terapii i utrzymywał się przez cały czas trwania badania. Wykazano także, że rupatadyna w dawce 20 mg/d jest skuteczniejsza niż w dawce 10 mg/d. Miało to swoje odzwierciedlenie również w ocenie jakości życia. Jakość życia mierzona przy pomocy kwestionariusza DLQI (Dermatology Life Quality Index) uległa istotnej statystycznie poprawie w grupie pacjentów stosujących rupatadynę w dawce dobowej 20 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Jedno z badań klinicznych wykazało również skuteczność rupatadyny w leczeniu nabytej pokrzywki z zimna (27). Badanie było randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rupatadyny w dawce dobowej 20 mg w porównaniu z placebo. W badaniu uczestniczyło 21 pacjentów, chorujących na nabytą pokrzywkę z zimna, a leczenie prowadzono przez 7 dni. Testy ekspozycji przeprowadzano przed i po leczeniu. Wykazano, że rupatadyna znacząco wydłużała krytyczny czas potrzebny do stymulacji bąbli pokrzywkowych oraz znacząco obniżała krytyczną temperaturę prowokującą wystąpienie bąbli w stosunku do placebo. W wyniku prowokacji kostką lodu czas potrzebny do prowokacji objawów wydłużył się średnio o 1,5 minuty u pacjentów stosujących rupatadynę, a w teście z wykorzystaniem urządzenia TempTest – średnio o 1,9 minuty. Nie uzyskano wydłużenia krytycznego czasu stymulacji u chorych otrzymujących placebo. U chorych otrzymujących lek aktywny uzyskano obniżenie krytycznej temperatury powodującej bąbel pokrzywkowy średnio o 8°C. Ponadto znacząco większy odsetek pacjentów leczonych rupatadyną miał całkowicie ujemne testy prowokacji na zimno po leczeniu w porównaniu do grupy stosującej placebo. Dodatkowo pacjenci stosujący rupatadynę zgłaszali znaczącą redukcję subiektywnych objawów pokrzywki, takich jak świąd czy pieczenie. Tabela 2. Table 2. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali minimum 50% i minimum 75% redukcji wybranych wskaźników klinicznych po 4 tygodniach leczenia rupatadyną (wg 26). Percentage of patients that obtained at least 50% and at least 75% improvent of selected clinical scores within 4 weeks of therapy with rupatadine (according to 26). 50% MPS 50% MNW 50% UAS 75% MPS 75% MNW 75% UAS Rupatadyna 10 mg/d Rupatadine 10 mg/d 68,3 53,6 65,2 42,1 28,2 34,8 Rupatadyna 20 mg/d Rupatadine 20 mg/d 76,0 60,0 73,1 58,9 38,3 48,0 Placebo Placebo 48,9 36,7 44,4 20,6 12,2 13,9 MPS – wskaźnik średniego natężenia świądu, Mean Pruritus Score MNW – wskaźnik średniej liczby bąbli pokrzywkowych, Mean Number of Wheals UAS – wskaźnik aktywności pokrzywki, UrticariaActivity Score 7 Rupatadyna – nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej Przewlekła Pokrzywka: ocena działania rupatadyny w dawkach 10 i 20 mg u pacjentów Chronic Urticaria: responder analysis of rupatadine 10 and 20 mg MPS, % badanych według kryteriów MPS, % responders by criteria * Badani pacjenci (%) Responders (%) *** 100 ** 80 60 *** 76% *** 68.3% 48.9% 40 20.6% 20 0 58.9% 42.1% _> 50% Obniżenie wartości początkowej _> 50% Reduction from baseline _> 75% Obniżenie wartości początkowej _> 75% Reduction from baseline Placebo Rupatadine 10 mg Rupatadine 20 mg MPS: Wskaźnik średniego natężenia świądu MPS: Mean Pruritus Score * p< 0.05, * * p< 0.005, * * * p< 0.0001 Gimenez Arnau A. JEADV 2009; 23(9): 1088 - 1091. Rupatadyna w alergicznym nieżycie nosa i pokrzywce Przewlekła Pokrzywka: ocena działania rupatadyny w dawkach 10 i 20 mg u pacjentów Chronic Urticaria: responder analysis of rupatadine 10 and 20 mg Badani pacjenci (%) Responders (%) MPS, % badanych według kryteriów MPS, % responders by criteria *** 100 80 60 40 * ** *** 53.6% 60% *** 38.3% 36.7% 28.2% 20 0 12.2% _> 50% Obniżenie wartości początkowej _> 50% Reduction from baseline Placebo Rupatadine 10 mg Rupatadine 20 mg _> 75% Obniżenie wartości początkowej _> 75% Reduction from baseline MPS: Wskaźnik średniej liczby bąbli pokrzywkowych MPS: Mean Number of Wheals + p< 0.05, * p< 0.01, * * p< 0.001, * * * p< 0.0001 Gimenez Arnau A. JEADV 2009; 23(9): 1088 - 1091. Rupatadyna w alergicznym nieżycie nosa i pokrzywce Przewlekła Pokrzywka: ocena działania rupatadyny w dawkach 10 i 20 mg u pacjentów Chronic Urticaria: responder analysis of rupatadine 10 and 20 mg Wskaźnik Aktywności Pokrzywki (UAS), % badanych według kryteriów Urticaria Activity Score (UAS), % of responders by criteria Badani pacjenci (%) Responders (%) *** 80 60 * ** 100 65.2% *** 73.1% *** 44.4% 40 20 0 48.0% 34.8% 13.9% _> 50% Obniżenie wartości początkowej _> 50% Reduction from baseline Placebo Rupatadine 10 mg Rupatadine 20 mg _> 75% Obniżenie wartości początkowej _> 75% Reduction from baseline * p< 0.01, * * p< 0.001, * * * p< 0.0001 Gimenez Arnau A. JEADV 2009; 23(9): 1088 - 1091. Rupatadyna w alergicznym nieżycie nosa i pokrzywce 8 Rupatadyna – nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej Aktualne wytyczne dotyczące leczenia pokrzywki uwzględniają możliwość podawania czterokrotnie wyższej dawki leku przeciwhistaminowego, zatem zaczynają się pojawiać doniesienia dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji rupatadyny zastosowanej w dawce 40 mg/d. W jednym z nich badano stopień hamowania powstawania bąbla pokrzywkowego indukowanego histaminą oraz hamowania agregacji płytek indukowanej przez PAF po podaniu pojedynczej dawki 40 mg rupatadyny (28). Badanie przeprowadzono z udziałem stosunkowo małej grupy ochotników – 10 osób. Wykazano bardzo silne hamujące własności rupatadyny, zarówno w odniesieniu do działania histaminy jak i PAF. Wykazano również dobrą tolerancję leku, chociaż wszyscy pacjenci odczuwali nieznacznego stopnia senność około 1-3 godziny po zażyciu leku. Objaw ten ustąpił samoistnie. Obecnie istnieje potrzeba badań na większą skalę dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji rupatadyny w dawce czterokrotnie większej niż standardowa, które objęłyby większą grupę pacjentów z przewleką pokrzywką i dotyczyłyby terapii ciągłej. zależy od dawki rupatadyny i jest znacząco wyższa w grupie stosującej lek w dawce 20 mg/d niż w grupie o dawce 10 mg/d. Inne najczęściej notowane objawy niepożądane to: ból głowy, zmęczenie, osłabienie, suchość w jamie ustnej czy zawroty głowy. Nie odnotowano klinicznie istotnego wpływu terapii rupatadyną na parametry życiowe lub wartości badań laboratoryjnych (15,17). Nie zaobserwowano negatywnego wpływu rupatadyny na parametry EKG nawet w rocznej obserwacji (15). Podsumowanie Rupatadyna jest nowym, innowacyjnym lekiem, który jako jedyny łączy w sobie własności przeciwhistaminowe oraz antagonizujące PAF. Jest zarejestrowany do leczenia pokrzywki przewlekłej i alergicznego nieżytu nosa u osób powyżej 12 roku życia. Rupatadynę stosuje się w rekomendowanej dawce 10 mg/d, jednakże wydaje się, że zastosowanie dawki nawet czterokrotnie większej podwyższa skuteczność leczenia przy zachowanym dobrym profilu bezpieczeństwa. Rupatadyna jest lekiem bezpiecznym i dobrze tolerowanym. W obecnej sytuacji, gdy nadal część pacjentów chorujących na przewlekłą pokrzywkę jest niezadowolona z dotychczas dostępnych metod leczniczych, rupatadyna stanowi nową i obiecującą opcję terapeutyczną. Połączenie własności przeciwhistaminowych z efektem antagonizującym inny mediator zapalny – PAF, znacząco poszerza spektrum działania tego leku. Rupatadyna z pewnością wzbogaci wachlarz możliwości terapeutycznych pokrzywki przewlekłej. Tolerancja leczenia rupatadyną Informacje dotyczące występowania objawów niepożądanych oraz tolerancji leczenia rupatadyną można czerpać nie tylko z badań z udziałem pacjentów z pokrzywką przewlekłą, ale również z badań klinicznych dotyczących zastosowania tego leku w leczeniu alergicznego nieżytu nosa (29-31). Na dzień dzisiejszy istnieją doniesienia o rocznej obserwacji pacjentów z alergicznym nieżytem nosa leczonych rupatadyną w terapii ciągłej w dawce dobowej 10 mg lub 20 mg. Rupatadyna wykazała się bardzo dobrą tolerancją, a większość objawów niepożądanych miała słabe lub średnie nasilenie (15, 29-32). Ogólna częstość występowania objawów niepożądanych nie zależała od dawki (15). Odsetek działań niepożądanych prawdopodobnie związanych z podawaniem rupatadyny nie różnił się znacząco od odsetka działań niepożądanych w grupie placebo. Ponadto ogólna liczba objawów niepożądanych w przypadku stosowania rupatadyny w dawce 10 mg/d i 20 mg/d, a także loratadyny, ebastyny i cetyryzyny była porównywalna (15). Najczęściej raportowanym objawem niepożądanym w przebiegu leczenia rupatadyną była senność. Z analizy dotychczas dostępnych badań wynika, że obserwowano ją u 9,5% pacjentów, w porównaniu do 3,4 % w grupach stosujących placebo (17). Senność jest objawem niepożądanym, którego występowanie 9 Rupatadyna – nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej Piśmiennictwo 1. Keam S.J., Plosker G.L. Rupatadine. A review of its use in the management of allergic disorders. Drugs, 2007,67,457-474. 2. Lewis V., Finlay A.Y. 10 years experience of the Dermatology Life Quality Index (DLQI). J. Invest. Dermatol. Symp. Proc., 2004,9,169-180. 3. Grob J., Revuz J., Ortonne J. i wsp. Comparative study of the impact of chronic urticaria, psoriasis and atopic dermatitis on the quality of life. Br. J. Dermatol., 2005,152,289-295. 4. O’Donnell B., Lawlor F., Simpson J. i wsp. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br. J. Dermatol., 1997,136,197-201. 5. Staubach P., Eckhardt-Henn A., Dechene M. i wsp. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and determined by psychiatric comorbidity. Br. J. Dermatol., 2006,154,294-298. 6. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C. i wsp. EAACI/GA(2)LEN/EDF/ WAO guideline: management of urticaria. Allergy, 2009,64,1427-1443. 7. Staevska M., Popov T.A., Kralimarkova T. i wsp. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J. Allergy Clin. Immunol., 2010,125,676-682. 8. Salomon J., Szepietowski J. Pokrzywka – co nowego? [w:] Dermatologia - co nowego? red.: Szepietowski J., Reich A. Cornetis, Wrocław, 2011. 9. Grobb J.J., Auquier P., Dreyfus I., Ortonne J.P. How to prescribe antihistamines for chronic idiopathic urticaria: desloratadine daily vs PRN and quality of life. Allergy, 2009,64,605-612. 10. Merlos M., Giral M., Balsa D. i wsp. Rupatadine, a new potent, orally active dual antagonist of histamine and platelet activating factor (PAF). J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997,280,114-121. 11. Garcia-Gea C., Barbanoj M.J., Morte A. i wsp. Peripheral anti H1 and central nervous system activity of single increasing oral doses of rupatadine fumarate. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1997,19(Suppl.A),203 Abstr PB86. 12. Izquierdo I., Nieto C., Ramis J. i wsp. Pharmacokinetic and dose linearity of rupatadine fumarate in healthy volunteers. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1997,19(Suppl.A),189 Abstr PB62. 13. Queralt M., Merlos M., Giral M., Puigdemont A. Dual effect of rupatadine on edema induced by PAF and histamine in dogs: comparison with antihistamines and PAF antagonists. Drug Develop. Res.,1996,39,12-18. 14. Merlos M., Ferrando R., Giral M. i wsp. Effect of rupatadine in experimental conjunctivitis in guinea pigs: macroscopic evaluation of ocular lesions. J. Allergy Clin. Immunol., 2001,107,S310. 15. Izquierdo I., Merlos M., Garcia-Rafanell J. Rupa-tadine. A new selective histamine H1 receptor and platelet-activating factor (PAF) antagonist. A review of pharmacological profile and clinical management of allergic rhinitis. Drugs of Today, 2003,39,451-468. 16. Queralt M., Brazis P., Merlos M. i wsp. In vitro inhibitory effect of rupatadine on histamine and TNF-α release from dispersed canine skin mast cells and human mast cell line HMC-1. Inflamm. Res., 2000,49,355-360. 17. Picado C. Rupatadine: pharmacological profile and its use in the treatment of allergic disorders. Expert Opin. Pharmacother. 2006,7,1989-2001. 18. Caballero R., Valenzuela C., Longobardo M. i wsp. Effects of rupatadine, a new dual antagonist of histamine and platelet-activating factor receptors, on human cardiac Kv1.5 channels. Br. J. Pharmacol., 1999,128,1071-1081. 19. Izquierdo I., Perez I., Villa M. Lack of electrocardiographic effects of rupatadine, new nonsedating selective histamine H1-receptor and PAF antagonist. Allergy, 2001, 56(Suppl.68),212. 20. Ramis I., Giral M., Nieto C. i wsp. Lack of cardiotoxic effects of rupatadine in isolated Purkinie fibres and its relationship with rupatadine cardiac levels. Allergy, 2000,55(Suppl.63), 264. 21. Giral M., Merlos M., Balsa D. i wsp. Effects of rupatadine on cardiovascular profile in rats and guinea pigs: comparison with other nonsedating antihistamines. Allergy,1997,52(Suppl 37),44. 10 22. Barbanoj M.J., Garcia-Gea C., Morte A. i wsp. Central and peripheral evaluation of rupatadine, a new antihistamine/platelet- activating factor, at different doses in healthy volunteers. Neuropsychobiology, 2004,50,311-321. 23. Barbanoj M.J., Garcia-Gea C., Antonijoan R. i wsp. Evaluation of cognitive, psychomotor and pharmacokinetic profiles of rupatadine, hydroxyzine and cetirizine, in combination with alcohol, in healthy volunteers. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 2006,21,13-26. 24. Dubertret L., Zalupca L., Cristodoulo T. i wsp. Once-daily rupatadine improves the symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur. J. Dermatol., 2007,17,1-6. 25. Gimenez-Arnau A., Pujol R.M., Ianosi S. i wsp. Rupatadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter study. Allergy, 2007,62,539-546. 26. Gimenez-Arnau A., Izquierdo I., Maurer M. The use of a responder analysis to identify clinically meaningful differences in chronic urticaria patients following placebo-controlled treatment with rupatadine 10 and 20 mg. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 2009,23,1088-1091. 27. Metz M., Scholz E., Ferran M. i wsp. Rupatadine and its effects on symptom control, stimulation time, and temperature thresholds in patients with acquired cold urticaria. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2010,104,86-92. 28. Church M.K. Efficacy and tolerability of rupatadine at four times the recommended dose against histamine and platelet-activating factor- induced flare responses and ex vivo platelet aggregation in healthy males. Br. J. Dermatol., 2010,163,1330-1332. 29. Saint-Martin F., Dumur J.P., Perez I. i wsp. A randomized, double-blind, parallel-group study, comparing the efficacy and safety of rupatadine (20 and 10 mg), a new PAF and H1 receptor-specific histamine antagonist, to loratadine 10 mg in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J. Invest. Allergol. Clin. Immunol.,2004,14,34-40. 30. Guadano E.M., Serra-Batlles J., Meseguer J. i wsp. Rupatadine 10 mg and ebastine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a comparison study. Allergy, 2004,59,766-761. 31. Martinez-Cocera C., De Molina M., Marti-Guadano E. i wsp. Rupatadine 10 mg and cetirizine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind parallel study. J. Invest. Allergol. Clin. Immunol.,2005,15,22-29. Rupatadyna – nowa opcja terapeutyczna w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej notatki 11 organizator programu: wyłączny partner programu:
