Prof. Józef Drzewoski Metformina- diabetologiczna

Prof. Józef Drzewoski
Metformina- diabetologiczna miss piękności
Jak wiadomo na urodę składa się wiele czynników. W odniesieniu do
leków decydują o tym dwie zasadnicze cechy: bezpieczeństwo i
skuteczność. W odniesieniu do tej drugiej cechy, bezwzględnie
najważniejszym miernikami skuteczności są: hamowanie
zachorowalności i zmniejszenie ryzyka zgonu. Przyjrzyjmy się zatem
za Bannisterem i wsp. (Bannister CA i wsp: Can people with type 2
diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in
people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and
matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab: 2014;16;116573), czy metformina - wybrana jednomyślnie przez ekspertów EASD i
ADA na lek pierwszego wyboru w terapii cukrzycy typu 2 (T2DM) –
wydłuża czas przeżycia. Odpowiedź na to arcyważne pytanie miała
przynieść retrospektywna analiza danych dotyczących wielotysięcznej
grupy chorych na cukrzycę, którzy pomiędzy rokiem 2000 a 2012 r
zostali poddani monoterapii metforminą lub pochodną
sulfonylomocznika (PSU). Identyfikację tych chorych, rozpoznań i
strategii leczenia umożliwił rejestr the United Kingdom's Clinical
Practice Research Datalink (jaka szkoda, że w Polsce taki rejestr nie
jest prowadzony).
Chorzy, których dane objęto analizą musieli spełnić dwa podstawowe
warunki: rozpocząć leczenie hiperglikemii metforminą (grupa 1) lub
PSU (grupa 2) a następnie kontynuować określony sposób
monoterapii przez okres co najmniej 180 dni . Grupę odniesienia
(grupa 3) stanowiły osoby bez cukrzycy, dobrane m.in. pod względem
wieku, płci, nałogu palenia papierosów i innych ważnych czynników
ryzyka.
Każda z utworzonych 3 grup była obserwowana przez okres do 5, 5
lat w kierunku liczby zgonów z każdej przyczyny. W celu
maksymalnej obiektywizacji uzyskanych danych przeprowadzono
analizę wieloczynnikową, uwzględniającą możliwość m.in.wpływu
chorób współistniejących, nikotynizmu, wcześniejszego leczenia
przeciwnadciśnieniowego, hipolipemizującego i przeciwpłytkowego .
Wyniki:
Obserwacji poddano 90 463 osób bez cukrzycy i taką samą liczbę
chorych naT2DM, w tym 78.241, u których terapię rozpoczęto od
podawania metforminy i 12 222, u których leczenie rozpoczęto od
stosowania PSU.
W obu porównywanych grupach ze zidentyfikowaną T2DM średni
odsetek HbA1c był wysoki, szczególnie w grupie leczonej PSU (9.2%
vs 8.6%).
Chorzy rozpoczynający terapię metforminą byli średnio młodsi a
zarazem częściej otyli niż leczeni PSU (BMI= 32.4 vs 27.1 kg/m2).
Całkowity okres obserwacji wynosił 503.384 osobo-lat. W tym czasie
odnotowano 7498 zgonów, przy czym nieskorygowana śmiertelność
na 1000 osobo-lat w grupie leczonej metforminą wynosiła w
porównaniu z grupą kontrolną 14.4 vs 15.2. Wśród chorych
leczonych preparatem z grupy PSU śmiertelność całkowita wynosiła
50.9 vs 28.7 w grupie kontrolnej (ryc.1).
Czas przeżycia (survival time ratio, STR ) był o 15% (STR = 0.85,
95% CI 0.81-0.90) krótszy w dobrze dobranej grupie kontrolnej niż w
grupie leczonej metforminą. Był on też o 38% krótszy (0.62, 0.580.66) u chorych poddanych monoterapii PSU w porównaniu do
terapii metforminy (ryc.2). Również we wszystkich wyodrębnionych
podgrupach wyniki wyraźnie (istotnie statystycznie) faworyzowały
metforminy.
Wnioski
Na podstawie uzyskanych wyników można wnioskować, że
metformina zmniejsza śmiertelność całkowitą i wydłuża czas
przeżycia zarówno w stosunku do osób leczonych PSU jak i do osób
bez cukrzycy, dobrze dobranych pod względem czynników
współistniejących. Wniosek ten jest tym bardziej zasadny, że wpływu
na skutki działania metforminy nie miały leki stosowane u
obserwowanych chorych w ramach profilaktyki sercowo-naczyniowej
(przeciwnadciśnieniowe i hipolipemizujace).
Liczba
zgonów/1000
osobo - lat
50.9
20.7
14.4
15.2
Ryc. 1 Schemat ilustrujący wpływ monoterapii metforminą
pochodnymi sulfonylomocznika
lub
na liczbę zgonów na 1000 osobo-
lat u chorych na T2DM w porównaniu do osób niestosujących tych
leków
czas przeżycia
1.0
0.85
0.62
Ryc.2 Schemat ilustrujący wpływ metforminy
sulfonylomocznika
,pochodnych
na czas przeżycia w porównaniu do czasu
przeżycia osób nie stosujących tych leków
Komentarz
Obserwacje poczynione przez Bannistera i wsp. są kolejnym,
niezwykle silnym argumentem uzasadniającym wybór metforminy
jako leku rozpoczynającego farmakoterapię T2DM. O ile można było
się spodziewać na podstawie licznych wcześniejszych badań, że
metformina jest bardziej „przyjazna” niż preparaty z grupy PSU, to
wyniki wskazujące na mniejszą śmiertelność i dłuższy czas przeżycia
u chorych na T2DM leczonych metforminą niż w dobrze dobranej
grupie odniesienia nie otrzymującej tego niezwykłego leku, zapierają
dech w piersiach. Są po prostu zdumiewające. Czy można im
wierzyć? Czy otworzyły one drogę do stosowania metforminy, tak jak
statynom i aspirynie, w profilaktyce zgonów, zwłaszcza sercowo
naczyniowych nie tylko u chorych na T2DM? Wątpię czy w
najbliższym okresie uzyskamy zdecydowaną odpowiedź na to ważne
pytanie. Nie można jednak tego całkowicie wykluczyć. Coraz
powszechniej prowadzona jest bowiem bardzo dokładna elektroniczna
rejestracja chorych i stosowanych u nich leków. W dłuższej
perspektywie może to umożliwić zebranie ogromnej liczby danych i
wysnuć obiektywne wnioski odnoszące się do różnych leków oraz
wskazać rzeczywistą przewagę jednych nad drugimi, np. leków
hipoglikemizujących.
Rola metforminy w terapii T2DM była przedmiotem kontrowersyjnej
dyskusji pomiędzy Rury Holmanem a Haroldem Lebovitzem podczas
ostatniego Kongresu EASD w Wiedniu. Lebovitz stwierdził, że od
czasu badania UKPDS było tylko jedno randomizowane badanie o
kryptonimie HOME. Wykazało ono, że metformina nie różniła się od
placebo w zakresie wpływu na wszystkie powikłania naczyniowe.
Różnica dotyczyła jednak korzystnego wpływu na drugorzędowy
punkt końcowy, za który przyjęto powikłania o charakterze
makroangiopatycznym. Kolejne badania miały najczęściej charakter
obserwacyjny, a więc o mniejszej sile obiektywnego
udokumentowania skutków działania leków. Tak więc wyniki badań
obserwacyjnych wymagają przeprowadzenia badań randomizowanych
dla ich potwierdzenia. Niemniej jednak prawie wszystkie badania
obserwacyjne wykazują przewagę metforminy nad wieloma innymi
lekami hipoglikemizującymi, w tym PSU, w aspekcie długotrwałości
działania, śmiertelności sercowo-naczyniowej, częstości
występowania niewydolności serca, dynamiki procesu
miażdżycowego, a nawet rozwoju i progresji nowotworu. Należy do
tego dołożyć skuteczne działanie metforminy w zapobieganiu
konwersji stanu przedcukrzycowego w T2DM. Uwzględniając te
fakty, dr Lebovitzz stwierdził, że nie widzi leku hipoglikemizującego,
który mógłby wyprzeć metforminę z zajmowanej przez nią
pierwszoplanowej pozycji w leczeniu T2DM. Z kolei dr Holman
rozpoczął prezentację swojego stanowiska od podkreślenia, że
metformina istotnie obniża HbA1c, często w większym stopniu niż
inne leki hipoglikemizujące, w tym nowe, nie zwiększa ryzyka
niedocukrzeń, redukuje masę ciała oraz zmniejsza stężenie LDL-Ch,
ale kilka kwestii nie zostało całkowicie wyjaśnionych. Należy do nich
związek metforminy z kwasicą mleczanową. Jest to powikłanie
rzadkie, ale w skutkach często śmiertelne. Dlatego należy zachować
ostrożność w podawaniu metforminy u osób z niewydolnością nerek.
Niektóre Towarzystwa za próg zmuszający do zaprzestania
stosowania tego leku uważają eGFR 60 mL/min/1.73m2, inne 45
mL/min/1.73m2 Powszechnie uważa się, że leczenie metforminą
przerwać należy jeżeli wartość tego parametru zmniejsza się do 30
mL/min/1.73m2 . Holman podkreślił, że ostatnie metaanalizy nie
potwierdziły, że metformina zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworu.
Zauważył także, że nie ma wystarczająco silnych dowodów
wynikających z randomizowanych prób klinicznych, aby istotnie
zmniejszała powikłania sercowo-naczyniowe. Dlatego też, dla
potwierdzenia obserwacji o kardioprotekcyjnym działaniu metforminy
wykazanym w badaniu UKPDS, podjęto w Oxfordzie próbę kliniczną
na około 13 000 uczestników z podwyższonym odsetkiem HbA1c, ale
poniżej progu rozpoznania cukrzycy oraz obciążonych 10 letnim
ryzykiem kardiowaskularnym ≥20%, u których będzie stosowało się
metforminę lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy
przyjęto czas do zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca, udaru
mózgu. Drugorzędowy punkt końcowy stanowić mają między innymi
nowotwór i świeżo rozpoznana cukrzyca. Holman wyraził nadzieję, że
wyniki tego badania potwierdzą panowanie metforminy – określonej
zabawnie, jako „miss” diabetologii. Muszę przyznać, że i ja głęboko
w to wierzę.