Zalecenia_immunopresyjne_2016

Transkrypt

ZALECENIA
DOTYCZĄCE
LECZENIA IMMUNOSUPRESYJNEGO
PO PRZESZCZEPIENIU NARZĄDÓW
UNACZYNIONYCH
Opracowane przez
Polskie Towarzystwo Transplantacyjne
Redaktorzy: Prof. Magdalena Durlik, Prof. Krzysztof Zieniewicz
Warszawa, grudzień 2016
Zalecenia_immunopresyjne.indd 1
2016-11-24 13:35:43
Autorzy:
Dr hab.Teresa Bączkowska
Prof. Maria Boratyńska
Dr Adam Chełmoński
Prof.Alicja Dębska-Ślizień
Prof. Magdalena Durlik
Prof. Ryszard Grenda
Prof. Tadeusz Grochowiecki
Prof. Marian Klinger
Prof. Piotr Kaliciński
Dr Wojtek Karolak
Prof. Mieczysław Lao
Dr Grażyna Moszkowska
Dr Marek Ochman
Dr hab. Urszula Ołdakowska-Jedynak
Prof. Piotr Przybyłowski
Prof. Leszek Pączek
Prof. Wojciech Rowiński
Dr Joanna Sańko-Resmer
Dr Małgorzata Sobieszczańska-Małek
Prof. Jacek Szmidt
Dr Joanna Teisserye
Prof. Andrzej Więcek
Dr Jacek Wojarski
Prof. Michał Zakliczyński
Prof. Marian Zembala
Dr hab.Sławomir Żegleń
Wydawca:
Fundacja Zjednoczeni dla Transplantacji, Warszawa
ISBN: 978-83-92809-1-3
PKWiU-58.14.1
CN-4902
2016-11-24 13:35:44
Spis treści
Wprowadzenie
5
1. Zalecenia ogólne dotyczące leczenia immunosupresyjnego
po przeszczepieniu narządu
7
2. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu nerki
11
3. Immunosupresja po transplantacji nerki u dzieci
80
4. Leczenie immunosupresyjne po transplantacji wątroby
88
5. Zasady immunosupresji u dzieci po transplantacji wątroby, jelita
cienkiego oraz kombinowanych przeszczepieniach wątroby i nerki
oraz wątroby i jelita 117
6. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepianiu trzustki
i wysp trzustkowych
127
7. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu serca w roku 2016 138
8. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu płuc 147
9. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu kończyny górnej
156
Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych
3
2016-11-24 13:35:44
2016-11-24 13:35:44
Wprowadzenie
W okresie ostatnich 50 lat doszło do ogromnego rozwoju medycyny
transplantacyjnej. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększającą się
potrzebę tego sposobu leczenia, jako jedynej alternatywy dla chorych
ze schyłkową niewydolnością serca, układu oddechowego, wątroby oraz optymalnej metody leczenia nerkozastępczego. Uzyskane wyniki potwierdzają
skuteczność i bezpieczeństwo tej metody leczenia.
Przeszczepianie narządów jest jedną z wielu nowoczesnych technologii
medycznych. Z wielu powodów ten sposób leczenia różni się jednak od innych
metod terapeutycznych.
Potrzebny jest żywy narząd, który musi pochodzić z organizmu innego
człowieka, osoby zmarłej lub żywego dawcy. Mimo, że Ustawa o Pobieraniu
i Przeszczepianiu Komórek Tkanek i Narządów uregulowała wszystkie aspekty prawne, stosowanie tej metody leczenia wymaga akceptacji środowiska
lekarskiego i całego społeczeństwa.
Przeszczepianie narządów wymaga poza doskonałą techniką chirurgiczną,
ogromnej wiedzy z zakresu biologii i immunologii transplantacyjnej, zasad
stosowania i znajomości powikłań leczenia immunosupresyjnego, umiejętności rozpoznawania i leczenia zakażeń bakteryjnych, wirusowych
i grzybiczych.
Przeszczepianie narządów, podobnie do wielu innych zaawansowanych,
drogich technologii medycznych, powinno odbywać się zatem jedynie
w wyspecjalizowanych ośrodkach, w których możliwe jest przeprowadzanie
pełnej diagnostyki laboratoryjnej, obrazowej i immunologicznej, oraz współpraca lekarzy różnych specjalności.
Przeszczepienie narządu jest złożonym procesem, przebiegającym
– w kolejnych etapach – od stwierdzenia możliwości pobrania (od osoby
zmarłej), przez koordynację jego pobrania (w tym rozpoznanie zgonu
i podtrzymywanie czynności narządów od tego momentu do ich pobrania),
zabezpieczenie narządu przed następstwami niedokrwienia w okresie
jego przechowywania, wybór optymalnego biorcy, operację przeszczepienia i znieczulenie pacjenta, stosowanie optymalnego schematu leczenia
immunosupresyjnego, oraz właściwe postępowanie lekarskie w okresie
pooperacyjnym, mające na celu zapobieganie powikłaniom lub ich leczenie, a także wczesne rozpoznanie przyczyn zaburzenia czynności przeszczepu. Odległe wyniki przeszczepienia (zachowanie czynności narządu
lub przeżycie chorego) zależą nie tylko od właściwego postępowania
w każdym z wymienionych etapów procesu przeszczepienia, ale w równej
mierze od odpowiedniego postępowania terapeutycznego w okresie
odległym.
5
2016-11-24 13:35:44
Polskie Towarzystwo Transplantacyjne przedstawia wytyczne leczenia
immunosupresyjnego w przeszczepianiu narządów unaczynionych. Wytyczne
te pomyślane zostały jako pomoc w uzyskaniu optymalnych wyników i winny
one również pozwolić na pewne ujednolicenie i uzasadnienie naszego
postępowania.
Redaktorzy
6
2016-11-24 13:35:44
1. Zalecenia ogólne dotyczące
leczenia immunosupresyjnego
po przeszczepieniu narządu
Magdalena Durlik, Ryszard Grenda, Piotr Kaliciński, Marian Klinger,
Mieczysław Lao, Leszek Pączek, Wojciech Rowiński, Andrzej Więcek,
Marian Zembala
1. Stosowanie immunosupresji jest konieczne od momentu przeszczepienia narządu do czasu ustania jego funkcji w celu zahamowania odpowiedzi immunologicznej na przeszczep, zmniejszenia częstości i nasilenia
procesu ostrego i przewlekłego odrzucania, oraz uzyskania długotrwałego przeżycia przeszczepu i biorcy.
2. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządu polega na równoczesnym stosowaniu kilku leków w określonych schematach, w zależności od przeszczepianego narządu, stopnia ryzyka immunologicznego,
nasilenia zaburzeń metabolicznych, obecności schorzeń współistniejących oraz czynności przeszczepu.
3. Do zarejestrowanych w UE preparatów farmakologicznych o działaniu
immunosupresyjnym zaliczamy: inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna A,
takrolimus, takrolimus MR, LCP Tacro), leki antyproliferacyjne (azatiopryna, mykofenolan mofetylu, sól sodowa kwasu mykofenolowego), inhibitory mTOR (syrolimus, ewerolimus) oraz inhibitor kostymulacji (belatacept).
Dodatkowo stosuje się glikokortykosteroidy.
4. Do dostępnych preparatów biologicznych należą przeciwciała poliklonalne oraz monoklonalne: anty CD25 (przeciw receptorowi dla IL-2), anty
CD52, anty CD20. W Polsce stosowane są poliklonalne królicze surowice
antylimfocytarne (Thymoglobulin i Grafalon) oraz monoklonalne przeciwciało przeciw receptorowi dla IL-2 (bazyliksymab- Simulect). Poza
wskazaniami rejestracyjnymi, stosowane bywa także przeciwciało skierowane przeciwko cząsteczce CD20 na limfocytach B (rytuksymab) oraz
anty-CD52 (alemtuzumab).
5. Inhibitory kalcyneuryny stanowią podstawowy składnik schematów
immunosupresji po przeszczepieniu narządów unaczynionych. Zależnie
od przeszczepianego narządu lub grupy ryzyka leki te mogą wykazywać
różnice w zakresie skuteczności i profilu działań niepożądanych.
6. Leki antyproliferacyjne wykazują różnice w zakresie skuteczności. Azatiopryna ma znacznie słabsze działanie w stosunku do MMF. Badania wykazują taką samą skuteczność mykofenolanu mofetylu i soli sodowej kwasu mykofenolowego u chorych po przeszczepieniu nerki. Obserwuje się
7
2016-11-24 13:35:44
powszechne stosowanie pochodnych kwasu mykofenolowego, które
zastąpiły azatioprynę. Ponad 90% biorców nerki otrzymuje MPA. Zjawisko
zastępowania azatiopryny pochodnymi kwasu mykofenolowego dotyczy
również innych narządów unaczynionych. W badaniach klinicznych
z zastosowaniem oryginalnego preparatu MMF – CellCeptu zamiast azatiopryny stwierdzono zmniejszenie częstości ostrego odrzucania o 50%
po przeszczepieniu nerki, zmniejszenie częstości ostrego odrzucania
po przeszczepieniu wątroby o 19%, a po przeszczepieniu serca o 34%.
MPA nie działa nefrotoksycznie, nie powoduje hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy ani osteoporozy. Działa mielotoksycznie.
7. W Polsce dostępne są preparaty generyczne cyklosporyny A, mykofenolanu mofetylu i takrolimusu. Pierwszego sierpnia 2010 roku ukazała się
nowa dyrektywa Europejskiej Agencji Leków (EMA European Medicinal
Agency) dotycząca badań biorównoważności – Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Zgodnie z nowymi wytycznymi, dla leków
o wąskim indeksie terapeutycznym, za które uważa się leki immunosupresyjne, 90% przedział ufności (CI) dla stosunku wartości (preparat
badany / preparat odniesienia) parametrów AUC oraz Cmax został zawężony do 90%–111%. Takie zaostrzone kryteria mają na celu zapewnienie
większej zgodności leku generycznego z oryginalnym. Badanie biorównoważności przeprowadzane jest po podaniu jednej dawki leku zdrowym
ochotnikom, często nie rasy kaukaskiej. Z tego względu generyczne leki
immunosupresyjne stosowane u biorców przeszczepów mogą mieć
odmienny metabolizm, właściwości farmakokinetyczne i wywierać różniący się od leków oryginalnych efekt farmakodynamiczny. W 2011 roku
ESOT (Europejskie Towarzystwo Transplantacyjne) opublikowało zalecenia dotyczące substytucji generycznej leków immunosupresyjnych,
w których zwrócono uwagę na konieczność zachowania szczególnej
ostrożności przy konwersji na leki generyczne. Wg ESOT, jakakolwiek
zamiana na lek generyczny powinna być wyłącznie decyzją lekarza prowadzącego, który odpowiada za zapewnienie biorcy adekwatnej immunosupresji. Farmaceuci nie powinni stosować substytucji generycznej
bez zgody lekarza prowadzącego. Należy unikać zamiany z jednego leku
odtwórczego na drugi generyk ze względu na brak udowodnionej biorównoważności. Nie powinno się również jednocześnie konwertować biorcy
z Takrolimusu/cyklosporyny A i MMF na dwa leki generyczne. Eksperci
ESOT podkreślili, że nie zaleca się stosowania generycznych leków
immunosupresyjnych niespełniających zaostrzonych kryteriów EMA dotyczących biorównoważności.
8. Do dostępnych inhibitorów mTOR należą syrolimus i ewerolimus. Są one
stosowane jako podstawowy lek immunosupresyjny, w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny lub pochodnymi kwasu mykofenolowego. Oprócz
schematu stosowania de nov inhibitory mTOR można włączać do leczenia (dołączając do aktualnego bądź w drodze konwersji z innego leku
8
2016-11-24 13:35:44
immunosupresyjnego – częściej leku antyproliferacyjnego niż inhibitora
kalcyneuryny) w ramach tzw. konwersji wczesnej (zwykle w ciągu 3–6
miesięcy od zabiegu transplantacji). Decyzję o włączeniu inhibitora
mTOR do leczenia podejmuje się (po wykluczeniu przeciwwskazań) najczęściej u pacjentów z wywiadem przebytego nowotworu przed transplantacją lub rozwojem nowotworu po przeszczepieniu oraz w przypadku
przeciwwskazań do inhibitorów kalcyneuryny. Przy stosowaniu inhibitorów mTOR opisano mniejszą częstość występowania zakażeń CMV i BKV.
9. Terapeutyczne monitorowanie leku (TDM) pozwala ustalić dawki tak, by
stężenia leków we krwi osiągnęły zakres charakteryzujący się zarówno
skutecznością działania jak i małym ryzykiem wystąpienia objawów
ubocznych. Terapia monitorowana stanowi optymalną metodę prowadzenia terapii lekami o zróżnicowanej farmakokinetyce, biodostępności
i wąskim oknie terapeutycznym, jakimi są leki immunosupresyjne. Podawanie inhibitorów kalcyneuryny, syrolimusu, ewerolimusu wymaga monitorowania stężenia leku we krwi pełnej. Stężenie cyklosporyny monitoruje się oznaczając C0 (minimalne stężenie leku, tzw. trough level, czyli
po 12 h od poprzedniej dawki, a tuż przed kolejną dawką leku) lub C2
(2 godziny po przyjęciu kolejnej dawki leku). Stężenie takrolimusu monitoruje się oznaczając C0. Stężenie cyklosporyny i takrolimusu oznacza
się za pomocą metod immunoenzymatycznych (EMIT, FPIA, TDx), HPLC
lub LC/MS. Stężenie syrolimusu i ewerolimusu – metodą HPLC, LC/MS
lub TDx. Zalecane jest oznaczanie C0. Monitorowanie prekursorów kwasu
mykofenolowego oparte jest na oznaczaniu stężenia kwasu mykofenolowego w osoczu metodą EMIT lub HPLC. Nie jest to rutynowa metoda
postępowania, stwierdzono jednak, że monitorowanie kwasu mykofenolowego poprawia skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii pochodnymi kwasu mykofenolowego. Niski poziom leku we wczesnym okresie po
transplantacji koreluje z ryzykiem wystąpienia ostrego odrzucania.
W aspekcie leków generycznych, eksperci ESOT zwracają uwagę, że
w badaniach biorównoważności nie są oceniane inne parametry farmakokinetczne – np. C0, czy C2, Tmax, a w związku z tym krzywe farmakokinetyczne mogą mieć różny przebieg. Aktualnie tylko dla leku oryginalnego-CellCept opracowano zwalidowane zalecane wartości C0 oraz
opracowano skrócone wzory do obliczania AUC MPA. Skróconych wzorów
do obliczania AUC MPA nie należy stosować do generycznych MMF. Belatacept nie wymaga oznaczania poziomu we krwi.
10.Leczenie indukcyjne wskazane jest u chorych podwyższonego ryzyka
immunologicznego (kolejne przeszczepienie, wysokie miano PRA, duża
niezgodność antygenów HLA), u chorych, u których przeszczepia się
trzustkę z nerką, u części chorych po przeszczepieniu wątroby lub serca.
Do leczenia indukcyjnego stosuje się przeciwciała poliklonalne lub przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi dla interleukiny 2. W USA
leczenie indukcyjne otrzymuje około 80% biorców nerki, w Polsce
9
2016-11-24 13:35:44
odsetek ten wykazuje tendencję wzrostową (ok. 50%). U chorych wysokiego ryzyka immunologicznego w leczeniu indukcyjnym należy zastosować
leki powodujące deplecję limfocytów (Thymoglobulin, Grafalon), w przypadku umiarkowanego ryzyka lub niskiego należy stosować anty-CD25
(bazyliksymab).
11.Należy dążyć do indywidualizacji leczenia immunosupresyjnego. Wybierając konkretne leczenie skojarzone bierze się pod uwagę stopień zgodności tkankowej i immunizacji, zaburzenia metaboliczne u biorcy, czynniki ryzyka dawcy narządu, czas niedokrwienia i ryzyko występowania
swoistych powikłań. Pamiętać zawsze należy o ryzyku nadmiernej immunosupresji.
12.Istnieją odmienności optymalnego leczenia immunosupresyjnego
po przeszczepieniu różnych narządów. Szczegółowe informacje zawarte
są w poszczególnych częściach Zaleceń.
13.W przypadku przeszczepiania nerki najczęściej stosowane schematy
leczenia to połączenie takrolimusu z mykofenolanem mofetylu z glikokortykosteroidami (rzadziej bez GS) . Rzadziej stosowana jest cyklosporyna A.
14. U większości chorych po jednoczasowym przeszczepieniu nerki i trzustki podstawowe leczenie immunosupresyjne polega na stosowaniu jednego z inhibitorów kalcyneuryny (w 90% przypadków takrolimusu) w połączeniu z mykofenolanem mofetylu oraz steroidami. Istnieje tendencja
do ograniczania steroidów. U większości chorych stosuje się dodatkowo
leczenie indukcyjne z użyciem przeciwciał poliklonalnych.
15.U przeważającej większości chorych po przeszczepieniu wątroby stosuje
się takrolimus z MMF lub cyklosporynę z MMF oraz steroidy lub bez steroidów.
16.Podstawowy schemat immunosupresji po przeszczepieniu serca składa
się z inhibitora kalcyneuryny, pochodnych kwasu mykofenolowego i steroidów. Leczenie indukcyjne stosowane jest u chorych z niewydolnością
nerek w celu opóźnienia podawania inhibitora kalcyneuryny lub podawania go w zredukowanej dawce.
17. W leczeniu ostrego odrzucania podstawowym sposobem postępowania
jest stosowanie wysokich dawek metylprednizolonu dożylnie. W przypadku odrzucania steroidoodpornego stosuje się przeciwciała powodujące
deplecję limfocytów. Odrzucanie zależne od przeciwciał wymaga odmiennego postępowania skierowanego na limfocyty B i plazmocyty (plazmafereza, IVIG, rytuksymab, bortezomib). Nie ma ustalonych wytycznych
postępowania w odrzucaniu zależnym od przeciwciał, brak jest wyników
randomizowanych badań.
18.Zamianę podstawowego leku immunosupresyjnego na inny przeprowadza się w przypadku utraty skuteczności dotychczasowego leczenia lub
pojawienia się istotnych działań niepożądanych. W wybranych przypadkach uzasadnione jest stosowanie preparatów immunosupresyjnych
poza zarejestrowanymi wskazaniami.
10
2016-11-24 13:35:44
2. Leczenie immunosupresyjne
po przeszczepieniu nerki
Teresa Bączkowska, Alicja Dębska-Ślizień, Magdalena Durlik,
Marian Klinger, Grażyna Moszkowska, Andrzej Więcek
Celem immunosupresji farmakologicznej jest zahamowanie lub zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej biorcy na antygeny przeszczepu. Immunosupresja obok korzystnego efektu hamowania procesu odrzucania przeszczepu sprzyja wystąpieniu zakażeń lub nowotworów oraz wywołuje narządowo
swoiste działania niepożądane. Leczenie to wymaga starannego monitorowania zarówno klinicznego jak i laboratoryjnego.
Wybór leku i schematu leczenia zależy od szeregu czynników. Należą
do nich czynniki rokownicze zależne od dawcy i biorcy narządu, interakcja
wybranego leku immunosupresyjnego z innymi stosowanymi lekami, spodziewane działania niepożądane. Należy również uwzględniać koszt leczenia.
UWAGI OGÓLNE
Czynniki rokownicze wpływające na czynność
przeszczepu nerkowego
•Wczesna czynność przeszczepu
– Opóźnione podjęcie funkcji (DGF)
– Przeciwciała anty-HLA przed transplantacją
– Charakterystyka dawcy (SCD, ECD, DCD), przyczyna zgonu dawcy
– Efekt ośrodka
•Odległa czynność przeszczepu
– Immunosupresja
– Czynność nerki przeszczepionej po 12 miesiącach po transplantacji
– Epizody ostrego odrzucania
– Niezgodności w HLA
– Przeciwciała anty-HLA de novo (zwłaszcza DSA)
– Czas niedokrwienia- CIT
– Zakażenie wirusowe- CMV, BKV
– Nieprzestrzeganie zaleceń regularnego przyjmowania leków przez
biorcę
•Czynniki nieimmunologiczne
– Nadciśnienie tętnicze
– Hiperlipidemia
11
2016-11-24 13:35:44
– Hiperfiltracja
– Palenie tytoniu
– Otyłość
– Białkomocz
Czynniki zależne od biorcy
Wiek. Według opublikowanych przez Opelza danych CTS w populacji europejskiej najlepsze 5-cio letnie przeżycie przeszczepu uzyskano u biorców
w wieku 20–44 lata zarówno od zmarłego jak i żywego dawcy (83% i 87,5%
odpowiednio). W grupie 0–19 lat 5-cio letnie przeżycie przeszczepu wynosiło
80,2% i 85,5%, w grupie 45–64 lata – 77,7% i 86,4% a w grupie powyżej
65 lat – 61% i 78% odpowiednio dla biorców od zmarłego i żywego dawcy.
Płeć biorcy nie ma wpływu na wyniki.
Dobór w zakresie antygenów HLA i stopień uczulenia. Mimo stosowania
silnej, skutecznej immunosupresji uważa się, że dobór immunologiczny
pomiędzy dawcą i biorcą oraz stopień immunizacji biorcy przeciwko antygenom zgodności tkankowej są niezależnymi czynnikami rokowniczymi zachowania dobrej czynności przeszczepu w odległej obserwacji. Według raportu
CTS opublikowanego przez Opelza liczba niezgodności HLA ma istotny wpływ
na zgon pacjenta z czynnym przeszczepem, zarówno w pierwszym roku po
transplantacji, jak i w okresie 2–5 lat po przeszczepieniu. Liczba niezgodnych HLA wpływa także na przeżycie pierwszego przeszczepu od zmarłego
dawcy, i tak szacowane 20-letnie przeżycie przeszczepu przy 0 MM wyniesie
42% a przy 6 MM jedynie 29%.
Choroba podstawowa. Istnieje ryzyko nawrotu w przeszczepie chorób
metabolicznych oraz pierwotnych i wtórnych glomerulopatii, zależy to od
rodzaju choroby podstawowej, czasu po transplantacji i innych czynników
biorcy. Ryzyko nawrotu nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji nerki
od zmarłego dawcy, w pewnych sytuacjach dużego ryzyka nie należy rozważać żywego dawcy.
Stan innych narządów i układów oraz choroby współistniejące. Choroby
układu krążenia, zaburzenia lipidowe, cukrzyca, nowotwory zwiększają ryzyko
zgonu z czynnym przeszczepem.
Czynniki zależne od dawcy
Dawcy żywi. Wyniki przeżywalności pacjenta i przeszczepu od żywego
dawcy (spokrewnionego lub niespokrewnionego) są lepsze niż przeżywalności biorcy i przeszczepu od zmarłego dawcy. Według danych Poltransplantu
5-letnie i 10-letnie przeżycie biorcy i przeszczepu nerki od żywego dawcy
w Polsce wynosiło odpowiednio 97% i 92% oraz 89% i i 80%. Przeżywalność
nerek od zmarłych dawców 5-letnia i 10-letnia wynosiła 75% i 53% a biorców
odpowiednio 88% i 77%.
12
2016-11-24 13:35:44
Zmarły dawca. Istotne znaczenie ma to, czy narząd pobrany został
od dawcy standardowego (SCD) czy też od dawcy o rozszerzonych kryteriach
(ECD) lub dawcy po zatrzymaniu krążenia (DCD). Wyniki przeżycia przeszczepu od ECD są gorsze niż od SCD.
Im starszy dawca, tym bardziej immunogenna nerka, co oznacza większe
ryzyko ostrego odrzucania dla młodszego biorcy. Biorcy starsi ze względu na
obniżoną aktywność układu immunologicznego prezentują mniejszą częstość procesu odrzucania nerki pobranej od starszego dawcy niż młodsi
biorcy. Zarówno młodszy jak i starszy biorca zyskuje, jeśli otrzyma nerkę od
młodszego dawcy.
Czas niedokrwienia. Przedłużający się czas niedokrwienia pogarsza wyniki. Najlepsze wyniki przeżycia przeszczepu nerki uzyskuje się gdy całkowity
czas niedokrwienia nie przekracza 24 godzin. Przechowywanie nerek w ciągłej perfuzji pulsacyjnej w hipotermii poprawia wyniki.
Wobec starzejącej się populacji biorców i występowania u biorcy wielu
współistniejących schorzeń istnieje duża grupa chorych o podwyższonym
ryzyku śmiertelności i utraty przeszczepu:
•Biorca podwyższonego ryzyka immunologicznego
•Biorca w starszym wieku
•Biorca z ryzykiem nawrotu choroby podstawowej
•Biorca nerki i innego narządu (wątroba, serce)
•Biorca ze współchorobowością
– Cukrzyca
– Choroby układu krążenia
– Otyłość
– Przebyta choroba nowotworowa
– Biorca zakażony HBV, HCV
– Biorca z trombofilią
– Biorca leczony przeciwkrzepliwie
– Biorca z chorobą psychiczną
– Biorca z niefizjologicznym odprowadzeniem moczu lub stolca
Leki immunosupresyjne dostępne w Polsce
1.Leki hamujące produkcję cytokin biorących udział w aktywacji komórek
i ich klonalnej ekspansji.
•inhibitory kalcyneuryny (CNI): cyklosporyna A (CsA), takrolimus (TAC),
takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (TAC MR), takrolimus LCP
(LCPT), zarejestrowany w 2014 w Unii Europejskiej jako Envarsus Chiesi, lek hybrydowy
•glikokortykosteroidy (GS): prednizon, prednizolon, metylprednizolon (MP)
2.Inhibitor kostymulacji: belatacept (BELA) zarejestrowanym w Europie
i USA w 2011 (Nulojix BMS).
13
2016-11-24 13:35:44
3.Inhibitory sygału proliferacji
•inhibitory mTOR: syrolimus (SIR), ewerolimus (EVERL)
4.Leki hamujące podziały komórkowe.
•nieselektywne – azatiopryna (AZA)
•selektywne – mykofenolan mofetylu (MMF), sól sodowa kwasu mykofolowego (mykofenolan sodu – MPS)
5.Preparaty biologiczne
Powodujące deplecję limfocytów •Przeciwciała poliklonalne – globuliny antytymocytarne lub antylimfocytarne
•Grafalon (poprzednio ATG Fresenius S), Thymoglobulin
•Przeciwciała monoklonalne
•anty-CD20 – rytuksymab chimeryczne przeciwciało przeciwko cząsteczce CD20 na limfocytach B. Rytuksymab nie jest zarejestrowany
w Polsce do stosowania w transplantologii
•anty-CD52 – alemtuzumab powoduje długotrwałą deplecję limfocytów T,
B, komórek NK – w 2012 roku wycofany przez producenta ze sprzedaży
Nie powodujące deplecji limfocytów
•anty-CD25 (IL-2RA) skierowane przeciwko łańcuchowi α receptora dla
interleukiny-2 – bazyliksymab
6.Leki i procedury ponadstandardowe.
•ludzkie globuliny poliwalentne (IVIG)
•plazmafereza, immunoadsorpcja
•bortezomib (Velcade) – odwracalny inhibitor proteasomu 26S, zarejestrowany do leczenia szpiczaka mnogiego, wywołuje deplecję plazmocytów
•ekulizumab (Soliris) – przeciwciało anty-C5 przeciwko składowej C5
dopełniacza
Zasady immunosupresji
1. Standardowo stosuje się skojarzone leczenie kilkoma lekami o różnych
mechanizmach działania i w możliwie najniższych dawkach terapeutycznych.
2. Wyższe dawki leków stosuje się we wczesnym okresie po transplantacji,
stopniowo dawki są obniżane, a u niektórych chorych zmniejszana jest
liczba stosowanych leków. Po 6 miesiącach po przeszczepieniu nerki biorca otrzymuje leczenie podtrzymujące ze stabilnmi dawkami leku.
3. Nie należy redukować jednocześnie dawek dwóch leków. Ewentualnie
zaleca się przejściowe podwyższenie dawki innego stosowanego leku.
4. Odrzucanie przeszczepionego narządu jest wynikiem zbyt niskiej immunosupresji, co nie oznacza, że zawsze można ją zwiększyć (np. przy współistniejącym zakażeniu).
5. Glikokortykosteroidy są lekiem z wyboru w leczeniu epizodów ostrego
odrzucania.
14
2016-11-24 13:35:44
6. Podanie indukcji przeciwciałami zmniejsza częstość epizodów ostrego
odrzucania podczas stosowania każdej kombinacji wymienionych leków.
Przeciwciało monoklonalne anty-CD25: bazyliksymab stosowane jest
wyłącznie w immunosupresji indukcyjnej. Przeciwciało monoklonalne
anty-CD25 jest stosowane zwykle u chorych umiarkowanego ryzyka immunologicznego lub w planowanym wczesnym odstawianiu GS albo redukcji
CNI, u biorców nerki od żywych dawców. Przeciwciała poliklonalne są używane zarówno w leczeniu epizodów steroidoopornego ostrego odrzucania
jak i w indukcji u chorych wysokiego ryzyka immunologicznego (PRA > 50%)
oraz w protokołach z planowanym bardzo szybkim odstawieniem/ niestosowaniem GS.
7. Wskazana jest indywidualizacja leczenia w zależności od ryzyka immunologicznego dawca/biorca, współistniejących schorzeń u biorcy, czynności
nerki i występujących powikłań. W ciągu 3–6 miesięcy immunosupresja
powinna skutecznie zapobiegać procesowi odrzucania, w późniejszym
okresie należy ją indywidualizować z założeniem jak najdłuższego zachowania dobrej czynności przeszczepu.
Standardowy schemat immunosupresji po transplantacji nerki to:
inhibitor kalcyneuryny (takrolimus/CsA) + MPA (MMF/MPS) + GS
Takrolimus jest obecnie najczęściej stosowanym CNI a MMF najczęściej stosowanym MPA
Skuteczność wszystkich postaci takrolimusu TAC, TAC MR i LCPT jest
porównywalna
Skuteczność MMF i MPS jest porównywalna
Schemat ten zapewnia roczne przeżycie przeszczepu w 90–95% i częstość epizodów ostrego odrzucania nie przekraczającą 20%.
Gerard Opelz na podstawie danych rejestru CTS (Collaborative Transplant
Study) wykazał, że istotnie lepsze 5-letnie przeżycie przeszczepu nerki uzyskują biorcy, u których po roku od transplantacji poziom takrolimusu wynosił
powyżej 5 ng/ml. Dane CTS wskazują także, że dawka MPA > 1,5 g/dobę po
roku od transplantacji zapewnia istotnie lepsze 5-letnie przeżycie przeszczepu nerki.
Inne schematy:
Inhibitory kalcyneuryny (TAC/TAC MR/LCPT/CsA) + mTORi (SIR/EVERL)
+ GS
mTORi(SIR/EVERL) +MPA (MMF/MPS)+GS
Skuteczność leków immunosupresyjnych
Najczęstszym miernikiem aktywności immunosupresji w badaniach klinicznych jest liczba, czas wystąpienia i ciężkość (steroidooporność) epizodów
ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją narządu.
15
2016-11-24 13:35:44
Skuteczność leków immunosupresyjnych stosowanych w połączeniu z GS
w zapobieganiu ostremu odrzucaniu w czasie pierwszych 6 miesięcy można
przedstawić następująco:
TAC/TAC MR/LCPT > CsA > SIR = EVERL = MMF/MPS > AZA
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Inhibitory kalcyneuryny (CNI calcineurin inhibitors)
Mechanizm działania cyklosporyny i takrolimusu pomimo różnic w budowie chemicznej jest taki sami i polega na hamowaniu enzymu fosfatazy
serynowo-treoninowej – kalcyneuryny. CsA jest cyklicznym polipeptydem
wyizolowanym z grzyba Tolypocladium inflatum w 1969 r. przez J.F. Borela,
zastosowanym w transplantologii klinicznej dopiero w 1978 roku przez
sir R. Calne. CsA nie rozpuszcza się w wodzie, jest natomiast dobrze rozpuszczalna w tłuszczach, a więc łatwo przenika przez błonę komórkową, wewnątrz
komórki łączy się z białkiem nośnikowym cyklofiliną A. Kompleks cyklosporyna-cyklofilina hamuje kalcyneurynę. Takrolimus jest antybiotykiem makrolidowym wyizolowanym ze Streptomyces tsukubaensis. Podobnie jak CsA jest
lipofilny i łatwo dyfunduje przez błonę komórkową, gdzie w cytoplazmie łączy
się z białkiem nośnikowym immunofiliną FK-BP12 (FK-binding protein), kompleks ten hamuje kalcyneurynę silniej niż CsA. Kalcyneuryna jest fostatazą
defosforylującą czynnik jądrowy aktywowanych limfocytów T (NF-AT), który
aktywuje promotory genów dla wielu cytokin aktywujących limfocyty T, m.in.
interleukiny 2 (IL-2), interleukiny 4 (IL-4), interferonu γ (IFN-γ), czynnika martwicy guza α (TNF-α). Wchłanianie takrolimusu jest niezależne od żółci, jest
to więc lek z wyboru u chorych po transplantacji wątroby, zwłaszcza we wczesnym okresie. Biodostępność leku wynosi średnio 25% (5–93%). Biegunka
zwiększa ekspozycję na takrolimus. Dostępna jest również postać takrolimusu o zmodyfikowanym uwalnianiu (takrolimus MR) oraz takrolimus o przedłużonym uwalnianiu takrolimus-LCP (Envarsus). Dwa ostatnie preparaty,
w przeciwieństwie do klasycznej postaci takrolimusu, podaje się 1 raz na
dobę. Stosowanie takrolimusu 1 raz na dobę poprawia adherencję chorego
w przyjmowaniu leków. Obecnie dostępne są na rynku generyczne postacie
inhibitorów kalcyneuryny.
Obydwa CNI są metabolizowane przez cytochrom P-450 3A, (cyklosporyna
głównie izoformę CYP3A4, takrolimus CYP3A5) które znajdują się w układach
mikrosomalnych jelit i wątroby. Obydwa leki są też substratami dla glikoproteiny-P. Metabolizm w jelitach za pomocą glikoproteiny-P oraz CYP3A stanowi
tak zwany metabolizm pierwszego przejścia. Wątroba jest postrzegana jako
główne miejsce metabolizmu leków, ale metabolizm jelitowy może stanowić
nawet połowę przemian inhibitorów kalcyneuryny. Obydwa leki są wydzielane
16
2016-11-24 13:35:44
głównie do żółci, w niewielkim stopni z moczem, nie ma więc konieczności
modyfikowania dawek leków u chorych z różnym stopniem przewlekłej choroby nerek.
CNI są lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, wykazują się również
dużą zmiennością między – i wewnątrzosobniczą, obligatoryjne jest więc
monitorowanie ich stężeń we krwi. W przypadku cyklosporyny zalecane jest
monitorowanie najniższego stężenia leku (C0), tuż przed podaniem kolejnej
dawki leku lub stężenia leku w 2 godzin od jej przyjęcia (C2), co ma odzwierciedlać maksymalne stężenie leku we krwi. Dla takrolimusu monitorujemy
stężenie progowe leku (C0).
Interakcje inhibitorów kalcyneuryny z wieloma lekami wymagają kontroli
ich stężeń we krwi oraz przewidywania potencjalnych wpływów. Każdy lek,
który wpływa na aktywność CYP3A, jest substratem dla Gp-P, lub też interferuje z lekiem, który na niego wpływa, powinien być rozważany pod kątem
interakcji z inhibitorami kalcyneuryny.
Ostra nefrotoksyczność jest istotnym działaniem niepożądanych CNI,
wywołują one zależne od dawki, odwracalne zwężenie naczyń, które szczególnie dotyczy tętniczki doprowadzającej, w tym mechanizmie mogą one
generować nadciśnienie tętnicze, oraz spadek przesączania kłębuszkowego.
Przewlekła nefrotoksycznąść jest zjawiskiem bardzo rzadkim i nie jest, jak
kiedyś uważano, dominującą przyczyną progresji niewydolności przeszczepu,
obecnie uważa się, że zmiany w postaci szkliwienia arterioli i włóknienia
śródmiąższowego nie są swoiste dla CNI. Inhibitory kalcyneuryny mogą być
przyczyną hiperkalemii, hipomagnezemii, hipokalcemii, hiperurykemii, czy
kwasicy hiperchloremicznej. Podczas stosowania CNI obserwuje się też powikłania natury kosmetycznej – przerost dziąseł, hirsutyzm podczas stosowania cyklosporyny, łysienie plackowate u chorych przyjmujących takrolimus.
Nietolerancja glukozy oraz rozwój cukrzycy potransplantacyjnej związane są
z toksycznością CNI dla wysp trzustkowych oraz insulinoopornością, bardziej
diabetogenny jest takrolimus niż cyklosporyna. Inhibitory kalcyneuryny mogą
być też przyczyną powikłań neurologicznych; od drżeń grubofalistych, zaburzeń czucia, bólów głowy, bezsenności, po izolowane napady drgawkowe,
opisywano również przypadki pełnoobjawowej leukoencefalopatii. Objawy te
są zależne od dawki, częściej występują u chorych leczonych takrolimusem.
U większości chorych występuje nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia, częściej u chorych otrzymujących cyklosporynę.
CsA i TAC w połączeniu z MMF oraz GS pozwalają na osiągnięcie porównywalnego przeżycia pacjentów z czynnym przeszczepem nerki przez
co najmniej pięć lat. Zaleca się jednak aby lekiem pierwszego wyboru był
takrolimus, gdyż zapewnia on mniejszą częstość procesu ostrego odrzucania w pierwszym roku po transplantacji. CNI należy włączać przed
transplantacją albo w trakcie, nie zaleca się odroczonego podawania CNI,
takie postępowanie skuteczniej zapobiega procesowi ostrego odrzucania,
wobec stosowanych obecnie zredukowanych dawek CNI nie ma dowodów,
17
2016-11-24 13:35:44
że ich późne włączenie wpływa na przebieg DGF (opóźniona czynność
przeszczepu). Przy wyborze CNI należy kierować się w pierwszej kolejności ryzykiem immunologicznym dawca/biorca a w następnej kolejności
zapobieganiem objawom niepożądanym.
Takrolimus o zmodyfikowanym uwalnianiu (Advagraf)
Wyniki badań randomizowanych i obserwacyjnych wykazały skuteczność i bezpieczeństwo takrolimusu o zmodyfikowanym uwalnianiu (TAC MR, Advagraf Astellas) porównywalną z takrolimusem stosowanym dwa razy na dobę u biorców
nerki. Badanie OSAKA potwierdziło, że w europejskiej populacji biorców przeszczepu nerki takrolimus o przedłużonym uwalnianiu w dawce 0,2 mg/kg mc./dobę
podawany bez indukcji wykazuje porównywalną skuteczność ze standardowym
takrolimusem stosowanym dwa razy na dobę w dawce 0,2 kg mc./dobę. Wyższa
dawka TAC MR 0,3 mg/kg mc./dobę nie poprawiła jego skuteczności i nie przyniosła dodatkowych korzyści klinicznych. TAC MR nie okazał się efektywny
w schemacie niestosowania steroidów. Klasyczny takrolimus wchłania się
w początkowym odcinku jelita cienkiego, TAC MR natomiast na całej długości
przewodu pokarmowego. Podawanie postaci farmaceutycznej o przedłużonym
uwalnianiu prowadzi do obniżenia stężenia maksymalnego leku, co może poprawić profil bezpieczeństwa terapii (zmniejszenie nefrotoksyczności i neurotoksyczności). TAC MR wykazuje także mniejszą zmienność wewnątrzosobniczą
w porównaniu z klasycznym TAC, oznacza to bardziej stabilny poziomu leku.
Rodrigo i wsp. wykazali, że duża zmienność wewnątrzosobnicza (współczynnik
CV > 30%) takrolimusu pdawanego dwa razy na dobę jest niezależnym czynnikiem ryzyka utraty przeszczepu nerki i rozwoju dnDSA w pierwszym roku po
transplantacji. Stąd należy oczekiwać, że TAC MR może poprawić przeżycie
przeszczepu nerki w porównaniu z takrolimusem klasycznym. Jak dotychczas nie
dostępne są jednak odległe wyniki badań porównujących obie formulacje takrolimusu. Badacze hiszpańscy (Guirado i wsp.) opublikowali 36-miesięczną obserwację 1798 biorców nerki po konwersji z TAC do TAC MR i stwierdzili bardzo
stabilną czynność nerki przez 3 lata i niewielki ale istotny wzrost eGFR w porównaniu z wartiością przed zmianą leczenia. Wykazano, że TAC MR może zmniejszać częstość występowania powikłań ze strony przewodu pokarmowego (badanie obserwacyjne), zwiększa adherencję pacjentów do przestrzegania zaleceń
terapeutycznych. TAC klasyczny i TAC MR zostały uznane za biorównoważne,
zalecana dawka i poziomy leku C0 są takie same dla obu postaci takrolimusu.
W przypadku chorych de novo podanie TAC MR przed reperfuzją zmniejsza różnicę w ekspozycji na lek, która już w czwartej dobie jest porównywalna z TAC. Przy
konwersji leczenia z TAC do TAC MR w stosunku 1:1 konieczne jest ścisłe monitorowanie poziomu leku we krwi, gdyż większość chorych może wymagać dostosowania dawki od 1–3 razy. Wydaje się, że łatwiejsze i bardziej korzystne jest
wprowadzanie TAC MR od momentu transplantacji nerki, natomiast późna konwersja powinna być w pierwszej kolejności przeprowadzana w wybranych grupach pacjentów z dużym ryzykiem braku adherencji.
18
2016-11-24 13:35:44
Takrolimus o przedłużonym uwalnianiu LCPT (Envarsus)
LCPT (Envarsus, Chiesi) jest lekiem hybrydowym (podobny do leku referencyjnego ale jest innym preparatem stosowanym w innych dawkach). Lekiem
referencyjnym do leku Envarsus jest Advagraf. Zastosowanie technologii MeltDose ziększa biodostępność takrolimusu. W badaniu farmakokinetycznym
ASTCOFF porównującym wszystkie formulacje takrolimusu TAC, TAC MR i LCPT
stwierdzono istotnie wyższą ekspozycję na miligram leku dla LCPT, niższą
dobową zmienność i wydłużony Tmax w porówniu z TAC i TAC MR, nie stwierdzono różnic w tych parametrach pomiędzy TAC i TAC MR. Lek Envarsus stosowany jest raz na dobę w dawce 0,17 mg/kg mc. Jeśli konieczna jest zamiana
takrolimusu na Envarsus, całkowitą dawkę dobową należy przeliczyć w stosunku 1:0,7 (mg:mg), podtrzymująca dawka Envarsusu powinna być o 30% mniejsza niż dawka Prografu lub Advagrafu. Envarsus należy przyjmować rano.
Badanie III fazy, randomizowane, wieloośrodkowe porównujące skuteczność
i bezpieczeństwo nowej postaci takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu (LCPT)
podawanego raz na dobę z klasycznym takrolimusem stosowanym dwa razy na
dobę (prograf- TBD) u de novo biorców nerki wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo obu leków. Pierwszorzędowym punktem końcowym był
odsetek pacjentów z niepowodzeniem leczenia (zgon, utrata przeszczepu,
odrzucanie potwierdzone biopsją, utrata z obserwacji) w ciągu 12 miesięcy.
Badaniem objęto 543 biorców nerki, w tym LCPT – 268, a TBD – 275. Dawka
początkowa LCPT wynosiła 0,17 mg/kg mc/dobę, a TBD – 0,1 mg/kg mc./dobę
podawany w dwóch podzielonych dawkach, nie zmieniano dawkowania w ciągu 48 pierwszych godzin, następnie dawkę dostosowywano tak aby poziom
leku wynosił 6–11 ng/ml w ciągu 30 dni a następnie 4–11ng/ml. Wszyscy
biorcy otrzymywali MMF 2,0/dobę, bazyliksymab jako indukcję i GS zgodnie
z lokalną praktyką ośrodka. Po 12 miesiącach niepowodzenie leczenia odnotowano w 18,3 % dla LCPT i w 19,6% dla TBD (badanie spełniło kryterium
noninferiority). Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach skuteczności
i bezpieczeństwa pomiędzy grupami (NODM – LCPT – 20,5%, TBD – 14,9%,
NS). Docelowe poziomy takrolimusu były szybciej osiągnięte w grupie LCPT
w porównaniu z TBD. Po podaniu pierwszej dawki 36,6% biorców LCPT szybko osiągnęło poziom terapeutyczny a z grupy TBD tylko 18,5% pacjentów.
Więcej chorych leczonych TBD miało poziom takrolimusu poniżej 6 mg/ml
(74,7%) w porównaniu z leczonymi LCPT (33,5%). Po 12 miesiącach całkowita dawka takrolimusu była o 14% niższa dla LCPT a po 24 miesiącach dawka
leku Envarsus była o 24% niższa niż leku Prograf. Poziomy takrolimusu były
porównywalne (5,5 vs. 5,7 ng/ml), co odzwierciedla lepsze wchłanianie
nowej formulacji leku. Badanie kliniczne III fazy konwersji z TBD do Envarsusu (1:0,7) u stabilnych biorców nerki potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo nowej postaci takrolimusu. Po 12 miesiącach po konwersji średnia
dawka LCPT była niższa o 20% a TBD o 3,6% w porównaniu z dawką przed
konwersją. Poziomy takrolimusu były porównywalne w obu grupach przez
12 miesięcy obserwacji. W 2016 roku ukazała się w Transplant International
19
2016-11-24 13:35:44
(Bunnapradist S. i wsp.) łączna analiza dwóch badań III fazy obejmująca 861
biorców nerki leczonych nowym takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu
(Envarsus, Chiesi) lub TBD (LCPT N = 428; TBD N = 433); 38% stanowili stabilni biorcy nerki a 62% biorcy de novo. Oceniano skuteczność LCPT w podgrupach ryzyka (rasa czarna, płeć żeńska, wiek ≥ 65). Zmniejszenie niepowodzenia leczenia (zgon, niewydolność przeszczepu, proces ostrego odrzucania
potwierdzony biopsją lub utrata z obserwacji) w ciągu 12 miesięcy obserwacji
odnotowano w podgrupie starszych biorców nerki ≥ 65 roku życia leczonych
envarsusem w porównaniu z prografem. Lek ten wydaje się obiecujący do
zastosowania u biorców >65 roku życia. Wyniki badania STRATO wykazały
zmniejszenie nasilenia drżenia u biorców nerki po konwersji z TBD do
Envarsusu.
Azatiopryna
Azatiopryna jest antymetabolitem, analogiem purynowym włączanym do
kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) w komórce w wyniku czego hamuje
syntezę nukleotydów purynowych, proliferację limfocytów i innych komórek
szpiku. Była pierwszym lekiem immunosupresyjnym stosowanym w transplantologii. Obecnie została zastąpiona w schematach de novo po transplantacji
narządów przez mykofenolany – silniejsze leki antyproliferacyjne. Jej stosowanie ogranicza się do szczególnych sytuacji klinicznych jak ciąża czy nietolerancja pochodnych MPA. Lek nie wymaga monitorowania stężeń we krwi.
Nie jest też wydalany przez nerki, ani usuwany podczas dializy. Dobowa
dawka doustna wynosi 2–3 mg/kg mc. Najważniejsze powikłania związane
ze stosowaniem azatiopryny dotyczą jej mielotoksyczności. Chorzy przyjmujący lek powinni mieć monitorowaną czynność szpiku. Azatiopryna sporadycznie może spowodować zapalenie wątroby i cholestazę. Rzadkim powikłaniem
jest zapalenie trzustki. Na cytopenię w przebiegu stosowania azatiopryny
narażone są osoby z polimorfizmem genu dla metylotransferazy tiopurynowej. Przy jednoczasowym stosowaniu azatiopryny i allopurinolu należy zredukować dawkę azatiopryny o 50–75% lub lek należy odstawić, aby uniknąć
ciężkiego uszkodzenia szpiku, obserwowanego przy łączonym stosowaniu
obydwu leków.
W 2015 roku została opublikowana przez Cochrane Librery analiza
wszystkich 23 badań klinicznych z zastosowaniem Aza lub MPA jako
pierwszego leczenia immunosupresyjnego u biorców nerki. Wykazano, że
MMF był bardziej skuteczny od Aza zmniejszając o 20% ryzyko utraty
przeszczepu i o 30% ryzyko wystąpienia procesu odrzucania. Nie obserwowano różnic w śmiertelności biorców i czynności przeszczepionej nerki.
Mykofenolan mofetylu i sól sodowa mykofenolanu sodu
Mykofenolan mofetylu (MMF ) pierwszy inhibitor IMPDH wprowadzony
został do transplantologii klinicznej w 1995 roku. Wykazał się on większą
skutecznością w zapobieganiu ostremu odrzucaniu, niż azatiopryna
20
2016-11-24 13:35:44
u biorców alogenicznych nerek w połączeniu z cyklosporyną A i steroidami.
Drugim dostępnym na rynku inhibitorem IMPDH jest mykofenolan sodu
(MPS). Obydwa preparaty są prolekami, aktywnym składnikiem z nich uwalnianym jest kwas mykofenolowy (MPA). MPS jest dojelitową formą kwasu
mykofenolowego, podczas gdy wchłanianie MMF ma miejsce w żołądku (przy
pH < 5,0). MMF może być przyjmowany dowolnie na czczo lub w czasie posiłku, MPS należy przyjmować wg stałych zasad – z posiłkiem lub bez. MPA jest
odwracalnym inhibitorem enzymu dehydrogenazy monofosforanu inozyny
biorącego udział w syntezie puryn de novo i tworzenia nukleotydów guazynowych mi. w limfocytach, które w większym stopniu, niż inne komórki są zależne od produkcji puryn de novo i nie posiadają alternatywnej ścieżki syntezy
nukleotydów guanozyny, stąd obserwuje się selektywne działanie antyproliferacyjne działanie leku. MMF, MPS są lekami generalnie dobrze tolerowanymi,
dostępne są w tabletkach: MMF po 250 mg, 500 mg; MPS w tabletkach po
180 mg i 360 mg. Standardowa dawka przy jednoczesnym stosowaniu
z cyklosporyną dla MMF wynosi 1 g dwa razy na dobę, dla MPS 720 mg dwa
razy na dobę. U chorych wysokiego ryzyka immunologicznego można stosować wyższe dawki (odpowiednio 2 x 1.5 g oraz 2 x 1,120 g) o ile nie wystąpią
objawy nietolerancji leku. Dostępne są preparaty dożylne oryginalnego MMF
(CellCept), ale nie są one zazwyczaj stosowane. Po absorpcji preparaty
natychmiast ulegają hydrolizie do aktywnej cząsteczki – kwasu mykofenolowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi w ciągu 1 do 2 godzin.
Następnie MPA ulega glukuronizacji do postaci nieaktywnej glukuronidu
kwasu mykofenolowego (MPAG). Krążenie jelitowo-wątrobowe oraz deglukuronizacja MPAG do MPA w jelitach przy udziale bakterii jelitowych może powodować powstanie drugiego szczytu MPA po około 5–6 godzinach. Nie ma
konieczności modyfikacji dawek leków przy uszkodzeniu funkcji nerek lub
u chorych dializowanych. MPA nie jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym nie jest więc obligatoryjne monitorowanie stężeń leku. Aczkolwiek przy
objawach nadmiernej bądź niedostatecznej immunosupresji monitorowanie
stężeń leku we krwi może być przydatne (C0, lepiej AUC). Monitorowanie MPA
ogranicza się w zasadzie do schematów z oryginalnym MMF, ze względu na
nieregularne profile farmakokinetyczne po podaniu MPS. Niskie stężenia
MPA – szczególnie w pierwszym miesiącu po przeszczepieniu koreluje z ryzykiem ostrego odrzucania. Większość działań niepożądanych pochodzi z przewodu pokarmowego, z biegunką występującą nawet u 30% chorych, obserwuje się również nudności, wzdęcia, objawy dyspeptyczne, wymioty.
Większość tych objawów zmniejsza się po redukcji dawki leku. Należy pamiętać też, że za część objawów ubocznych przypisywanych MPA może być odpowiedzialny takrolimus. Działania uboczne ze strony przewodu pokarmowego
mogą być mniej nasilone przy stosowaniu dojelitowej postaci MPA. Pomimo
względnie wybiórczego wpływu MPA na limfocyty, podczas stosowania inhibitorów IMPDH opisuje się objawy uszkodzenia szpiku (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość). MPA nie ma natomiast efektu nefrotoksycznego,
21
2016-11-24 13:35:44
neurotoksycznego, hepatotoksycznego. Podczas stosowania MPA z inhibitorami mTOR należy zachować dużą ostrożność i monitorować czynność szpiku.
Cyklosporyna A obniża stężenie MPA poprzez zmniejszenia krążenia jelitowo
-wątrobowego (hamuje wydzielanie MPAG do żółci). Interakcja ta nie występuje podczas leczenia z takrolimusem i inhibitorami mTOR. Stosowanie łącznie
z MMF inhibitorów pompy protonowej (PPI), zwłaszcza wysokich dawek, może
wpływać ujemnie na ekspozycję MPA, dlatego też wskazane jest podawanie
standardowych dawek PPI a MMF należy przyjmować jednocześnie z PPI. Nie
obserwuje się tego zjawiska podczas leczenia MPS. MPA posiada właściwości teratogenne, przed planowaną ciążą lek należy odstawić.
W badaniach klinicznych rejestracyjnych i porejestracyjnych porównujących MPS z MMF wykazano równoważność terapeutyczną obu
leków i porównywalny profil bezpieczeństwa. W wytycznych KDIGO 2009
zaleca się aby lekiem pierwszego wyboru z leków antyproliferacyjnych
były mykofenolany. Sugeruje się także przydatność kliniczną monitorowania MPA.
Inhibitory mTOR- syrolimus, ewerolimus
Enzym mTOR jest kinazą regulującą proces podziału komórkowego. Syrolimus oraz ewerolimus wykazują strukturalne podobieństwo z takrolimusem,
wiążą się z tym samym białkiem nośnikowym w cytoplazmie – FKBP-12, jednak
wykazują odmienny mechanizm działania immunosupresyjnego – hamują
kinazę mTOR hamując progresję cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S, tym
samym zmniejszają zależną od cytokin proliferację komórek. Syrolimus dostępny jest w formie roztworu oraz tabletek, ewerolimus w postaci tabletek. Syrolimus podawany jest raz na dobę a ewerolimusa dwa razy na dobę Syrolimus
wykazuje się długim połowiczym okresem eliminacji wynoszącym średnio 62
godziny. Ewerolimus posiada krótszy 16–19 godzinny czas połowiczej eliminacji, wykazuje przez to korzystniejszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z syrolimusem. Siła działania immunosupresyjnego inhibitorów mTOR odpowiada
pochodnym kwasu mykofenolowego, wykazują one słabsze działanie immunosupresyjne, w porównaniu z inhibitorami kalcyneuryny. Inhibitory mTOR hamują również angiogenezę, proliferację komórek śródbłonka, wykazują więc właściwości przeciwnowotworowe. Obserwuje się również ich efekt hamujący
replikację wirusa CMV, BKV. Obydwa leku są substratami dla glikoproteiny-P,
oraz są metabolizowane przez system enzymów mikrosomalnyh CYP3A. Wykazują więc podobne interakcje lekowe co CNI. Są lekami o wąskim indeksie
terapeutycznym, wymagane jest monitorowanie ich stężeń we krwi (C0). Nie ma
konieczności modyfikowania dawki leku przy zaburzeniach czynności nerek,
ale jest ono konieczne przy niewydolności wątroby. Miejsce inhibitorów mTOR
w transplantologii klinicznej jest ograniczone ze względu na ich niekorzystny
profil objawów ubocznych.
U chorych z białkomoczem podawanie inhibitorów mTOR może nasilać
białkomocz, z tego względu nie jest zalecane włączanie tej grupy leków
22
2016-11-24 13:35:44
u chorych z białkomoczem > 1,0 g/dobę. Inhibitory mTOR mogą być też toksyczne dla cewek nerkowych i powodować hipokalemię, hipomagnezemię.
Powodują zaburzenia fibrogenezy i w tym mechanizmie opóźnienie gojenie
się ran oraz chłonkotoki. Inhibitory mTOR mogą też wydłużać opóźnioną czynność przeszczepu poprzez nasilanie ostrej martwicy cewek nerkowych
(ATN – acute tubular necrosis). Opisywano również przypadki bolesnych
owrzodzeń w jamie ustnej. Hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia
występuje u ponad 50% chorych otrzymujących te leki, mają także potencjał
diabetogenny. We wczesnym okresie stosowania syrolimusu opisano kilka
przypadków fatalnie przebiegającego zapalenia płuc związanego z zakażeniem Pneumocystis jirovecii, stąd zalecana profilaktyka Biseptolem. Opisywano również przypadki nieinfekcyjnego śródmiąższowego zapalenie płuc
o ciężkim przebiegu klinicznym. Jest ono wynikiem najprawdopodobniej
reakcji nadwrażliwości tkanki płucnej na lek. Rozpoznanie stawia się na
zasadzie wykluczenia, ustępuje ono typowo po 2–3 tygodniach od momentu
odstawienia leku. Inhibitory mTOR mogą też wywołać odwracalne uszkodzenie szpiku. Mikroangiopatia zakrzepowa również może pojawić się podczas
leczenia inhibitorami mTOR, łączne stosowanie ich z CNI zwiększa ryzyko
rozwoju tego powikłania. Inhibitory mTOR posiadają również potencjał hepatotoksyczny, stąd zalecane jest ich monitorowanie u chorych z uszkodzeniem
wątroby. Mogą powodować uporczywe obrzęki obwodowe niepoddające się
standardowemu leczeniu oraz odwracalne zaburzenia spermatogenezy. Inhibitory mTOR posiadają potencjał teratogenny, dlatego leki te należy odstawić
przed planowaną ciążą.
Oba te leki mają podobną skuteczność terapeutyczną. Obecnie w Europie i w Polsce stosuje się głównie EVERL. Przeprowadzone w ostatnich
latach badania kliniczne wskazują dwie strategie zastosowania EVERL
u biorców nerki. Jedna to stosowanie EVERL de novo w skojarzeniu ze
zredukowanymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny, zwłaszcza takrolimusem (z indukcją anty-CD25) i GS u biorców niskiego ryzyka immunologicznego. Podawanie ewerolimusu od pierwszej doby po transplantacji z minimalizacją CNI jest porównywalnie skuteczne i bezpieczne jak schemat
CNI w skojarzeniu z MPA. Drugim postępowaniem jest konwersja do
ewerolimusu z eliminacją CNI pomiędzy 3 a 6 miesiącem po transplantacji
u biorców nerki ze stabilną jej czynnością, obserwuje się zachowanie
dobrej czynności przeszczepu w ciągu co najmniej 5 lat po transplantacji
(badanie ZEUS). Konwersja wczesna z eliminacją CNI przed upływem 3
miesięcy po transplantacji związana jest z ryzykiem procesu ostrego
odrzucania i nie jest zalecana. Konwersja późna po upływie 6 miesięcy po
KTx nie przynosi dodatkowych korzyści u biorców ze stabilną czynnością
nerki leczonych CNI. Stosowanie ewerolimusu bez skojarzenia z CNI może
zwiększać ryzyko produkcji DSA i wystąpienia procesu odrzucania zależnego od przeciwciał.
23
2016-11-24 13:35:44
Belatacept
Belatacept jest selektywnym blokerem ko stymulacji, białkiem fuzyjnym
złożonym ze zmodyfikowanej domeny zewnątrzkomórkowej antygenu-4
związanego z limfocytem cytotoksycznym T (CTLA-4) i fragmentu domeny Fc
ludzkiej immunoglobuliny IgG1. Wiązanie ligandów kostymulacji CD80
i CD86 na powierzchni komórki prezentującej antygen z receptorem kostymulacji CD28 na powierzchni limfocytu T (sygnał 2) jest niezbędne do aktywacji limfocytów T. Belatacept wiąże się z ligandami kostymulacji (CD80
i CD86) komórek prezentujących antygen blokując przekazywanie sygnału.
Efektem jest zahamowanie aktywacji limfocytów T poprzez ich unieczynnienie i apoptozę. Belatacept nie wymaga monitorowania terapeutycznego, nie
wymaga modyfikacji dawki w przypadku upośledzonej czynności nerek lub
dializoterapii. Belatacept nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, stąd nie opisano jego interakcji lekowych. Dawkowanie odbywa
się w przeliczaniu na kg masy ciała. Lek występuje w postaci tylko dożylnej,
od 16 tygodnia po transplantacji podawany jest raz na 4 tygodnie, co może
korzystnie wpływać na adherencję pacjentów do zaleceń regularnego przyjmowania leków. BELA nie wpływa niekorzystnie na produkcję DSA. Lek jest
przeciwwskazany u biorców EBV-seronegatywnych w dniu transplantacji lub
o nieznanym statusie serologicznym EBV. Belatacept sugerowany jest jako
lek alternatywny do CNI w przewlekłym leczeniu immunosupresyjnym.
W rejestracyjnym badaniu III fazy (BENEFIT) był stosowany w skojarzeniu
z indukcją anty-IL2, MMF i GS. Opisywane jest także stosowanie BELA
w skojarzeniu z takrolimusem.
Poliklonalne surowice antylimfocytarne
Obecnie dostępnymi preparatami stosowanymi w transplantologii klinicznej są dwa przeciwciała antytymocytarne (Thymoglobulin- Sanofi, GrafalonNeovii) stosowane w leczeniu immunosupresyjnym indukcyjnym bądź
w leczeniu epizodów ostrego odrzucania. W przypadku tymoglobuliny do
immunizacji królików używane są ludzkie tymocyty, natomiast w przypadku
immunoglobuliny anty-tymocytarnej Grafalon do immunizacji stosowana jest
linia ludzkich limfoblastycznych komórek Jurkat-JM. Mechanizm działania
immunosupresyjnego przeciwciał poliklonalnych polega na powodowaniu
deplecji limfocytów T w wyniku aktywacji klasycznej ścieżki dopełniacza i lizy
komórki zależnej od kompleksu ataku błonowego, bądź w wyniku fagocytozy
opsonizowanych przeciwciałami limfocytów T. W celu uniknięcia zaburzeń
hematologicznych, w trakcie leczenie tymoglobuliną, dawki leków o potencjale mielotoksycznym (MPA, inhibitory mTOR, azatiopryna) powinny być redukowane lub czasowo przerywane. Surowice antytymocytarne są preparatem
dożylnym o działaniu natychmiastowym, okres półtrwania wynosi 3 tygodnie.
Po 2 miesiącach królicza IgG wykrywana u 80% leczonych, 40% pacjentów
wytwarza przeciwciała, w większości w ciągu pierwszych 15 dni. Stąd nie
podaje się tych leków dłużej niż 14 dni, dyskusyjne są także reterapie,
24
2016-11-24 13:35:44
aczkolwiek opisywane w literaturze, również stosowane w Polsce. Większość
objawów ubocznych stosowania przeciwciał poliklonalnych jest związana
z podawaniem obcogatunkowego białka, stąd często obserwowane są dreszcze, gorączka, bóle stawów. Choroba posurowicza występuje rzadko ze względu na jednoczasowe podawanie innych leków immunosupresyjnych i zapobieganie wytwarzaniu przeciwciał antyidiotypowych. Podawanie przeciwciał
poliklonalnych zwiększa też istotnie częstość występowania infekcji oportunistycznych i rozwoju PTLD.
Monoklonalne przeciwciało anty-IL-2R (bazyliksymab Simulect,
Novartis).
Miejscem uchwytu działania bazyliksymabu jest łańcuch α (cząsteczka
CD25) receptora dla IL-2. Ulega ona ekspresji na aktywowanych limfocytach
T. Wynikiem wiązania się przeciwciała z receptorem jest hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od IL-2. Wykorzystuje się je do profilaktyki
ostrego odrzucania. Bazyliksymab jest mysim przeciwciałem, które zostało
poddane obróbce przy użyciu metod inżynierii genetycznej, tak aby znaczną
część przeciwciała mysiego (75%) zastąpić fragmentem ludzkiej immunoglobuliny IgG. Powstały w ten sposób lek wykazuje się niską immunogennością,
nie indukuje powstawania anty-mysich przeciwciał. W wyniku tego przeciwciała te mają długi czas półtrwania we krwi obwodowej, nie indukują też
tzw. zespołu uwalniania cytokin. Bazyliksymab podawany jest dożylnie
w dawkach po 20 mg w pierwszej i czwartej dobie po zabiegu transplantacji
narządu. Taki sposób podawania leku blokuje receptor dla IL-2 przez 30–45
dni. Nie obserwuje się istotnych działań niepożądanych.
Monoklonalne przeciwciało anty-CD20 (rutyksymab MabThera, Roche).
Rutyksymab jest chimerycznym, mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko cząsteczce CD20 obecnej na limfocytach B.
U chorych po transplantacji narządów stosowany jest ze wskazań pozarejestracyjnych. Podanie leku wywołuje szybką i długotrwałą deplecję limfocytów B. Odnowa limfocytów rozpoczyna się po 6 miesiącach, powracając do
wartości prawidłowych po ok 9–12 miesiącach. W transplantologii klinicznej
jest podawany z różnych wskazań jak odczulanie u chorych wysokouczulonych, w przypadku wystąpienia niezgodności w zakresie grup głównych krwi,
w celu leczenia odrzucania humoralnego. W trackie leczenia rutyksymabem
należy monitorować regularnie morfologię, z oznaczaniem komórek CD19+.
Stosowanie RTX, jako leku powodującego długotrwałą deplecję limfocytów B
związane jest z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak: hipogammaglobulimemia, zakażenia oportunistyczne (Pneumocystis ijroveci)
i reaktywacja zakażeń wirusowych (CMV, HBV, HCV), postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), włóknienie płuc (RALI syndrom – rituxymab
associated lung injury). Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku
wystąpienia wymienionych powikłań.
25
2016-11-24 13:35:45
Wyniki pierwszego randomizowanego badania zastosowania RTX w indukcji u biorców nerki opublikował van den Hoogen i wsp. Jedną dawkę RTX
375 mg/m2 pc. stosowano śródoperacyjnie, schemat immunosupresji podstawowej obejmował MMF, takrolimus i GS. RTX otrzymało 136 biorców nerki
a placebo 142 chorych. Pacjentów stratyfikowano jako niskiego ryzyka
immunologicznego (RTX-110, placebo-108) oraz wysokiego ryzyka immunologicznego w przypadku kolejnego przeszczepu lub PRA > 6% (RTX-28, placebo-34). Oceniano częstość występowania procesu ostrego odrzucania w ciągu 6 miesięcy po transplantacji. Czas obserwacji wynosił 24 miesiące.
Częstość potwierdzonego biopsją ostrego odrzucania po 6 miesiącach była
porównywalna (RTX 16,7% versus placebo 21,2%). Natomiast odnotowano
większą częstość procesu odrzucania w grupie chorych immunizowanych nie
otrzymujących RTX – 38,2% w porównaniu z otrzymującymi RTX 17,9%
(p = 0,004). Otrzymane wyniki wskazują, że pojedyncza dawka RTX nie
zmniejsza ryzyka wystąpienia procesu ostrego odrzucania w całej populacji
ale może być korzystna u biorców nerki wysokiego ryzyka immunologicznego.
Terapia RTX była bezpieczna, nie obserwowano w ciągu 24 miesięcy obserwacji zwiększonej częstości zakażeń ani nowotworów.
Ekulizumab (Soliris, Alexion)
Jest humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem hamującym
aktywność składowej C5 dopełniacza, zapobiega tym samym powstaniu
kompleksu ataku błonowego C5b-C9. Pierwotnie lek został zarejestrowany do leczenia napadowej nocnej hemoglobinurii, a następnie do leczenia
atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS). U chorych po
transplantacji narządów stosowany bywa ze wskazań pozarejestracyjnych
w profilaktyce, leczeniu odrzucania zależnego od przeciwciał, u chorych
z nawrotem aHUS w przeszczepie. U chorych leczonych ekulizumabem
mogą często występować bakteryjne powikłania infekcyjne oraz zaburzenia hematologiczne. Istotnym ograniczeniem w stosowaniu leku jest jego
bardzo wysoka cena.
Bortezomib (Valcade, Janssen)
Bortezomib jest dipeptydową pochodną kwasu borowego, silnym, odwracalnym inhibitorem proteasomu 26S. Lek jest zarejestrowany do leczenia
szpiczaka mnogiego, wywołuje deplecję plazmocytów. U chorych po transplantacji narządów bywa stosowany ze wskazań pozarejestracyjnych do leczenia
odrzucania zależnego od przeciwciał. Bortezomib jest metabolizowany
w wątrobie przy udziale m. in CYP3A4, należy więc zwrócić uwagę na potencjalne interakcje. Objawami ubocznymi obserwowanymi u chorych leczonych
bortezomibem są powikłania ze strony przewodu pokarmowego, małopłytkowość oraz neuropatia obwodowa.
26
2016-11-24 13:35:45
Dobór schematu leczenia immunosupresyjnego
Należy podkreślić, że decyzja o wyborze konkretnego schematu leczenie immunosupresyjnego zależy od indywidualnych wskazań/przeciwwskazań pacjenta oraz doświadczenia ośrodka. W każdym przypadku do
podstawowego schematu można dołączyć leczenie indukcyjne uwzględniając indywidualny profil zagrożeń i korzyści biorcy nerki, zwłaszcza ryzyko immunologiczne.
Ocena ryzyka immunologicznego u biorców nerek w oparciu
o dostępne w Rejestrach Ustawowych wyniki badań
obecności aloprzeciwciał
Poniżej zaprezentowano dostępne w polskim systemie transplantacyjnym
metody oceny immunologicznej biorców oraz próbę zinterpretowania wyników mającą na celu zaproponowanie protokołu immunosupresyjnego
z indukcją w oparciu o ryzyko immunologiczne biorcy nerki.
PRA CDC (Panel Reactive Antibodies Complement Dependent Cytotoxicity)
Dostępne: https://rejestry.net./tx/
Zakładka: Pracownia zgodności tkankowej
Okienko: „wpisz HLA, PRA – biorcy”
Szukaj: należy wpisać nazwisko chorego
Okienko PRA: pojawia się tabela z wynikami kolejnych (wg dat) wyników PRA (%)
27
2016-11-24 13:35:45
Badanie wykonywane u chorych co 3 miesiące. Wyniki w skali od 0% do 100%
określają stopień zimmunizowania pacjenta na podstawie odsetka dodatnich
reakcji z panelem limfocytów od 30 losowych dawców. W teście wykrywane są
przeciwciała wiążące komplement. Ocena immunizacji potencjalnych biorców
w teście PRA CDC ma wiele ograniczeń wpływających na ostateczny wynik – losowy panel limfocytów, natężenie ekspresji antygenów HLA, jakość użytego komplementu, subiektywna (mikroskopowa) ocena testu. Niskie stężenia oraz przeciwciała przeciw rzadkim swoistościom HLA mogą być niewykryte. Słaba czułość
metody serologicznej CDC sprawia, że pacjenci określeni w teście jako
0% PRA CDC, w rzeczywistości mają niewykryte aloprzeciwciała. Podstawową
zaletą testu jest oznaczenie przeciwciał wiążących komplement.
Niezbędnym uzupełnieniem oceny immunizacji chorego są testy fazy stałej
(np. Luminex), które umożliwiają wykrycie niskich stężeń przeciwciał IgG
anty-HLA, a także określenie swoistości w klasie I i II przeciwciał anty – HLA.
Taka identyfikacja przeciwciał pozwala na dobór dla biorcy zimmunizowanego najlepszego dawcy, wobec którego nie ma swoistych przeciwciał anty-HLA
(DSA – donor specific antibodies).
Ocena immunizacji chorego testami fazy stałej (Luminex)
Dostępne: https://rejestry.net./tx/
Zakładka: Pracownia zgodności tkankowej
Okienko: „wpisz HLA, PRA – biorcy”
Szukaj: należy wpisać nazwisko chorego
Okienko HLA: Zaznaczyć – pojawiają się tabele, m.in.:
28
2016-11-24 13:35:45
W tabeli „Wynik oznaczenia przeciwciał anty-HLA” umieszczone są wyniki
testu przesiewowego (Luminex screen), który określa jakościowo obecność
(dodatni) lub brak (ujemny) przeciwciał IgG anty HLA w klasie I i II oraz przeciwciał anty-MICA.
Kolumna „MFI max (tys.)” – (MFI – mean fluorescence intensity) jest pośrednią, półilościową oceną natężenia obecności przeciwciał. Wartość podana
w tabeli dotyczy najwyższej (maksymalnej) wartości MFI dla przeciwciała
anty-HLA w badanej klasie (skala MFI od 0 do ok. 25 000). Kolumna „data”
dotyczy daty pobrania surowicy od chorego, pozwala prześledzić dynamikę
zmian. Przeciwciała anty-MICA nie są wykrywane w przed-przeszczepowym
teście cross-match. Informacja o ich obecności może być pomocna przy interpretacji odrzucania humoralnego przy braku przeciwciał anty-HLA.
Pacjenci, u których uzyskano wynik dodatni w teście przesiewowym mają
w następnym etapie oznaczone swoistości antygenowe przeciwciał anty-HLA
(test Luminex SAB – Single Antigen Beads).
Wyniki oznaczeń umieszczone są w 2 tabelach:
Tabele „Specyficzności przeciwciał anty-HLA” klasa I, klasa II
Poszczególne kolumny dotyczą odpowiednich loci klasy I HLA (A,B,C) oraz
klasy II HLA (DR, DQ, DP).
Kolumna „specyficzności przeciwciał (MFI)” zawiera informację o swoistości przeciwciała i MFI np.:
•zapis „1(5730)” w wierszu dla locus A oznacza obecność w surowicy
przeciwciała anty HLA A1 o wartości MFI 5730
•zapis „4(15741)” w wierszu dla locus DR oznacza obecność w surowicy
przeciwciała anty HLA DR 4 o wartości MFI 15741
Kolumna „data” dotyczy daty pobrania surowicy od chorego, pozwala prześledzić dynamikę zmian. Wyniki dotyczące liczby swoistości przeciwciał anty-HLA
klasy I i/lub II (tj. liczby antygenów HLA wobec których chory ma przeciwciała)
oraz wartości MFI są informacją o stopniu zimmunizowania potencjalnego biorcy.
Przyjęcie określonej wartości MFI (cut-off) dla przeciwciał anty-HLA, które są
swoiste wobec konkretnego dawcy (DSA) pozwalają określić nieakceptowane
niezgodności (UAMs) i w konsekwencji wykonać wirtualny cross match (vXM).
Dobór dawca – biorca do przeszczepu
Wyniki oznaczenia przeciwciał anty-HLA dla poszczególnych chorych zgłoszonych na Krajową Listę Oczekujących są zapisane w bazie danych Rejestrów
Ustawowych w „karcie zgłoszenia chorego”. Wpisane wartości są wykorzystane
w czasie procedury doboru potencjalnych biorców po zgłoszeniu dawcy.
Ostateczna decyzja o przeszczepieniu nadal oparta jest o ujemny wynik biologicznej próby krzyżowej CDC (uniknięcie nadostrego odrzucania). Jednak w celu
poprawy wyników transplantacji związanych z obecnością aloprzeciwciał niewykrytych w teście, a wpływających na ostre odrzucanie zależne od przeciwciał
(AMR) oraz odległe wyniki, konieczna jest przed-przeszczepowa identyfikacja
pacjentów podwyższonego ryzyka immunologicznego przy użyciu testów stałej
fazy (Luminex).
29
2016-11-24 13:35:45
Zgodnie z wytycznymi Centrum Organizacyjno-Koordynacyjnego ds. Transplantacji POLTRANSPLANT z dn. 21.01.2016 r. badania wykonane w surowicach nie
starszych niż 6 miesięcy stanowią podstawę do tzw. vXM, w którym program
komputerowy porównuje antygeny HLA dawcy z przeciwciałami anty-HLA potencjalnych biorców z listy KLO w celu określenia czy wcześniej oznaczone przeciwciała są swoiste wobec dawcy (DSA) i jaka jest ich wartość MFI.
Na świecie wciąż nie osiągnięto konsensusu co do wartości (cut-off) MFI
przeciwciał anty-HLA swoistych dla dawcy (DSA), która określałaby UAMs
u dawcy (Susal C et al. Tissue Antigens, 2013, 82, 83-92). Algorytm doboru
w różnych ośrodkach transplantacyjnych opiera się na własnym doświadczeniu i w oparciu o postęp wiedzy.
Na podstawie dostępnej literatury oraz wytycznych (Guidelines for the
detection and characterisation of clinically relevant alloantibodies in allotransplantation” BSHIT/BTS version 3.0, Revised June 2014) przyjęliśmy, że
MFI > 5000 dla DSA jest wartością predykcyjną dla dodatniego biologicznego
XM FCXM (czulszego niż XM CDC) i dlatego potencjalny biorca z MFI > 5000
dla DSA, jako vXM pozytywny nie pojawi się na liście do cross match’u biologicznego i musi czekać na innego dawcę (z innymi antygenami HLA).
•Chory z obecnymi DSA (MFI > 5000) nie pojawi się na ostatecznej liście
typowania tkankowego, ale będzie jedynie widoczny na pierwotnej liście
w pracowni zgodności tkankowej z informacją„ vXM jest pozytywny”,
a obok w kolumnie pojawią się informacje o DSA (swoistości i MFI).
30
2016-11-24 13:35:45
Chory taki nie pojawi się na liście ostatecznej czyli po XM CDC (biologicznym) jako, że nie będzie on wykonywany. Informacja o pozytywnym
vXM oraz specyficznościach przeniesie się także do karty zgłoszenia
chorego w KLO w zakładce „lista typowań”.
•Chory z DSA 2000-5000 MFI pojawi się na liście typowania tkankowego
z informacją „vXM pozytywny” oraz informacją o swoistościach i MFI
obecnych DSA. Będzie wykonany XM CDC (biologiczny). Jeśli cross
-match CDC (biologiczny) będzie negatywny, lekarz dokonujący wyboru
z listy podejmie decyzję o wyborze chorego do przeszczepienia nerki.
Informacja o pozytywnym vXM oraz specyficznościach przeniesie się
także do karty zgłoszenia chorego w KLO w zakładce „lista typowań”.
•Chory z DSA < 2000 MFI pojawi się na liście typowania tkankowego
z informacją „vXM negatywny” oraz swoistością i MFI DSA i będzie miał
wykonany cross-match CDC (biologiczny). Jeśli cross-match CDC (biologiczny) będzie negatywny, lekarz dokonujący wyboru z listy podejmie
decyzję o wyborze chorego do przeszczepienia nerki. Informacja
o negatywnym vXM, ale o obecnych przeciwciałach anty HLA wobec
dawcy przeniesie się do karty zgłoszenia chorego w KLO w zakładce
„lista typowań”
31
2016-11-24 13:35:45
Na podstawie przyjętych przedziałów (cut-off) wartości MFI dla DSA przyjęto cztery poziomy ryzyka odrzucania immunologicznego i zaproponowano
odpowiednie postępowanie immunosupresyjne (Tab. 1.).
Tabela 1. Wskazania do indukcji przeciwciałami polikonalnymi i monoklonalnymi (anty CD25 IL2R) w zależności od poziomu ryzyka immunologicznego
poziom
ryzyka
MFI
I
Ab anty HLA
niewykrywalne
II
DSA < 2000
opis
przeciwciała
poliklonalne
Standardowe ryzyko
odrzucania
nie wskazane
decyzja
o podaniu
zależy od
innych
czynników
Minimalne ryzyko nadostrego
odrzucania (HR – Hyperacute
Rejection) związane z niskim
stężeniem DSA, ale wyższe
niż w standardowym ryzyku
odrzucania
do rozważenia
w przypadku wcześniejszych transplantacji straconych
w wyniku AMR
i w przypadku
wskazane
podanie
jeśli nie ma
czynników
wymienionych
w kolumnie
obok
XM CDC (+)
w poprzednich typowaniach (widoczne
w KLO zakładce
„lista typowań”)
III
IV
anty CD25
IL2R
DSA 2000–5000 Niskie ryzyko HR, ale zwięk- wskazane
szone ryzyko wczesnego
odrzucania typu humoralnego
(AMR) z uszkodzeniem graftu
DSA > 5000
Przeciwwskazanie do
transplantacji pacjent czeka
na innego dawcę (z innymi
HLA)
* inne postępowanie dotyczy chorych bardzo dużego ryzyka immunologicznego opisanych w podrozdziale
„Chorzy do retransplantacji i z PRA CDC > 80%”.
Przy przeszczepie biorców z II i III poziomu ryzyka (DSA > 2000 lub
2000–5000 MFI) możliwa jest dokładniejsza ocena ryzyka immunologicznego
poprzez wykonanie retrospektywnego XM w cytometrze przepływowym FCXM
(w dniu przeszczepienia, surowica biorcy i limfocyty dawcy, które były użyte do
XM CDC). Ujemny FCXM z limfocytami T i B, przy wykrytej wyłącznie metodą
Luminex SAB obecności DSA IgG klasy I lub II klasyfikuje biorcę do grupy standardowego ryzyka immunologicznego. Również do standardowego ryzyka
32
2016-11-24 13:35:45
immunologicznego odrzucania należy potencjalny biorca, u którego stwierdza
się metodą Luminex SAB obecność aloprzeciwciał, które nie są DSA, a wynik
FCXM jest ujemny (wg Guidelines for the detection and characterisation of
clinically relevant alloantibodies in allotransplantation” BSHIT/BTS version
3.0, Revised June 2014, Tab.1.). Uzyskanie tej dodatkowej informacji może
pozwolić na modyfikację immunosupresji w kolejnych dniach, poprzez podanie
lub niepodanie kolejnych dawek przeciwciał poliklonalnych.
Chorzy do retransplantacji i z PRA CDC >80% – grupa bardzo wysokiego
ryzyka immunologicznej utraty przeszczepu.
Potencjalni biorcy na liście KLO, którzy zgłoszeni są do retransplantacji oraz
chorzy z PRA CDC >80% (obecnie traktowani jako „przeszczep obligatoryjny”
przy ujemnym wyniku próby krzyżowej CDC) należą do grupy bardzo wysokiego
ryzyka immunologicznej utraty przeszczepu (highly increased risk for immunological graft loss). Chorzy ci powinni być objęci odrębnym postępowaniem
przed i po transplantacyjnym, takim jak: odczulanie, dobry dobór w rozszerzonym układzie HLA (A,B,C,DR,DQ,DP), dokładne zdefiniowanie nieakceptowanych niezgodności UAMs, dobór dawca – biorca poprzez odpowiednie programy np. Acceptable Mismatch Program Eurotransplantu, Heidelberg Algorithm,
próba krzyżowa FCXM + CDC, surowica świeża (z dnia przeszczepu), monitorowanie DSA przed- i po transplantacji, biopsje protokolarne.
Zgodnie z wytycznymi Niemieckiego Towarzystwa Immunogenetycznego
(Süsal C. i wsp Tissue Antigens 2015, 86: 317-324) jeżeli potencjalny biorca
należy do grupy bardzo wysokiego ryzyka immunologicznego (np. pacjent do
retransplantacji, dodatni w I lub II kasie HLA w testach komórkowych CDC lub
testach fazy stałej, a także pacjent do pierwszego przeszczepienia, ale
dodatni w klasie I oraz II HLA w testach komórkowych CDC lub w testach fazy
stałej) to dla określenia UAM należy przyjąć niższą wartość MFI (3000 DSA)
aniżeli dla pozostałych grup poziomu ryzyka immunologicznego (5000 DSA)
oraz przyjąć odrębne postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne.
W Polsce, w chwili obecnej, jeśli pacjent z tej grupy ryzyka dojdzie do etapu
typowania i będzie miał ujemny XM CDC oraz ujemny vXM, to powinien otrzymać indukcję przeciwciałami poliklonalnymi oraz ewentualnie IVIG (dodatkowe działania przekraczają ramy tego opracowania).
Pacjenci do retransplantacji, którzy po dokładnym zbadaniu testami
komórkowymi (CDC) i fazy stałej (Luminex) nie wykazują obecności aloprzeciwciał (lub niskie, poniżej 2000 MFI) i nie mają DSA – mimo, że dostępne
badania immunologiczne wskazują na ryzyko standardowe, biorąc jednak
pod uwagę zjawisko pamięci immunologicznej oraz dobór w ograniczonym
układzie HLA A,B,DR (bez HLA C, DQ, DP), należy rozważyć protokół immunosupresji jak w III poziomie ryzyka wg Tab. 1.
33
2016-11-24 13:35:46
Podsumowanie
Przy ocenie poziomu ryzyka należy pamiętać, że nie ma jednego, idealnego testu pozwalającego oszacować stan immunizacji potencjalnych biorców
nerki. Dopiero kombinacja różnych testów (komórkowych i fazy stałej) pozwala na odpowiednią kategoryzację i bezpieczne tzn. standardowego ryzyka,
przeszczepienie. Dobra współpraca diagnosty laboratoryjnego z klinicystą
pozwala zinterpretować znaczenie wykrytych przeciwciał anty-HLA w kontekście historycznej i bieżącej przeszłości immunizacyjnej potencjalnego biorcy
(transplantacje, transfuzje, ciąże, infekcje, szczepienia, leczenie przeciwciałami) oraz technicznych ograniczeń związanych ze stosowanymi metodami
badawczymi.
Na ryzyko immunologiczne wystąpienia procesu ostrego odrzucania
obok przedstawionego powyżej stopnia immunizacji składają się takie
czynniki jak: niezgodność w układzie HLA (zwłaszcza DR), młody wiek biorcy, starszy wiek dawcy, rasa, dawca o rozszerzonych kryteriach, zmarły
dawca vs żywy dawca, retransplantacja, długi czas niedokrwienia zimnego,
wystąpienie opóźnionej funkcji przeszczepu (DGF), niezgodność ABO.
Zastosowanie leczenia indukcyjnego
Decyzja o zastosowaniu leczenia indukcyjnego powinna być oparta
o ocenę ryzyka immunologicznego dawca/biorca. Leczenie indukcyjne
wskazane jest u chorych wysokiego ryzyka immunologicznego, przy PRA >
50% preferowane są leki powodujące deplecję limfocytów. Indukcja zalecana jest także u chorych umiarkowanego ryzyka immunologicznego (preferowane anty-CD25). Stosowane jest także w schematach minimalizacji GS
lub CNI. Leczenie indukcyjne zmniejsza ryzyko wystąpienia procesu ostrego
odrzucania przeszczepu. Stosowanie leczenia indukcyjnego wykazuje duże
różnice pomiędzy krajami i ośrodkami transplantacyjnymi. Podkreśla się, że
decyzja o zastosowaniu indukcji i jej rodzaju powinna być indywidualizowana w oparci o profil zagrożeń i korzyści biorcy przeszczepu. Leczenie indukcyjne deplecyjne związane jest z większą częstością powikłań (leukopenia,
infekcje, nowotwory), nie ma także przekonywujących dowodów korzystnego wpływu na przeżycie przeszczepu nerkowego w odległej obserwacji.
W badaniach randomizowanych bazyliksymab vs placebo stwierdzono istotnie mniejszą częstość procesu ostrego odrzucania w pierwszym roku po
transplantacji nerki przy zastosowaniu indukcji, nie obserwowano jednak
różnic w przeżywalności pacjenta i przeszczepu. Badanie randomizowane
bazyliksymab vs rATG u chorych umiarkowanego i podwyższonego ryzyka
wykazało istotnie mniejszą częstość procesu ostrego odrzucania po 12
miesiącach w grupie leczonej rATG, efekt ten utrzymywał się po 5 latach
obserwacji, natomiast przeżycia pacjentów i przeszczepów po 5 latach były
34
2016-11-24 13:35:46
porównywalne pomiędzy grupami. Wyniki opublikowanych prac w 2014
wskazują, że u umiarkowanie uczulonych biorców nerki indukcja ATG
w porównaniu z bazyliksymabem jest związana ze zmniejszeniem występowania dnDSA i ostrego odrzucania zależnego od przeciwciał po transplantacji. W 2016 roku Opelz na podstawie rejestru CTS opublikował w NDT
skuteczność i bezpieczeństwo indukcji za pomocą przeciwciał poliklonalnych (rATG) i monoklonalnych anty-IL w oparciu o dane 38311 biorców
pierwszego przeszczepu nerki od zmarłego dawcy (2004–2013). Indukcję
otrzymało 59% biorców, w tym 63% biorców podwyższonego ryzyka (jeden
lub więcej kryteriów wiek < 30 lat lub > 60 lat, ostatnie PRA > 0%,
CIT > 24h, 5 lub 6 niezgodności HLA, Afroamerykanin, niezgodność ABO)
i 53% biorców niskiego ryzyka. rATG otrzymało 9% biorców a anty-IL-2 –
50% biorców. Większość chorych otrzymywała trójlekowy schemat immunosupresji obejmujący takrolimus, MMF i GS. Zarówno rATG, jaki i anty-IL-2
zmniejszały ryzyko utraty przeszczepu oraz ryzko wystąpienia procesu
ostrego odrzucania u pacjentów podwyższonego ryzyka w porównaniu
z niestosowaniem indukcji. Natomiast u biorców niskiego ryzyka żadna
z zastosowanych indukcji nie miała wpływu na wystąpienie procesu odrzucania lub utraty przeszczepu. Częstość hospitalizacji z powodu infekcji była
podwyższona zarówno u otrzymujących rATG, jak i anty-IL-2. Na podkreślenie zasługuje informacja, ze w porównaniu z populacją, która otrzymała
przeszczep w latach 1994–2003, u biorców z lat 2004–2014 otrzymujących rATG nie stwierdzono podwyższonej częstości chłoniaków non-Hodgin
w porównaniu z chorymi nie otrzymującymi indukcji. Zdaniem Autorów
leczenie indukcyjne powinni otrzymywać tylko biorcy podwyższonego ryzyka, biorcy niskiego ryzyka nie odnoszą dodatkowych korzyści. W przedstawionych analizie Opelza zastosowano model analizy regresji propensity
score dla zmniejszenia błędu nierandomizowanego doboru chorych do
badanych grup.
Bez indukcji
Bzyliksymab
Surowica antytymocytarna
Niskie ryzykoWysokie ryzyko
0 niezgodności HLA Rośnie wraz z niezgodnością HLA
Żywy dawca
Młody biorca i starszy dawca
Rasa kaukaska
Afro-Amerykanie
Niskie PRA
Wysokie PRA
Nieobecność DSA
Obecność DSA
Zgodność grup krwi
Niezgodność grup krwi
Natychmiastowe podjęcie funkcji
DGF
Krótki CIT
Długi CIT
Pierwsze przeszczepienie
Retransplantacja Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych
35
2016-11-24 13:35:46
Działania niepożądane leków immunosupresyjnych
Działanie
Nefrotoksyczność
MykoCykloEveroli- fenolan
sporyna Takrolimus Sirolimus mus mofetylu
+++
+/–
nasila
toks.
CNI
++
+/–
nasila
toks.
CNI
Mykofenolan AZA
sodu
GS
–
–
–
–
Mielotoksyczność
Anemia
–
–
++
+
+
+
+
–
Leukopenia
–
-
+
+
+
+
+
–
Trombocytopenia
HUS
HUS
++
++
+
+
+
–
Ryzyko sercowo-naczyniowe
Zaburzenia
lipidowe
++
+
+++
+++
–
–
–
++
Nadciśnienie
+++
+
–
–
–
–
–
+
Zaburzenia metabolizmu glukozy
Cukrzyca
potransplantacyjna
++
+++
+
+
–
–
–
(++)
nasila
dz.
CNI
–
–
–
+/–
Zaburzenia nerwowo-mięśniowe
++
+++
–
–
Zmiany kosmetyczne
Hirsutysm
+
–
–
–
–
–
–
–
Łysienie
–
+
–
– –
–
+/–
+/–
Otyłość
– –
–
–
–
–
– ++
Trądzik
–
–
– –
–
–
– +
Przerost dziąseł
+
–
–
–
–
–
–
–
+/–
+
–
++
+
–
–
Zaburzenia pokarmowe
–
INNE
Stomatitis
+/–
–
++
+
–
–
–
–
Lymphocele
–
–
+
+
+
+
–
–
Gojenie ran
–
–
+
+
–
– – +/–
Osteoporoza
+/–
– – –
–
–
–
++
Zahamow.
wzrostu
–
–
– –
–
–
– +
36
2016-11-24 13:35:46
PODSTAWOWE PROTOKOŁY IMMUNOSUPRESJI
W PRZESZCZEPIANIU NERKI
IMMUNOSUPRESJA Z ZASTOSOWANIEM TRZECH LEKÓW
1.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI
Cyklosporyna A + Mykofenolan mofetylu + GS
Dzień
GS
MMF
CsA
–1
--------
1 x 1,0 g p.o.
5 mg/kg mc p.o.
1 godz. 0
godz. +12
MP 250 mg i.v.
MP 250 mg i.v.
-----------
5 mg/kg mc. p.o.
albo 2 mg/kg mc. i.v
wlew/2 godz.
2
MP 250 mg i.v
2,5–3,0 g/d
2 x 3–5 mg/kg mc.
3
Prednizon 0,5 mg/kg mc.
2,5–3,0 g/d
4
Prednizon
0,5 mg/kg mc.
2,5–3,0 g/d
C0 200–300 ng/ml
C2 1000–1500 ng/ml
5 i dalsze
2,5–3,0 g/d
Zasady dalszego stosowania leków:
a. Prednizon: najczęstszą doustną dawką początkową jest 0,5 mg/kg mc.
następnie dawka jest obniżana do osiągnięcia 10 mg/d po 3 miesiącach,
5 mg po 6 miesiącach. Niektóre ośrodki stosują metyloprednizolon. Zwykle jest to Medrol lub Metypred w dawkach odpowiednio niższych (4 mg
metyloprednizolonu = 5 mg prednizonu).
b.Mykofenolan mofetylu: Lepszą ekspozycję na MPA w skojarzeniu z CsA uzyskuje się przy początkowej dawce MMF co najmniej 2,5 g/dobę (stosowano
dawki do 4,0 g/dobę). Wyniki badań randomizowanych (badania APOMYGRE,
FDCC i Opticept przeprowadzone z zastosowaniem oryginalnego MMF – CellCept) wykazują, że terapeutyczne monitorowanie MPA poprawia jego skuteczność w ciągu pierwszych 3 miesięcy po transplantacji. Dostosowanie dawki
leku do AUC MPA zmniejsza ryzyko procesu ostrego odrzucania. Wskazane jest
oznaczenie MPA w 3, 7, między 10 a 14 dobą po transplantacji, dodatkowo
przy zmianie leczenia immunosupresyjnego u pacjentów nie otrzymujących
indukcji, w 2-lekowych schematach immunosupresji, przy redukcji CNI, w schematach bez CNI, przy opóźnionej czynności przeszczepu, wystąpieniu ostrego
odrzucania, wystąpieniu działań niepożądanych, u chorych wysokoimmunizowanych, u dzieci i młodocianych, przy zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, przy
interakcjach lekowych. MPA C0 wykazuje niską korelację z AUC, dlatego oznaczanie AUC jest bardziej wskazane, istnieją wzory na obliczanie AUC MPA
na podstawie 3 pobranych próbek LSS (0, 30 min, 2 h po przyjęciu MMF),
37
2016-11-24 13:35:46
można skorzystać z systemu Bayesian (20 min, 1 h, 3 h). Docelowa zalecana
ekspozycja MPA AUC0–12 wynosi 30–60 mg*h/l przy stosowaniu inhibitorów
kalcyneuryny. Jeżeli ośrodek oznacza tylko C0, to powinno ono wynosić
C0 >1,3 mg/l (zalecane 3-5 mg*h/l). Ekspozycja na MMF wzrasta w ciągu
pierwszych 3 miesięcy po transplantacji nawet o 90%, dlatego wczesna
redukcja dawki nie jest wskazana. Ze względu na wpływ cyklosporyny na krążenie wątrobowo-jelitowe MPA ekspozycja na MMF jest niższa niż przy leczeniu takrolimusem. Nie wykazano ścisłej korelacji MPA AUC z wystąpieniem
działań niepożądanych MMF.
c. Cyklosporyna A: monitorowanie stężeń cyklosporyny w czasie C0 lub C2 jest
obowiązkowe (obecnie częściej wykonywane jest C0). Zalecane poziomy C2
(bez względu na metodę oznaczania): 0–3 miesiące – 1000–1500 ng/ml,
3–6 miesięcy – 800–1000 ng/ml, powyżej 6 miesięcy 400–600 ng/ml.
Zalecane poziomy C0 to 200–300 ng/ml przez pierwsze 3 miesiące, stopniowo obniżać dawkę do poziomu 100–150 ng/ml po 6 miesiącach, w późniejszym okresie utrzymywać poziom 75–125 ng/ml (zazwyczaj dawka
podtrzymująca 2–6 mg/kg mc./dobę). W razie konieczności podania dożylnego CsA należy podać 1/3 dawki stosowanej doustnie.
2.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI:
Cyklosporyna A + Mykofenolan sodu + GS
CsA + GS jak w protokole z MMF. Standardowa dawka dobowa MPS wynosi
1440 mg (2 x 720 mg) i jest równoważna 2,0 MMF. Poziom C0 MPA nie wykazuje korelacji z AUC przy leczeniu MPS, dlatego jeżeli istnieją wskazania
do terapeutycznego monitorowania należy oznaczać AUC MPA 12-godzinne
(krew pobierana po 40 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 godzinach) lub LSS pięciopunktowe. Należy wziąć pod uwagę, że opracowane dla MMF skrócone wzory
–LSS – do oznaczania AUC MPA nie mogą mieć zastosowania do obliczania
AUC MPA dla MPS. W przypadku MPS Tmax MPA osiągane jest później, natomiast AUC równoważnych dawek MMF i MPS jest porównywalne.
3.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI: Takrolimus +MMF + GS
Dzień
Steroidy
(–) „1”
Takrolimus
MMF
0,1 mg/kg mc. p.o. 1,0
1 (0,00h)
MP 250 mg i.v.
2 x 0,1 mg/kg mc.
--------
2
MP 125 mg i.v.
2 x 0,1 mg/kg mc.
2 x 1,0
3
MP 125 mg i.v.
2 x 0,1 mg/kg mc.
2 x 1,0
4
Prednizon 20 mg p.o.
2 x 0,1 mg/kg mc.
2 x 1,0
5
C0 12–15 ng/ml
2 x 1,0
6 i kolejne
jw.
jw.
38
2016-11-24 13:35:46
4. SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI Takrolimus MR + MMF i GS
Dzień
Takrolimus MR
Takrolimus MR
Przed zabiegiem
0,1 mg/kg mc.
---------
1 doba
1 x 0,2 mg/kg mc.
1 x 0,25mg/kg mc. po
2 doba
1 x 0,2 mg/kg mc. po
1 x 0,20 mg/kg mc.
3 doba
1 x 0,2 mg/kg mc.
1 x 0,20 mg/kg mc.
4 doba
1 x 0,2 mg/kg mc.
1 x 0,20 mg/kg mc.
5 doba
C0 12–15 ng/ml
C0 12–15 ng/ml
6 i kolejne
jw.
jw.
Takrolimus stosowany dwa razy na dobę podawany jest w dawce 0,1 mg/kg mc.
przed operacją, w pierwszej dobie 2 x 0,1 mg/kg mc. W oparciu o przeprowadzone badania farmakokinetyczne zaleca się obecnie dawkę takrolimusu MR
0,1 mg/kg mc. przed operacją i 0,2 mg/kg mc. w pierwszej dobie, zwiększa to
ekspozycję na lek w pierwszych 3 dobach. Dawka przed operacją powinna być
podana w ciągu 12 godzin przed reperfuzją, natomiast dawka pooperacyjna
powinna być zastosowana w odstępie co najmniej 4 godzin od dawki przed
reperfuzją ale nie dłużej niż 12 godzin po reperfuzji. Oznaczenia farmakokinetyczne należy wykonać po pierwszej dawce pooperacyjnej podanej rano. Jeśli
pierwsza dawka TAC MR jest podawana dopiero po zabiegu operacyjnym, powinna uwzględniać 30% niższą biodostępność w pierwszej dobie w porównaniu
z TAC. Kolejna dawka powinna być równa standardowemu dawkowaniu, od 4
doby biodostępność jest identyczna z preparatem takrolimus.
a. Prednizon: dawkowanie niższe niż w leczeniu CsA. Po osiągnięciu poziomu
terapeutycznego takrolimusu we krwi należy stopniowo zmniejszać dawki
prednizonu tak aby osiągnąć dawkę dobową 10 mg po 4 tygodniach
i 5 mg po 3 miesiącach.
b.MMF: zalecaną do stosowania w skojarzeniu z takrolimusem dawką MMF
jest 2,0 g/dobę (2 x 1,0). Ekspozycja na MPA przy takrolimusie może być
wyższa o około 20% niż przy leczeniu CsA, przy stosowaniu tej samej dawki
MMF. Zasady TDM dla MPA są takie same jak przy skojarzeniu MMF z CsA.
Zalecane AUC dla MPA jest takie samo AUC0–12 30–60 mg·h/l, a C0 > 1,9 ng/l
(zalecane 3–5 mg·h/l). Zbyt niskie dawki MMF niezależnie od stosowanego
inhibitora kalcyneuryny zwiększają ryzyko wystąpienia ostrego odrzucania.
Spulowane wyniki 3 badań farmakokinetycznych MMF z zastosowaniem
leku CellCept (Symphony, FDCC i OptiCept) wykazały, ze wyższe AUC MPA
przy niższych stężeniach takrolimusu korelują z lepszą czynnością nerek i to
niezależnie od stadium przewlekłej choroby nerki przeszczepionej.
39
2016-11-24 13:35:46
c. Takrolimus/Takrolimus MR: dalsze dawkowanie na podstawie monitorowania
poziomów we krwi (poziom C0), które w pierwszym miesiącu powinny wynieść
12–15 ng/ml, następnie 8–12, a po 3 miesiącach 5–8 ng/ml. Przy zastosowaniu indukcji docelowe poziomy takrolimusu mogą być niższe 4–11 ng/ml.
Nie należy utrzymywać docelowego poziomu poniżej 3 ng/ml. Ponieważ takrolimus i MMF nawet przy prawidłowym dawkowaniu mogą wywoływać objawy
niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, każdorazowo należy przeanalizować dawki obu leków i zdecydować, który należy zmniejszyć lub zrezygnować z jego stosowania. Biegunka zwiększa ekspozycję na takrolimus.
5.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI LCPT + MMF i GS
Stosowanie MPA i GS tak jak w schematach z TAC i TAC MR
Dzień
Przed zabiegiem
1 doba
2 doba
3 doba
4 doba
5 doba
Envarsus
0,09 mg/kg mc.
1 x 0,17 mg/kg mc.
1 x 0,17 mg/kg mc.
1 x 0,17 mg/kg mc
1 x 0,17 mg/kg mc.
C0 12–15 ng/ml
6 i kolejne
jw.
6.SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI
Takrolimus/Takrolimus MR + Mykofenolan sodu+ GS
Zalecana dawka MPS 720 mg dwa razy na dobę (1440 mg na dobę). Dawkowanie Takrolimusu/Takrolimusu MR i GS tak jak w schematach z MMF.
7.IMMUNOSUPRESJA Z ZASTOSOWANIEM CZTERECH LEKÓW
(INDUKCJA)
Tego typu schematy wykorzystywane są u chorych podwyższonego ryzyka
immunologicznego oraz po przeszczepieniu trzustki i nerki. Stosuje się leczenie indukcyjne środkami powodującymi deplecję limfocytów: przeciwciałami poliklonalnymi (Thymoglobulin lub Grafalon) lub lub środkami blokującymi receptor dla interleukiny 2 (anty-CD25) – przeciwciałem monoklonalnym
bazyliksymab (Simulect) oraz skojarzone podawanie trzech leków:
Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A + MPA (MMF/MPS) + GS
lub rzadziej
Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A + mTORi (syrolimus/ewerolimus) + GS
40
2016-11-24 13:35:46
Leczenie indukcyjne z wykorzystaniem przeciwciał
poliklonalnych
Przeciwciała poliklonalne dostępne w Polsce to Thymoglobulin (Sanofi)
Grafalon (Neovii). Wraz z indukcją podaje się jeden z inhibitorów kalcyneuryny
w skojarzeniu z pochodnymi kwasu mykofenolowego oraz steroidy. Zamiast
pochodnych kwasu mykofenolowego rzadziej stosuje się inhibitory mTOR.
Globulina antytymocytarna + Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A + MMF/MPS + GS
Preparaty globuliny. Rozpoczęcie podawania preparatu globuliny przed
rewaskularyzacją zapewnia lepszą profilaktykę uszkodzenia niedokrwienno
-reperfuzyjnego i ostrego odrzucania niż podawanie jej po zabiegu. Wlew
dożylny globuliny w roztworze 0,9% NaCl należy rozpocząć 2 godziny przed
rewaskularyzacją i kontynuować w czasie znieczulenia. Szybkość wlewu
dożylnego w ciągu pierwszej godziny nie powinna przekroczyć 1/6 całej dawki początkowej, po znieczuleniu wlew należy tak uregulować aby jeszcze trwał
podczas rewaskularyzacji.
Thymoglobulin
Przed rozpoczęciem podawania Thymoglobuliny zaleca się zastosowanie
premedykacji.
Na godzinę przed rozpoczęciem podawania Thymoglobuliny należy podać:
– dożylnie dzienną dawkę kortykosteroidów, optymalnie 250–500 mg, ale
nie mniej niż 2 mg/kg mc. metylprednizolonu
– dożylnie dzienną dawkę leku/ów przeciwhistaminowego/ych (anty H1).
Uwaga: Nie obowiązuje zalecana poprzednio próba uczuleniowa (ani
w postaci dożylnej ani śródskórnej).
Minimalny czas podawania dziennej dawki Thymoglobuliny wynosi 6 godzin
dla pierwszego wlewu i 4 godziny dla kolejnych. Zaleca się wydłużenie czasu
podawania do co najmniej 8, a najlepiej 12 godzin w celu minimalizacji efektu pierwszej dawki. Thymoglobulin podaje się w powolnej infuzji do dużej żyły,
wskazane jest założenie wkłucia centralnego. Możliwe jest również podanie
do żyły obwodowej z równoczesnym stosowaniem heparyny i hydrokortyzonu
w roztworze infuzyjnym 0,9% NaCl w celu zminimalizowania ryzyka zakrzepowego zapalenia żył.
Dawkowanie Thymoglobuliny w zapobieganiu procesowi ostrego odrzucania (indukcja):
1,5 mg/kg mc./dobę x 3 – 14 dni (najczęściej 5 dni)
Dawka sumaryczna nie powinna być niższa niż 6 mg/kg mc.
41
2016-11-24 13:35:46
Monitorowanie wielkości dawkiThymoglobulin prowadzić należy pod kontrolą liczby krwinek białych i płytek krwi.
Monitorowanie w oparciu o liczbę krwinek białych (WBC) :
WBC > 3,0 · 109/l: podać kolejną dawkę
3,0 · 109/l > WBC > 2,0 · 109/l pominąć kolejną dawkę
WBC < 2,0 · 109/l: zaprzestać podawania
Monitorowanie w oparciu o liczbę płytek (PLT)
PTL > 7 · 109/l: podać kolejną dawkę
75 · 109/l > PLT > 50 · 109/l: pominąć kolejną dawkę
PLT < 50 · 109/l: zaprzestać podawania
W niektórych Ośrodkach transplantacyjnych stosowaną metodą monitorowania dawkowania Thymoglobuliny jest oznaczanie liczby komórek CD3+, nie
jest ona jednak umieszczona w charakterystyce produktu leczniczego Thymoglobuliny, dlatego jej stosowanie zależy od lokalnej praktyki Ośrodka
transplantacyjnego.
Monitorowanie w oparciu o liczbę CD3+
CD3+ > 50 kom/μl zwiększyć kolejną dawkę
CD3+ > 20 kom/μl
podać kolejną dawkę
CD3+ < 20 kom/μl pominąć kolejną dawkę
Grafalon (dawnyATG Fresenius S)
Uwaga: Nie obowiązuje próba uczuleniowa
Godzinę przed podaniem Preparatu Grafalon należy podać premedykację
tak jak przy wlewie Thymoglobuliny.
Dawkowanie Grafalonu:
2–5 mg na kg mc./dobę; najczęściej 3–4 mg/kg mc. przez 5–14 dni
Monitorowanie WBC, liczby płytek czy CD3+ takie samo jak w leczeniu
Thymoglobulin.
MP: 250-500mg i.v. przed wlewem globulin a dalej jak w leczeniu
standardowym.
MMF/MPS: jak w leczeniu standardowym. Ponieważ dawkowanie MPA
jest również pośrednio monitorowane w oparciu o WBC, w przypadku spadku
liczby WBC redukcję dawkowania rozpocząć od MPA, nie od Thymoglobuliny
lub Grafalonu. Redukcja dawki lub zaprzestanie podawania Thymoglobuliny
lub Grafalonu i jednoczesne utrzymanie dawkowania MPA jest niezgodne
z ideą indukcji.
Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A: doustnie w zwykłych
dawkach do osiągnięciu przez pacjenta poziomów terapeutycznych we krwi
(cyklosporyny (C0, C2) lub takrolimusu (C0). Wprawdzie w KDIGO 2009 nie zaleca się odraczania włączenia CNI, to jednak w niektórych ośrodkach preferuje
42
2016-11-24 13:35:46
się włączenie inhibitora kalcyneuryny dopiero 2–3 dni przed zakończeniem
stosowania globuliny antytymocytarnej. W czasie bezmoczu w celu uniknięcia
nefrotoksyczności inhibitorów kalcyneuryny stosuje się niższe dawki CNI lub
opóźnienie ich wprowadzenia. Należy wówczas ostatniego dnia stosowania
globuliny antytymocytarnej podać pełną dawkę inhibitora kalcyneuryny.
Wskazana profilaktyka anty-CMV u wszystkich biorców poza biorcą seronegatywnym otrzymującym narząd od seronegatywnego dawcy.
Leczenie indukcyjne z zastosowaniem przeciwciała monoklonalnego
blokującego receptor dla interleukiny-2 (anty-IL-2R).
Bazyliksymab w leczeniu indukcyjnym stosuje się u chorych umiarkowanego ryzyka immunologicznego.
Schemat z użyciem Bazyliksymabu (Simulect):
Bazyliksymab + Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A + MMF/
MPS + GS
Simulect w dawce 20 mg podaje się dwukrotnie w dniu 0 oraz w dniu 4.
Preparat stosuje się we wlewie dożylnym trwającym 20–30 minut. Pierwszą
dawkę preparatu podaje się przed rewaskularyzacją narządu. Stosowanie
Simulectu nie wymaga specjalnego monitorowania.
Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT/Cyklosporyna A – jak w standardowym schemacie 3-lekowym
MMF/MPS – jak w standardowym schemacie 3-lekowym
GS – jak w standardowym schemacie 3-lekowym.
INNE PROTOKOŁY IMMUNOSUPRESJI
PO PRZESZCZEPIENIU NEREK
Schemat: Cyklosporyna A + AZA + GS
Dzień
GS
AZA
CsA
–1
--------
3 mg/kg mc. po.
5 mg/kg mc. po.
1 godz. 0
godz. +12
MP 250 mg i.v.
MP 250 mg i.v.
2 mg/kg mc. po.
5 mg/kg mc. p.o.
albo 2 mg/kg mc. i.v.
wlew/2 godz.
2
MP 250 mg i.v.
2 mg/kg mc.
2 x 3–5mg/kg mc p.o.
3
2 mg/kg mc.
4
2 mg/kg mc.
C0 200–300 ng/ml
C2 1000–1500 ng/ml
5 i dalsze
2 mg/kg mc.
Dawka azatiopryny ustalana jest zależnie od liczby leukocytów i płytek.
43
2016-11-24 13:35:46
a.Prednizon: dawkowanie początkowe wg zasad jak w protokole Cyklosporna A + MMF. Redukcję dawek Prednizonu przeprowadzać wolniej tak aby
do dawki 10 mg/d dojść po około 6 miesiącach.
b.Azatiopryna (AZA): dzienna dawka powinna wynosić co najmniej 1 mg/kg mc.
ale starać się utrzymać około 1,5 mg/kg mc./dobę. W razie konieczności odstawienia AZA rozważyć podwyższenie dawki CsA, rozważyć zamianę na MPA.
c.Cyklosporyna A według zasad jak wyżej jak w schemacie z MMF
Schemat: Takrolimus/Takrolimus MR + AZA + GS
Dzień
Steroidy
(–) „1”
Takrolimus
AZA
0,1 mg/kg mc p.o. 3 mg/kg mc p.o.
1 (0.00h)
+ 12 godz.
MP 250 mg i.v.
2 x 0,1 mg/kg mc p.o.
2
MP 125 mg i.v.
2 x 0,10 mg/kg mc
3 mg/kg mc
3
MP 125 mg i.v.
2 x 0,1 mg/kg mc
2 mg/kg mc
4
2 x 0,1mg/kg mc
2 mg/kg mc
5
C0 12–15 ng/ml
2 mg/kg mc
6 i kolejne
jw.
jw.
3 mg/kg mc p.o.
Dawka azatiopryny ustalana jest zależnie od liczby leukocytów i płytek.
Takrolimus MR (GS i AZA jak w schemacie z Takrolimusem)
Takrolimus MR
Takrolimus MR
Przed zabiegiem
0,1 mg/kg m.c. p.o
---------
1 doba
1 x 0,2 mg/kg mc po
1 x 0,25 mg/kg mc po
2 doba
1 x 0,2 mg/kg mc po
1 x 0,2 mg/kg mc
3 doba
1 x 0,2 mg/kg mc
1 x 0,2 mg/kg mc
4 doba
1 x 0,2 mg/kg mc
1 x 0,2 mg/kg mc
5 doba
C0 12–15 ng/ml
C0 12–15 ng/ml
6 i kolejne
jw.
jw.
Pierwsza dawka Takrolimusu MR, jeśli jest podawana dopiero po zabiegu
operacyjnym, powinna uwzględniać 30% niższą biodostępność w pierwszej
dobie w porównaniu z Takrolimusem. Kolejna dawka powinna być równa
44
2016-11-24 13:35:46
standardowemu dawkowaniu, od 4 doby biodostępność jest identyczna z preparatem Takrolimus. W oparciu o przeprowadzone badania farmakokinetyczne
zaleca się obecnie dawkę takrolimusu 0,1 mg/kg mc. przed operacją
i 0,2 mg/kg mc. w pierwszej dobie, zwiększa to ekspozycję na lek w pierwszych
3 dobach. Dawka przed operacją powinna być podana w ciągu 12 godzin przed
reperfuzją, natomiast dawka pooperacyjna powinna być zastosowana w odstępie co najmniej 4 godzin od dawki przed reperfuzją ale nie dłużej niż 12 godzin
po reperfuzji. Oznaczenia farmakokinetyczne należy wykonać po pierwszej dawce pooperacyjnej podanej rano.
a.Takrolimus/Takrolimus MR – dostosować dawkę tak aby osiągane stężenia leku były takie jak podczas stosowania z MMF.
b.Prednizon: dawki można zmniejszać szybciej niż podczas stosowania
z CsA. Po 3 miesiącach może to być 5 mg/d.
c.Azatiopryna jest stosowana wg ogólnych zasad.
Schemat: Takrolimus/Cyklosporyna A + ewerolimus + GS
z lub bez indukcji
Ewerolimus: Dawka początkowa wynosi 2 x 0,75 mg w skojarzeniu z cyklosporyną A i 2x 1,5 mg w kombinacji z takrolimusem. Przy stosowaniu takrolimusu konieczna jest większa dawka ewerolimusu w porównaniu z CSA dla
otrzymania porównywalnej ekspozycji na lek.
Kontrole stężenia ewerolimusu we krwi na czczo po 4–5 dniach od wdrożenia lub ewentualnej zmiany dawkowania, zalecany poziom 3–8 ng/ml.
GS: 0,5 mg/kg · mc, redukcja dawek jak w standardowym schemacie
z Cyklosporyną.
Indukcja: Bazyliksymab 20 mg iv, dzień “0” i dzień 4.
Dzień
Everolimus
„0”
Indukcja + CsA
docelowe poziomy
CsA docelowe poziomy
(bez indukcji)
Takrolimus
docelowe poziomy
2 x 0,75 mg
2 x 0,75 mg
2 x 1,5 mg
7
C0 3–8 ng/ml
C0 100–200 ng/ml
C2 600–800 ng/ml
C0 200–300 ng/ml
C2 1100–1300 ng/ml
7–9 ng/ml
28
C0 3–8 ng/ml
C0 100–150 ng/ml
C2 500–700 ng/ml
C0 200–300 ng/ml
C2 900–1200 ng/ml
5–8 ng/ml
Miesiąc 3
C0 3–8 ng/ml
C0 75–100 ng/ml
C2 400–600 ng/ml
C0 100–150 ng/ml
C2 500–700 ng/ml
4–7 ng/ml
Miesiąc 6
C0 3–8 ng/ml
C0 50–75 ng/ml
C2 300–500 ng/ml
C0 50–100 ng/ml
C2 400–600 ng/ml
4–7 ng/ml
Miesiąc 12 C0 3–8 ng/ml
C0 25–75 ng/ml
C2 300–500 ng/ml
C0 25–75 ng/ml
C2 300–500 ng/ml
4–7 ng/ml
45
2016-11-24 13:35:46
Schemat: Cyklosporyna A + Syrolimus + GS
Uwaga: Rejestracja leku obejmuje stosowanie takiego schematu,
a następnie wycofanie CsA po 3 miesiącach. Istnieją jednak liczne doniesienia o długotrwałym stosowaniu syrolimusu w połączeniu zarówno z Cyklosporyną lub Takrolimusem w zredukowanych dawkach.
Cyklosporyna: dawki jak w protokole Cyklosporyna z MMF.
Syrolimus: 6 mg jednorazowo w dniu transplantacji. Następne dawki
2 mg/d jeden raz dziennie (4 godziny po przyjęciu Cyklosporyny).
GS: dawkowanie jak w protokołach Cyklosporyna z MMF (0,5 mg/kg mc.)
Należy monitorować stężenie syrolimusu i CsA we krwi.
Zalecane stężenia Syrolimusu to 4–12 ng/ml. Stężenia cyklosporyny
150–400 ng/ml.
Po odstawieniu cyklosporyny zalecane stężenia Syrolimusu to 12–20 ng/ml.
Schemat: Takrolimus/Takrolimus MR + Syrolimus + GS
Uwaga: Rejestracja Syrolimusu nie obejmuje stosowania takiego protokołu
Takrolimus/Takrolimus MR: 0,2 mg/kg mc./dobę
GS: dawkowanie jak w protokołach Takrolimus + MMF
Syrolimus: pierwsza dawka zwykle 6 mg jednorazowo, następne jeden raz
na dobę 2 mg.
Obowiązuje monitorowanie stężeń obu leków. Poziomy takrolimusu 4–12 ng/ml,
syrolimusu 10–12 ng/ml.
Protokoły immunosupresyjne z inhibitorami mTOR
(Syrolimus/Ewerolimus) bez inhibitorów kalcyneuryny
Schemat: Indukcja+ Syrolimus + MMF/MPS + GS
GS: 0,5 mg/kg mc.
MMF: 2 x d 0,5
MPS: 2 x 360 mg
Syrolimus: 15 mg pierwszego dnia doustnie, 5 mg dziennie od drugiego
dnia po operacji, z następową redukcją dawki do 3 mg/d lub niższej jednorazowo. Poziomy syrolimusu w pierwszych 3 miesiącach powinny wynosić około
15 ng/ml, następnie 10–15 ng/ml.
Zastosowanie skojarzonego leczenia syrolimusem z MMF/MPS, mimo
korzystnego wpływu na czynność przeszczepu (wyższy GFR), wg ostatnich
doniesień ma ograniczone zastosowanie ze względu na liczne działania niepożądane (mielosupresja, złe gojenie ran, owrzodzenia śluzówek jamy
ustnej).
46
2016-11-24 13:35:46
Schemat: Indukcja + Ewerolimus + MMF/MPS + GS
W protokołach bez CNI z zastosowaniem Ewerolimusu i MMF zalecane dawki MMF to 2 x 500 mg, poziom ewerolimusu 6–10 ng/ml. Ewerolimus + MPS:
MPS 2 x 360 mg, poziom Ewerolimusu 6–10 ng/ml.
Schemat: Belatacept +MMF/MPS + GS + indukcja Bazyliksymab
Belatacet stosowany jest w skojarzeniu z glikortykosteroidami i kwasem mykofenolowym (MMF lub MPS). Zalecane jest zastosowanie w okresie okołooperacyjnym indukcji przeciwciałem monoklonalnym przeciwko receptorowi dla interleukiny 2 (IL2). Lek jest przeciwwskazany u biorców EBV-seronegatywnych w dniu
transplantacji lub o nieznanym statusie serologicznym EBV. Belatacept nie wymaga monitorowania terapeutycznego, nie ma potrzeby oznaczania poziomu leku we
krwi. Belatacept nie wymaga modyfikacji dawki w przypadku upośledzonej czynności nerek lub dializoterapii. Belatacept nie jest metabolizowany przez enzymy
cytochromu P450, stąd nie opisano jego interakcji lekowych. Dawkowanie odbywa się w przeliczaniu na kg masy ciała, nie modyfikuje się dawki przy zmianach
masy ciała mniejszych niż 10%. Lek występuje w postaci tylko dożylnej, od 16
tygodnia po transplantacji podawany jest raz na 4 tygodnie.
Tabela. Dawkowanie leku Belatacept, lek podawany jest dożylnie
Dawkowanie w fazie początkowej
Dawka
Dzień przeszczepienia, przed implantacją (dzień 1)
10 mg/kg mc.
Dzień 5, 14, 28
10 mg/kg mc.
Koniec 8. tygodnia i 12. tydzień po przeszczepieniu
10 mg/kg mc.
Dawkowanie w fazie podtrzymującej
Dawka
Co 4 tygodnie (+/– 3 dni), rozpoczynając od końca 16. tygodnia
po przeszczepieniu
10 mg/kg mc.
PROTOKOŁY UZUPEŁNIAJĄCE
Leczenie z wyłączeniem inhibitorów kalcyneuryny (CNI)
Protokoły z niestosowaniem CNI obarczone są dużym ryzykiem rozwoju
procesu odrzucania. W chwili obecnej nie zaleca się schematów de novo bez
inhibitorów kalcyneuryny. Nie należy także odstawiać CNI u biorców ze stabilną czynnością nerki ze względu na zbyt wysokie ryzyko procesu ostrego
odrzucania, który wpływać może negatywnie na odległą czynność przeszczepu. Główną przyczyną późnej utraty przeszczepu jest przewlekłe odrzucanie
zależne od przeciwciał spowodowane zbyt małą immunosupresją. Podkreśla
się, że obok braku adherencji pacjentów do zaleceń regularnego
47
2016-11-24 13:35:46
przyjmowania leków, schematy immunosupresji z minimalizacją zwłaszcza
CNI, przyczyniają się do utrzymywania się przewlekle aktywnej reakcji immunologicznej w przeszczepie. Inhibitory kalcyneuryny, a zwłaszcza takrolimus
zapewniają adekwatną immunosupresję, zapobiegają ostremu odrzucaniu
komórkowemu oraz hamującą produkcję DSA.
Zamiast CNI próbuje się obecnie stosować mTORi lub belatacept, należy podkreślić, że tylko u biorców niskiego i umiarkowanego ryzyka
immunologicznego.
Ewerolimus
Badanie wczesnej konwersji (4,5 miesiąca po transplantacji) przeprowadzono
u stabilnych biorców niskiego ryzyka zastępując cyklosporynę ewerolimusem
(z MPS). W badaniu tym (ZEUS) eGFR wyjściowo był porównywalny w obu grupach (CsA – 62,7 ml/min/1,73 m2, EVERL – 63,7 ml/min/1,73 m2) a następnie
był istotnie wyższy w grupie EVERL po 24 miesiącach (o 7,8 ml/min/1,73 m2,
p = 0,004) a także po 36 miesiącach (o 7,3 ml/min/1,73 m2, p = 0,01) w porównaniu z grupą CsA. Białkomocz był istotnie wyższy w grupie leczonej EVERL po 24
miesiącach (0,479 vs 0,137) i po 36 miesiącach (0, 445 vs 0,140) w porównaniu z otrzymującymi CsA. Częstość procesu odrzucania w grupie EVERL była
istotnie wyższa niż w grupie CsA (13% vs 4,8%, p = 0,015). Ostatnio Budde i wsp.
przedstawili 5-letnie wyniki badania ZEUS. Z 300 zrandomizowanych chorych
221 (73,7%) zakończyło 60 miesięcy obserwacji. Czynność nerki mierzona eGFR
(Nankivell) uległa poprawie o +3,7 ml/min/1.73m2 (p = 0,041) w grupie EVERL
po 60 miesiącach w porównaniu z wzrostem o +9,8 ml/min/1,73 m2 po 12
miesiącach. Wszyscy pacjenci, którzy pozostali na terapii EVERL (n = 61) mieli
większą poprawę czynności nerki o +7,3 ml/min/1,73 m2 (p < 0,001). Poprawę
GFR stwierdzano u 69% chorych otrzymujących EVERL w porównaniu z 46%
leczonymi CsA (p = 0,007). Po 5 latach eGFR wynosił 66,2 ml/min/1,73 m2 dla
EVERL versus 60,9 ml/min/1,73 m2 dla CsA. BPAR stwierdzono u 21 (13.6%)
leczonych EVERL vs. 11 (7,5%) leczonych CsA (p = 0,095) od dnia randomizacji
do 60-go miesiąca. Częstość zgonów, utraty przeszczepu, nowotworów, infekcji
i hospitalizacji była porównywalna pomiędzy grupami. Stwierdzono większą częstość występowania dnDSA w grupie leczonej EVERL. Autorzy wskazują, że wczesna konwersja na EVERL u de novo biorców nerki niskiego i umiarkowanego
ryzyka immunologicznego z odstawieniem CNI przedstawia nowe podejście
terapeutyczne zachowania lepszej czynności nerki przeszczepionej przez okres
5 lat bez pogorszenia skuteczności i bezpieczeństwa. Większa częstość procesu
ostrego odrzucania nie miała negatywnego wpływu na odległe wyniki.
Belatacept
Alternatywnym lekiem do CNI jest belatacept, zarejestrowany w UE ale w Polsce
jeszcze niedostępny. Podsumowano 7-letnie wyniki randomizowanego badania
(BENEFIT), w którym stosowano belatacept de novo w dwóch dawkach MI (more
intensive) i LI (less intensive) z MMF i glikokorykosteroidami i porównywano z grupą
48
2016-11-24 13:35:46
otrzymującą cyklosporynę A u biorców przeszczepu nerki od żywego lub zmarłego
standardowego dawcy. Spośród 666 biorących udział w oryginalnym badaniu 447
ukończyło 84-miesięczną obserwację. Belatacept MI otrzymywało 219 biorców,
belatacept LI – 226 osób, a CsA – 215 pacjentów. Stwierdzono redukcję o 43%
ryzyka zgonu lub utraty przeszczepu w obu grupach leczonych BELA w porównaniu
z otrzymującymi CsA. Po 84 miesiącach skumulowana częstość potwierdzonego
biopsją procesu ostrego odrzucania wynosiła 24,4%, 18.3%, 11.4% odpowiednio
dla grupy MI, LI i CsA. Średni szacowany GFR (wzór MDRD) wynosił po 84 miesiącach 70,4 ml/min/1,73 m2 dla belataceptu MI, 72,1 ml/min/1,73 m2 dla belataceptu LI i 44,9 ml/min/1,73 m2 dla CsA (p < 0,0001 belatacept vs CsA). GFR był
w obu grupach belataceptu stale wyższy niż w grupie CsA od 3 do 84 miesiąca po
transplantacji. Obserwowano stały wzrost eGFR o 1,30 ml/min/1,73 m2 na rok
w grupie MI, o 1.39 ml/min na rok w grupie LI oraz stały spadek o 1,04 ml/
min/1,73 m2 na rok w grupie CsA przez 84 miesiące badania. Skumulowana częstość rozwoju DSA po 36, 60 i 84 miesiacach wynosiła odpowiednio 1.2%, 1,9%,
i 1.9% dla MI, 3,4%, 4,6%, i 4.6% dla LI oraz 8,7%, 16,2%, and 17.8% dla CsA.
Częstość DSA była istotnie niższa dla obu terapii BELA w porównaniu z CsA
(p < 0,001).Częstość ciężkich infekcji wynosiła 10,6, 10,7, and 13,3 zdażeń na
100 pacjento-lat, a nowotworów 2.1, 1.8, i 2.6 na 100 pacjento-lat odpowiednio
u leczonych MI, LI i CsA. Po upływie 24 miesięcy nie obserwowano nowych zachorowań na PTLD u leczonych BELA. Badanie potwierdziło, że belatacept zapewnia
lepsze przeżycie pacjentów i przeszczepów oraz lepszą funkcję przeszczepionej
nerki w porównaniu z CsA i jest bezpieczny w 7 letniej obserwacji a więc może być
skuteczną terapeutyczną opcją przewlekłego leczenia immunosupresyjnego.
Przedstawiono także odległe wyniki badania BENEFIT-EXT, w którym brali udział
pacjenci otrzymujący nerki od dawcy o rozszerzonych kryteriach. Podobnie jak
w badaniu BENEFIT biorcy randomizowani byli do 3 grup leczonych belataceptem
Mi i LI oraz grupy kontrolnej otrzymującej cyklosporynę. Spośród 578 pacjentów
374 zakończyło 7 lat obserwacji. Ryzyko zgonu lub utraty przeszczepu było porównywalne pomiędzy leczonymi BELA i CsA. Natomiast obserwowano lepszą czynność
nerki, średni eGFR po 7 latach wynosił 53.9 ml/min/1,73 m2, 54,2 ml/min/1,73 m2,
and 35,3 ml/min/1,73 m2 odpowiednio w grupach MI, LI i CsA (p < 0,001). Częstość de novo DSA była istotnie niższa dla BELA (p ≤ 0,0001).Badanie wykazało,
że u biorców nerek od dawcy o rozszerzonych kryteriach przewlekłe leczenia belataceptem zapewnia porównywalne z CsA przeżycie pacjenta i lepszą czynność
nerki oraz jest bezpieczne.
Immunosupresja jednolekowa (monoterapia) Cyklosporyna lub
Takrolimus/Takrolimus MR/LCPT
U osób z dobrą czynnością przeszczepionej nerki, które nigdy nie miały
procesu odrzucania, z leukopenią, nietolerancją pokarmową lub ciężkimi
objawami niepożądanymi innych leków monoterapia bywa konicznością, nie
jest ona jednak zalecana.
49
2016-11-24 13:35:46
LECZENIE EPIZODÓW OSTREGO ODRZUCANIA
Rozpoznanie procesu ostrego odrzucania powinno być oparte na badaniu
biopsyjnym. Ocena morfologiczna z dodatkowym barwieniem w kierunku C4d
pozwala na rozpoznanie rodzaju odrzucania: ostre odrzucanie T komórkowe
(zależne od limfocytów T) czy ostre odrzucanie zależne od przeciwciał (ABMR)
i jego ciężkości.W przypadku podejrzenia odrzucania ABMR należy oznaczyś
DSA w surowicy pacjenta. Ostre odrzucanie komórkowe stanowi około 70%
wszystkich przypadków ostrego odrzucania, około 5% to postać zleżna od
przeciwciał (ABMR) nie odpowiadająca na standardowe leczenie, a około
25% przypadków ostrego odrzucania to postać mieszana komórkowa
i humoralna.
Leczenie standardowe w odrzucaniu T komórkowym
1.Lekiem z wyboru jest Metylprednizolon (MP- Solumedrol).
2.Standardowa dawka MP/Solumedrolu wynosi 500 mg podana we wlewie
dożylnym w ciągu 1 godziny (używane są od 250 mg do 1000 mg).
3.Standardowe leczenie obejmuje 3 pulsy metylprednizolonu podawane
najczęściej przez 3 kolejne dni.
4. Po epizodzie odrzucania należy podwyższyć podstawową immunosupresję, włączyć glikokortykosteroidy, jeśli pacjent nie otrzymywał ich przewlekle.
5.W przypadku niezadowalającej poprawy czynności nerki można przedłużyć
leczenie MP o dalsze dwie dawki. Zazwyczaj ponad 75% przypadków
ostrego odrzucania komórkowego odpowiada na leczenie pulsami GS.
6.Brak poprawy po 5-dniowym leczeniu świadczy o steroidooporności i jest
wskazaniem do leczenia surowicą antylimfocytarną.
7. W leczeniu steroidoopornych epizodów ostrego odrzucania występujących
po upływie 6 miesięcy po przeszczepieniu u chorych współpracujących,
ze względu na bardzo małą szansę ich odwrócenia przez MP, należy obok
stosowania przeciwciał rozważyć zmiany w protokole immunosupresji
(zamiana azatiopryny na MMF/MPS, CsA na Takrolimus).
8. U chorych dużego ryzyka zakażenia CMV leczonych pulsami GS także rozważyć profilaktykę anty-CMV.
Leczenie epizodów ostrego odrzucania przeciwciałami poliklonalnymi
Uwaga: Wskazane jest potwierdzenie rozpoznania na podstawie oceny
morfologicznej wycinka nerki. Przy stosowaniu leków powodujących deplecję
limfocytów wdrożyć profilaktyczne leczenie anty-CMV.
Stosowanie przeciwciał poliklonalnych
Thymoglobulin
Zasady wlewu i monitorowania patrz schemat 4-lekowy.
50
2016-11-24 13:35:47
Dawkowanie Thymoglobulin:
–1,5 mg/kg mc./dobę x 7–14 dni
Nie należy stosować mniejszej dawki niż 1,5 mg/kg mc./doba przez 7 dni
z powodu ryzyka niepowodzenia leczenia lub nawrotu procesu odrzucania
w ciągu 3 miesięcy.
Grafalon (dawny ATG Fresenius)
Zasady wlewu i monitorowania patrz schemat 4-lekowy.
Dawkowanie preparatu Grafalon:
3–5 mg/kg mc./doba przez 5–14 dni
Subkliniczne ostre odrzucanie komórkowe
SCR rozpoznawane jest w biopsjach protokolarnych przy stabilnej czynności
przeszczepu. Najczęściej występuje w ciągu pierwszych 3 mięsiecy po transplantacji. W około 1/3 przypadków morfologicznie jest to odrzucanie IA (BANFF),
reszta jest rozpoznawana jako zmiany graniczne, odrzucanie naczyniowe IIA jest
bardzo rzadkie. Takrolimus i MMF stosowane w immunosupresji podtrzymującej
wydają się zapobiegać SCR. Mimo kontrowersyjnych doniesień literaturowych
autorzy KDIGO zalecają leczenie ostrego subklinicznego odrzucania (SCR)
i zmian granicznych. W tego typu zmianach zalecane jest leczenie glikokortykosteroidami (2 x 250 mg iv do 3 x 500 mg iv). W przypadku leczenia zmian o typie
SCR z użyciem GS, w kontrolnych biopsjach protokolarnych prawie u połowy
chorych obserwowano jednak przetrwałe SCR (głównie „zmiany graniczne“).
Obecnie nie ma wyników badań randomizowanych badających wpływ leczenia,
bądź zaniechania leczenia w przypadku rozpoznania „ zmian granicznych“ („borderline changes”), nie ma też jednoznacznych danych przemawiających za niekorzystnym wpływem występowania „zmian granicznych” na odległe losy przeszczepu. Większość badaczy sugeruje, że SCR i kliniczny proces ostrego odrzucania
są tym samym procesem, a różnią się one jedynie jego stopniem nasilenia.
Asymptomatyczne nacieki z komórek zapalnych stwierdzane w biopsjach protokolarnych, u chorych ze stabilną czynnością przeszczepu nerkowego, być może
nie są jednak patogenne. Mogą one uczestniczyć w odpowiedzi adaptacyjnej,
wykazywać właściwości regulatorowe. W celu wyjaśnienia tego zagadnienia
potrzebne jest przeprowadzenie klinicznych, randomizowanych, kontrolowanych
badań ze szczegółową analizą subpopulacji komórek wchodzących w skład
nacieków komórkowych w bioptatach przeszczepionych nerek pobranych podczas biopsji protokolarnych. Opublikowane w 2015 roku przez Loupy i wsp. wyniki 1001 biopsji protokolarnych wykonanych po 12 miesiącach od transplantacji
nerki wykazały występowanie subklinicznego odrzucania T komórkowego w 13%
a subklinicznego ABMR w 14% przypadków. W dalszej 7-letniej obserwacji subkliniczne ABMR było czynnikiem ryzyka pogorszenia czynności przeszczepu
i jego utraty, niezależnie od wyjściowego statusu DSA, eGFR i białkomoczu. Subkliniczne odrzucanie T-komórkowe nie prowadziło do pogorszenia czynności
przeszczepu ale nasilało powstawania de novo DSA.
51
2016-11-24 13:35:47
Leczenie ostrego odrzucania zależnego od przeciwciał (ABMR)
Rozpoznanie należy postawić na podstawie biopsji nerki z oznaczeniem C4d
oraz obecności DSA w surowicy biorcy. Poznanie patogenezy ABMR jest podstawą proponowanych schematów terapeutycznych. DSA są produkowane przez
komórki plazmatyczne, które mogą pochodzić z okresu sprzed transplantacji
lub powstawać po transplantacji z komórek B pamięci lub naiwnych. Limfocyty
T są konieczne do zapoczątkowania pierwotnej odpowiedzi B-komórkowej,
która generuje powstawanie komórek plazmatycznych. Leczenie ostrego
odrzucania zależnego od przeciwciał jest odmienne niż odrzucania T komórkowego, skierowane głównie na limfocyty B i plazmocyty. Jak dotychczas nie
ma dostępnych wyników randomizowanych badań oceniających skuteczność
różnych metod leczenia reakcji humoralnej. Ponieważ często proces odrzucania ma charakter mieszany zawsze leczenie należy rozpocząć od 3 pulsów
metylprednizolonu 3 x 500 mg iv. Istnieje kilka alternatywnych metod postępowania w ABMR, nie opracowano jednak optymalnego schematu leczenia
ABMR. Większość autorów zaleca rozpoczęcie leczenia pulsami glikokortykosteroidów, immunosupresję podstawową obejmującą prednizon, takrolimus
i MMF. Jako leczenie pierwszego rzutu stosuje się PP z podawaniem IVIG
100 mg/kg mc po każdym zabiegu (docelowo 1g/kg mc.). Jeśli nie są wykonywane plazmaferezy (późny okres po transplantacji) podaje się IVIG w dawce
2,0/kg mc. W przypadku nieskuteczności tego postępowania leczeniem drugiego rzutu może być rytuksymab (jedna dawka 375 mg/m2 pc.) lub bortezomib (4 dawki, 1,3 mg/m2 pc./dawka ), każda dawka poprzedzona zabiegiem
plazmaferezy. Jako terapię ratunkową można rozważać ekulizumab lub splenektomię. Po leczeniu ABMR zalecane jest monitorowanie DSA co tydzień
przez 4–12 tygodni, następnie co miesiąc przez 3 miesiące. Wzrost DSA jest
wskazaniem do powtórzenia biopsji nerki. Przy istniejącym komponencie
komórkowego odrzucania opornego na pulsy GS, skuteczna może być surowica antytymocytarna. Opisuje się większą skuteczność łączonych terapii PP
z IVIG lub PP z rytuksymabem. Doniesienia literaturowe na temat skuteczności
przedstawionych terapii są oparte na niewielkich grupach chorych, obserwowanych retrospektywnie lub prospektywnie, bez randomizacji.
Stosowane metody leczenia AMR
•Usuwanie krążących przeciwciał
○○ Plazmafereza 3–7 zabiegów codziennie lub co drugi dzień
○○ Immunoadsorpcja
•Hamowanie pozostałych przeciwciał
○○ Dożylne wlewy immunoglobulin – IG IV – 2,0 g/kg mc. w ciągu 48 godzin,
powtórzyć po 30 dniach
○○ Mykofenolan mofetylu (MMF)
•Hamowanie produkcji przeciwciał, deplecja limfocytów B
○○ Glikokortykosteroidy (GS)
○○ Przeciwciało anty-CD20 – Rytuksymab
52
2016-11-24 13:35:47
○○ Surowica antytymocytarna
○○ Splenektomia
•Zahamowanie odpowiedzi T-komórkowej
○○ Surowica antytymocytarna
○○ MMF
○○ Inhibitory kalcyneuryny (CNI)
•Deplecja i apoptoza plazmocytów
○○ Inhibitor proteazomu – bortezomib
•Hamowanie układu dopełniacza
○○ Przeciwciało anty-C5 – ekulizumab
○○ Rekombinowany inhibitor C1-berinert
Najnowsze, obiecujące terapie docelowo oddziałują na plazmocyty lub
układ dopełniacza. Ograniczeniem nowych metod, których skuteczność nie
została jeszcze potwierdzona w randomizowanych badaniach klinicznych jest
brak rejestracji do stosowania transplantologii i wysokie koszty. Wyniki pierwszego, wieloośrodkowego randomizowanego badania III fazy skuteczności
rytuksymabu (RTX) w leczeniu ostrego ABMR opublikowali badacze francuscy. Pacjentom z potwierdzonym biopsją ostrym ABMR stosowano terapię
pulsami GS, zabiegi plazmaferezy i wlewy immunoglobulin IVIG oraz w piątej
dobie podawano jedną dawkę RTX 375 mg/m2 pc. (N = 19) lub placebo
(N = 19). Złożony punkt końcowy obejmował utratę przeszczepu lub brak
poprawy czynności nerki w 12 dobie. Czas obserwacji wynosił 12 miesięcy.
Niepowodzenie leczenia w 12 dobie było porównywalne w obu grupach (RTX
52,6%, placebo – 57,9%, NS). W obu grupach obserwowano poprawę czynności nerki w ciągu 12 miesięcy obserwacji. Poprawa obrazu hist-pat w obu
grupach dotyczyła zmian zapalnych po 6 miesiącach, natomiast progresję
zmian przewlekłych po 12 miesiącach odnotowano tylko w grupie placebo.
Spadek MFI dla DSA w 12 dobie był porównywalny w obu grupach, po 12
miesiącach obserwowano trend do niższego MFI w grupie leczonej RTX ale
różnica nie była istotna statystycznie. Badanie wykazało, że dodanie jednej
dawki RTX do PE, GS i IVIG w leczeniu ABMR nie poprawia odległych 12-miesięcznych wyników. Autorzy postulują konieczność dalszych badań klinicznych obejmujących większą liczbę chorych i mniej heterogenne grupy.
Ponieważ nie mamy skutecznych metod leczenia ostrego i przewlekłego
odrzucania zależnego od przeciwciał bardzo duży nacisk jest kładziony na
zapobieganie tym procesom, w zasadzie już od dnia transplantacji:
•Unikanie transplantacji u pacjentów z DSA.
•Wskazany jest jak najlepszy dobór dawca/biorca w klasie II HLA.
•Stosowanie adekwatnej immunosupresji.
•Kontrola przestrzegania przez pacjentów zaleceń przyjmowania leków
immunosupresyjnych i wczesna interwencja, edukacja biorców.
•Diagnostyka i leczenie subklinicznego odrzucania TCMR i ABMR.
•Unikanie minimalizacji immunosupresji u pacjentów z ryzykiem de novo DSA.
53
2016-11-24 13:35:47
•W razie konieczności minimalizacji immunosupresji- monitorowanie DSA.
•ABMR zależne od de novo DSA powinno być zdiagnozowane wcześniej,
przed wystąpieniem dysfunkcji przeszczepu nerki – biopsja protokolarna,
monitorowanie DSA – biopsja w przypadku rozwoju dnDSA.
Z
• apobieganie powstawaniu dnDSA: adherencja pacjentów, stratyfikacja
ryzyka immunologicznego, immunosupresja- intensywność zależna od
ryzyka.
Wpływ leków immunosupresyjnych na powstawanie dnDSA przedstawia się następująco:
•Przeciwciała monoklonalne anty-IL-2R- nie mają wpływu na dnDSA.
•rATG – zmniejsza produkcję dnDSA (skuteczna w leczeniu ABMR).
•Alemtuzumab – nie jest skuteczny w hamowaniu wczesnej produkcji dnDSA.
•Rytuksymab – skuteczny w leczeniu ABMR, indukcji u biorców z obecnymi
DSA, mniej danych na temat hamowania wczesnych dnDSA, prawdopodobnie skuteczny.
B
• ortezomib – redukuje dnDSA, skuteczność w ostrym ABMR.
•Belatacept – hamuje powstawanie dnDSA.
•Inhibitory kalcyneuryny – zapobiegają dnDSA (takrolimus skuteczniej niż CsA).
•Antymetabolity – niezależny wpływ MPA na dnDSA trudny do określenia
(siła leczenia skojarzonego z CNI), prawdopodobnie hamuje dnDSA.
•Inhibitory mTOR – wczesna konwersja na mTORi z odstawieniem CNI –
wzrost dnDSA, skojarzenie mTORi z CNI nie zwiększa tworzenia dnDSA.
•Glikokortykosteroidy- wczesne odstawienie GS, schematy bez GS nie są
ryzkiem dnDSA.
Leczenie przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał (CABMR)
W ostatnim okresie radykalnie zmieniły się poglądy na temat patogenezy
przewlekłej dysfunkcji przeszczepu. Coraz więcej jest doniesień literaturowych
podkreślających, że rola CNI w uszkodzeniu przeszczepu jest niewielka a główną przyczyną utraty graftu jest toczący się proces immunologiczny o charakterze przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał. Podkrśla się także, że
współczesne schematy immunosupresji z minimalizacją lub odstawianiem CNI
lub glikokortykosteroidów mogą być odpowiedzialne za rozwój przewlekłego
odrzucania zależnego od przeciwciał. Przewlekłe odrzucanie jest bowiem wyrazem niedostatecznej immunosupresji. Istotną przyczyną nieadekwatnej immunosupresji jest nieregularne przyjmowanie leków immunosupresyjnych
(uncompiance stwierdzono u 50% biorców z ABMR). Podkreśla się także różny
wpływ leków immunosupresyjnych na limfocyty T (odrzucanie komórkowe)
i limfocyty B (produkcja przeciwciał przeciwko dawcy).
Czynnikami ryzyka przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał są:
ostre ABMR, ostre odrzucanie T komórkowe, subkliniczne ABMR i subkliniczne
odrzucanie komórkowe, immunizacja przed przeszczepieniem nerki, de novo
DSA po transplantacji, brak adherencji pacjentów do zaleceń regularnego
54
2016-11-24 13:35:47
przyjmowania leków. Należy identyfikować pacjentów wysokiego ryzyka immunologicznego, którzy są najbardziej narażeni na wystąpienie zarówno ostrego
jak i przewlekłego odrzucania zależnego od przeciwciał. W przewlekłym ABMR
aktywacja układu dopełniacza powoduje subkliniczne uszkodzenie śródbłonka
naczyń. Jednakże powolna reakcja immunologiczna prowadzi nieuchronnie do
nieodwracalnego uszkodzenia przeszczepu. Ponieważ w zaawansowanych
stadiach glomerulopatia przeszczepu (TG) jest nieodwracalna celowe jest
wczesne wykrywanie zmian poprzez monitorowanie u chorych DSA i wykonywanie biopsji protokolarnych. Z teoretycznego punktu widzenia wszystkie terapie
ostrego ABMR mogłyby znaleźć zastosowanie w leczeniu przewlekłego ABMR
ale w praktyce nie ma w literaturze doniesień opartych o wyniki prospektywnych badań klinicznych. W pojedynczych przypadkach stosowano IVIG, rytuksymab lub bortezomib. Skuteczność RTX w hamowaniu progresji przewlekłego
odrzucania humoralnego przedstawili badacze koreańscy. RTX zastosowano
u 25 biorców z przewlekłym AMR w dawce 375 mg/m2 pc. w skojarzeniu z IVIG
(0,4 g/kg) przez 4 kolejne dni. Historyczna grupa kontrolna nie leczona RTX
liczyła 29 pacjentów. W ciągu 5 lat obserwacji przeżycie przeszczepu było istotnie lepsze i powolniejszy ubytek filtracji kłębuszkowej w grupie RTX. Autorzy
podkreślają, że RTX był także skuteczny u biorców z nasilonym białkomoczem
Inne terapie wymagające ciągłego, powtarzanego stosowania jak PP czy ekulizumab mają ograniczone zastosowanie ze względu na wysokie koszty. Ponieważ zmiany związane z TG są nieodwracalne w chwili obecnej nie ma uzasadnienia do stosowania w przewlekłym ABMR toksycznych i kosztownych terapii
zanim nie uzyskamy potwierdzenia skuteczności w wynikach badań klinicznych. Najważniejszym postępowaniem jest zapobieganie ABMR poprzez stosowanie adekwatnej immunosupresji obejmującej GS, takrolimus i mykofenolany
oraz monitorowanie biorcy, w tym DSA.
LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE Z NIESTOSOWANIEM
LUB ODSTAWIENIEM GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW
Zmiana leczenia immunosupresyjnego powinna być indywidualizowana
w zależności od zarówno czynności przeszczepu, jak stanu zdrowia pacjenta,
współistniejących chorób i występujących działań niepożądanych. Zawsze należy
przeprowadzić bilans zagrożeń i korzyści wynikających z modyfikacji leczenia.
Ograniczenie stosowania glikokortykosteroidów
W wytycznych KDIGO 2009 zaleca się, aby GS odstawiać we wczesnym
okresie po zabiegu przeszczepienia nerki (do 7 doby). W użyciu są dwa protokoły: całkowite unikanie steroidów (steroid avoidance) lub bardzo krótkie
ich podawanie, nie dłużej jednak niż do 7 doby (steroid „induction”). W tych
protokołach rekomenduje się leczenie indukcyjne z zastosowaniem
55
2016-11-24 13:35:47
przeciwciał mono- lub poliklonalnych. Uważa się, że krótkie do 7 doby stosowanie GS jest korzystniejsze niż ich niepodawanie. GS we wczesnym okresie
okołooperacyjnym zapobiegają aktywacji komórek prezentujących antygen
APC i limfocytów T, zmniejszają odczyn niedokrwienno-reperfuzyjny, zabezpieczają osiągnięcie stężeń terapeutycznych leków immunosupresyjnych
a przy indukcji surowicą antytymocytarną zapobiegają odczynom związanym
z uwalnianiem cytokin. Wczesne odstawianie GS wydaje się bezpieczniejsze
niż późne (po 3 miesiącach) gdyż GS mogą hamować zjawisko powstawania
tolerancji immunologicznej na przeszczep poprzez hamowanie sygnału apoptotycznego z limfocytów T. Uważa się również, że odstawienie GS może
zwiększać ryzyko wystąpienia odrzucania, gdyż GS zwiększają ekspresję
receptorów na limfocytach, jednocześnie zmniejszając ekspresję i uwalnianie wielu cytokin prozapalnych. Podawanie GS przez długi okres, a następnie
ich odstawienie, powoduje zwiększone uwalnianie cytokin, co może doprowadzać do aktywacji limfocytów T i procesu ostrego odrzucania. Wydaje się
jednak, że odstawienie steroidów (steroid withdrawal) u chorych niskiego
ryzyka immunologicznego, u których nie stwierdzano procesu ostrego odrzucania, może być również korzystne po upływie 1 do 6 miesięcy od wykonania
transplantacji nerki lub nawet późnej (powyżej 12 miesiąca), zwłaszcza
u chorych otrzymujących takrolimus. W przypadku odstawiania GS w pierwszych 3 miesiącach od zabiegu transplantacji zalecane jest stosowanie
indukcji z zastosowaniem przeciwciał mono- lub poliklonalnych. Przy odstawianiu GS po upływie 3 miesięcy od zabiegu transplantacji indukcja przeciwciałami nie jest konieczna. W większości badań randomizowanych i nieradomizowanych odstawienie GS związane jest ze zwiększonym ryzykiem
wystąpienia procesu ostrego odrzucania, co nie zawsze przekłada się na gorsze przeżycie przeszczepu. Zawsze należy rozważyć korzyści płynące z eliminacji działań niepożądanych GS, a zwłaszcza poprawy profilu sercowo-naczyniowego i zmniejszenia częstości występowania NODAT. Należy pamiętać, że
u biorców nerki po odstawieniu GS zmienia się ekspozycja na TAC, opisywane są wyższe poziomy TAC w surowicy, dlatego dla osiągnięcia takiego
samego poziomu TAC co przy stosowaniu GS należy redukowac dawkę
leku. Podkreśla się także u chorych bez GS tendencję do hiperpotasemii
oraz leukopenii, która prowadzi do redukcji dawek MMF.
Opublikowana została w 2012 (NDT) przez Pascuala metaanaliza 9 randomizowanych badań klinicznych (N = 1934) niestosowania lub wczesnego
(w ciągu 2 tygodni po KTx) odstawiania GS u biorców przeszczepu nerki
leczonych inhibitorem kalcyneuryny (CsA lub TAC), MMF i otrzymujących
indukcję thymoglobuliną lub anty-IL2. Częstość zgonów i utraty przeszczepu
była porównywalna z grupą kontrolą i nie obserwowano różnicy pomiędzy
leczonymi CsA a TAC. Częstość występowania procesu ostrego odrzucania
była wyższa w grupie leczonej CsA (RR = 1,59), natomiast dla leczonych TAC
nie obserwowano istotnego wzrostu częstości AR (RR = 1,06). W grupie nieleczonej GS stwierdzono mniejszą częstość występowania cukrzycy
56
2016-11-24 13:35:47
potransplantacyjnej (NODAT), istotność statystyczną uzyskano tylko w podgrupie leczonej CsA (RR = 0,54), nie w podgrupie TAC (RR = 0,75). Stężenie
kreatyniny, jej klirens, stężenie cholesterolu i trójglicerydów były porównywalne dla leczonych i nieleczonych GS. Zdaniem autorów niestosowanie lub
wczesne odstawianie GS (w ciągu 2 tygodni po KTx) z zastosowaniem indukcji i CNI jest bezpieczne u biorców nerki ale wymierne korzyści są niejednoznaczne. Autorzy podkreślają, że żadne RCT nie miało dłuższego czasu
obserwacji niż 5 lat a negatywny efekt niepodawania GS może być późny.
Ukazało się jedna obserwacja 10-letnia (CJASN 2012) badania opublikowanego przez Matas i wsp. w 2004 roku w Ann Surg. Badaniem objęto 1241
biorców, w tym 791 od żywego dawcy, pacjenci otrzymywali indukcję thymoglobuliną przez 5 dni, GS przez pierwsze 5 dni a podstawowy schemat immunosupresji obejmował CNI+ MMF lub SIR. Średni czas obserwacji dla LD
wyniósł 63 miesiące a dla DD 36 miesięcy. 10-letnie przeżycie pacjenta LD
wynosiło 71% a DD 62%, przeżycie przeszczepu LD – 61% a DD – 51% i było
porównywalne z 10-letnim przeżyciem pacjentów zarejestrowanych w USRDS.
10-letnia częstość procesu ostrego odrzucania wynosiła 25% dla DD i 31%
dla LD, 10-letnia częstość IF/TA wynosiła 39% dla DD i 47% dla LD. Wśród
biorców bez cukrzycy częstość występowania NODAT była istotnie niższa
w porównaniu z historyczna kohortą leczoną GS. Również częstość występowania zaćmy, CMV, martwicy tkanek były niższe. Wniosek autorów: Przeżycie
10-letnie pacjentów i przeszczepów w schemacie z szybkim odstawianiem
GS (po 5 dniach) jest akceptowalne i porównywalne z populacją USRDS.
Ponad 80% biorców pozostawało w czasie obserwacji bez GS ze stabilną
czynnością nerki przeszczepionej. Schemat bez GS istotnie redukował występowanie działań niepożądanych typowych dla GS. W 2013 roku (Clinical
Transplant 2013) ukazała się kolejna metaanaliza 15 badań randomizowanych obejmujących 3250 biorców nerki, u których GS odstawiono w ciągu
pierwszych 7 dni po transplantacji. W porównaniu z pacjentami leczonymi GS
stwierdzono istotnie większą częstość występowania procesu ostrego odrzucania przeszczepu nerki (RR = 1,46, p = 0,04), w subanalizie porównującej
CsA z TAC wykazano, że ostre odrzucanie występowało częściej jedynie w grupie leczonej CsA. Częstość występowania procesu ostrego odrzucania była
wyższa w grupie bez GS w porównaniu z grupą z GS w sytuacji stosowania
indukcji w obu grupach, natomiast częstość ta była porównywalna jeżeli
indukcję stosowano tylko w grupie bez GS albo nie stosowano w żadnej grupie, co sugeruje, ze indukcja zmniejsza ryzyko wystąpienia procesu odrzucania u chorych z wczesnym odstawieniem GS. W przypadkach, kiedy GS
odstawiano w ciągu pierwszych 3 dni po transplantacji obserwowano istotnie
większą częstość występowania opóźnionej funkcji przeszczepu (DGF).
W grupie z odstawieniem GS raportowano mniejszą częstość rozwoju NODAT
i niższe stężenia cholesterolu. G.Opelz (Am J Transplant 2013) na podstawie
danych z rejestru CTS (n = 41 953) przeanalizował związek pomiędzy dawką
GS a zgonem pacjenta z czynnym przeszczepem w okresie 2–5 lat po
57
2016-11-24 13:35:47
transplantacji nerki, wykonanej w latach 1995–2010. Wyższa dawka GS po
roku od transplantacji była istotnie związana ze zwiększoną śmiertelnością
ogólną oraz zgonami z powodu powikłań sercowo-naczyniowych i infekcji (ale
nie rozwojem nowotworów) w okresie 2-5 lat po przeszczepieniu. Związek ten
pozostawał istotny także dla biorców z optymalną czynnością nerki (P kreat
< 130 µmol/l), u których nigdy nie obserwowano procesu odrzucania i którzy
prawdopodobnie mogliby wcale nie otrzymywać GS. W ośrodkach, w których
odstawiano GS w ciągu drugiego roku po transplantacji obserwowano mniejszą częstość zgonów z czynnym przeszczepem z powodu powikłań sercowo
-naczyniowych i infekcji. Suszynski i wsp. (Am J Transplant 2013) przedstawił
10-letnie wyniki prospektywnego randomizowanego badania u 440 biorców
nerki porównując trzy schematy podtrzymującej immunosupresji, w których
odstawiono GS po 5 dniach od transplantacji, wszyscy pacjenci otrzymali
indukcję thymoglobuliną. Po 10 latach przeżycie pacjentów i przeszczepów
otrzymujących CsA/MMF lub niski SIR/wysoki TAC albo wysoki SIR/niski TAC
było porównywalne pomiędzy grupami. Również częstość występowania
ostrego i przewlekłego odrzucania była porównywalna. Biorcy leczeni skojarzeniem TAC z SIR częściej prezentowali NODAT i niedokrwistość w porównaniu z grupą CsA/MMF. W 2015 roku Pirsch i wsp. opublikowali 5-letnie wyniki
randomizowanego badania z podwójną ślepą próbą oceniającego występowanie NODAT w grupie wczesnego odstawienia GS (do 7 doby, CSWD)
w porównaniu z utrzymaniem GS (CCS) u biorców nerki leczonych TAC+MMF.
Po 5 latach częstość NODAT wymagającej leczenia była w obu grupach
porównywalna (CSWD 22,5% vs. CCS 21,5%). W wieloczynnikowej analizie
tylko wiek biorcy był czynnikiem ryzyka rozwoju NODAT. Autorzy podkreślają,
że wczesne odstawienie GS ma ograniczony wpływ na redukcję częstości
występowania NODAT w porównaniu ze stosowaniem 5 mg prednisonu od 6
miesiąca do 5 lat po transplantacji.
W opublikowanych w 2014 roku rekomendacjach (Sharif i wsp) Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions autorzy podkreślają, że
w doborze schematu leczenia immunosupresyjnego należy kierować się
uzyskaniem jak najlepszego przeżycia pacjenta i przeszczepu bez względu
na ryzyko rozwoju czy już istnienie PTDM. Niestosowanie GS lub wczesne
odstawianie- nie ma istotnego wpływu na rozwój PTDM. Konwersja takrolimusu do CsA także nie przynosi korzyści w PTDM.
Podsumowując chociaż od 3 dekad stosowane są protokoły z odstawianiem lub niestosowaniem GS nadal nie jest jasne, czy korzyści z odstawienia
GS przewyższają ryzko procesu ostrego odrzucania a przede wszystkim rozwoju zmian przewlekłech. Sugeruje się, że odstawienie GS może powodować
subkliniczny proces zapalny, który prowadzi do włóknienia śródmiąższowego
i zaniku cewek (IF/TA) a w odległej obserwacji ujawni się jako przewlekła
dysfunkcja przeszczepu. Nadal nie ma jasności, czy immunosupresja bez GS
jest korzystniejsza od przewlekłego stosowania dawki 5 mg prednizonu.
58
2016-11-24 13:35:47
Wydaje się, że należy schematy bez GS ograniczać do wybranych grup chorych. Autorzy opracowania są zwolennikami przewlekłego stosowania GS
w dawce nie przekraczającej 5 mg prednizonu u dorosłych biorców nerki.
Leczenie bez stosowania steroidów (steroid avoidance protocol). Indukcja bazyliksymab lub globulina anty-T + inhibitor kalcyneuryny + MMF/MPS
bez GS. Większe doświadczenie uzyskano ze stosowaniem Takrolimusu,
jakkolwiek podawano również CsA.
Stosowane są także schematy z inhibitorami mTOR zamiast MPA: indukcja
+ inhibitor kalcyneuryny + SIR/EVERL.
Schemat leczenia z „indukcją“ steroidami do 7 doby (steroid „induction”). Indukcja przeciwciałami jak wyżej: bazyliksymab lub globulina anty-T +
inhibitor kalcyneuryny (wskazany TAC) + MMF/MPS + Solumedrol przynajmniej w jednej dawce (250–1000 mg iv), zazwyczaj jeszcze 1–5 dawek glikokortykosteroidów iv lub doustnie do 7 dnia po transplantacji. Zamiast
MMF/MPS można zastosować SIR/EVERL.
Schemat leczenia z szybkim odstawianiem steroidów – do 3 miesiąca
(early steroid withdrawal protocol). Indukcja przeciwciałami jak wyżej Bazyliksymab lub globulina anty-T + inhibitor kalcyneuryny (wskazany TAC) + MMF/
MPS + steroidy jak w schemacie z pełną dawką takrolimusu. Zaleca się obniżanie dawki o 2,5 mg/ dwa tygodnie do ich całkowitego odstawienia. Zamiast
MMF/MPS można zastosować SIR/EVERL.
Późne odstawianie GS. W przypadku dużego zagrożenia rozwojem istotnych powikłań steroidoterapii zaleca się rozważenie ostrożnego odstawienia
steroidów nawet po długotrwałym ich stosowaniu. W immunosupresji podstawowej stosować inhibitor kalcyneuryny + MMF/MPS (jeśli pacjent otrzymywał
Azatioprynę konieczna zamiana na MMF/MPS). Zazwyczaj zaleca się obniżanie dawki o 2,5 mg/dwa tygodnie. Wycofać się ze stosowania GS w ciągu 1–3
miesięcy.
Wskazania. U chorych nie uczulonych (PRA sporadycznie do 10%), bez lub
najwyżej z jednym steroidowrażliwym epizodem ostrego odrzucania we wczesnym okresie po transplantacji, ze stabilną czynnością przeszczepu, dobrze
tolerujący CNI i MPA. CsA C0 przed upływem roku po odstawieniu GS w granicach 180–200 ng/ml lub C2 CsA około 800 ng/ml, C0 takrolimusu w granicach
6–8 ng/ml, później utrzymywać odpowiednio 150–180 ng/ml i > 5 ng/ml.
Nie należy odstawiać GS u pacjentów ze zmiennymi poziomami CNI we krwi
tj. jeśli różnice stężeń w kolejnych oznaczeniach przekraczają 20% przy tej
samej dawce inhibitora kalcyneuryny, w czasie ciąży, u chorych którzy przebyli
więcej niż jeden epizod ostrego odrzucania, wysokoimmunizowanych. Jeśli
występują wskazania do odstawienia GS rozważyć całościową zmianę protokołu immunosupresji np. wymienić Azatioprynę na MMF/MPS lub CsA na Takrolimus/Takrolimus MR, można także zastosować CsA/TAC + SIR/EVERL
Sposób odstawiania. Od dawki 10 mg/dobę do „0” odstawiać
po 2,5 mg/2 tyg. Starannie monitorować czynność przeszczepu.
59
2016-11-24 13:35:47
ZAMIANA (KONWERSJA) STOSOWANYCH LEKÓW
Zasady konwersji Azatiopryna – MMF/MPS
Wskazania:
•Nawracające epizody ostrego odrzucania pomimo adekwatnego leczenia
CNI + GS u pacjentów z dobrą tolerancją azatiopryny.
•Przewlekłe odrzucanie zależne od przeciwciał
•Konieczność zmniejszenia dawek CNI.
Sposób konwersji:
Odstawić Azatioprynę, odczekać 12 godzin, podać MMF w dawce 2x
500 mg lub MPS 2 x 360 mg na dobę. Stopniowo podwyższać dawki MMF
do 2,0/d lub MPS do 1440 mg/d. Monitorowanie wg. ogólnych zasad.
Zasady konwersji MMF/MPS – Azatiopryna
Wskazania:
•Objawy niepożądane lub toksyczne: W przypadku pojawienia się leukopenii
nie należy zamieniać leku, natomiast trzeba zmniejszyć dawkę MMF/MPS.
•Wystąpienie biegunek wymaga rewizji diety: na próbę wykluczyć mleko,
zmienić wodę mineralną na inną nie gazowaną, nie zawierającą magnezu,
spróbować diety bezglutenowej. Stosować leczenie objawowe.
•Planowana ciąża.
Sposób wykonania:
Odstawić MMF/MPS, następnego dnia podać AZA 2 mg/kg mc., a następnie dostosować dawkę jak w protokołach z AZA. Zamiana leków co najmniej
na 6 tygodni przed zajściem w ciążę.
Zasady konwersji MMF – MPS lub MPS – MMF
Ponieważ nie są to identyczne środki lecznicze mimo takiego samego
mechanizmu działania i podobnym profilu działań niepożądanych, decyzja
o zamianie MMF na MPS lub odwrotnie powinna być starannie wyważona.
Wprawdzie badania porównawcze MMF i MPS wykazały porównywalną częstość występowania zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego, to manewr
zamiany jednego leku na drugi, zwłaszcza MMF na MPS może być korzystny
u niektórych chorych z tymi zaburzeniami.
Zasady konwersji Takrolimus – Takrolimus MR
Zmiana dokonywana jest w stosunku 1:1, należy wykonywać wcześnie po
konwersji oznaczenia takrolimusu MR aż do osiągnięcia docelowego poziomu leku we krwi. Zazwyczaj pacjenci wymagają 1–3 dostosowań dawki.
Takrolimus MR cechuje się poprawianą farmakokinetyką osiągając niższe
stężenia maksymalne w ciągu doby. W badaniach farmakokinetycznych opisywana jest mniejsza o 25% ekspozycja na TAC MR w porównaniu z TAC stąd
u dużej części pacjentów stwierdza się niższe poziomy C0 i AUC i wynikającą
z tego konieczność podwyższenia dawki o 10–25%.
60
2016-11-24 13:35:47
Zasady konwersji Takrolimus – LCPTacro (Envarsus)
Całkowitą dawkę dobową należy przeliczyć w stosunku 1:0,7 (mg:mg),
zazwyczaj dawka podtrzymująca Envarsusu jest o około 30% mniejsza niż
dawka takrolimusu. Envarsus zaleca się przyjmować rano. Należy oznaczyć
minimalne stężenia takrolimusu przed zmianą leczenia i w ciągu dwóch tygodni po zmianie. Należy modyfikować dawkę do momentu uzyskania podobnej
jak przed zamianą ekspozycji na lek.
Zasady konwersji Cyklosporyna – Takrolimus/Takrolimus MR (Advagraf)
Wskazania:
•Nawracające ostre odrzucanie pomimo utrzymywania zalecanych poziomów CSA we krwi i pełnych dawek innych leków.
•Przewlekłe odrzucanie zależne od przeciwciał
•Znaczny przerost dziąseł z odczynem zapalnym, zwłaszcza ze zmianami
na podniebieniu, znaczny hirsutysm.
•Do rozważenia w zaburzeniach gospodarki lipidowej i nadciśnieniu tętniczym.
Sposób wykonania:
Odstawić CsA, odczekać 12–24 godziny, wdrożyć leczenie Takrolimusem
lub Takrolimusem MR wg zasad jak wyżej tj 0,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę
Takrolimusu lub 0,2 mg/kg mc. raz na dobę Takrolimusu MR, a następnie
utrzymywać terapeutyczne poziomy we krwi.
Zasady konwersji Takrolimus/Takrolimus MR – Cyklosporyna A
Wskazania:
•Nietolerancja pokarmowa, biegunki, bóle brzucha,
•Neurotoksyczność (drgawki),
•Cukrzyca insulino-zależna (mimo zmniejszenia dawek Prografu i GS),
•Zmiany psychiczne wywołane lekiem, łysienie,
•Zakażenie wirusem polyoma (BKV).
Sposób wykonania:
Odstawić Takrolimus. Odczekać 12–24 godziny. Odstawić Takrolimus MR,
odczekać 24 godziny. Wdrożyć leczenie Cyklosporyną w dawce 4 mg/kg mc.
dwa razy dziennie, po trzech dniach sprawdzić poziom CSA w krwi i dostosować dawki wg wskazań ogólnych.
LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE
W SZCZEGÓLNYCH SYTUACJACH KLINICZNYCH
Nawrót kłębuszkowego zapalenia nerek lub glomerulopatia de novo
Ostatnio opublikowane dane USRDS obejmujące lata 1990–2003, w których analizowano wpływ leczenia immunosupresyjnego na utratę przeszczepu wykazały, że żaden ze stosowanych leków: cyklosporyna, takrolimus,
61
2016-11-24 13:35:47
prednizon, mykofenolan mofetylu, azatiopryna, syrolimus nie wpływa na
ryzyko utraty przeszczepu z powodu rozwoju glomerulpatii w nerce przeszczepionej. Nie wykazano także różnicy pomiędzy cyklosporyną a takrolimusem
oraz MMF a azatiopryną we wpływie na utratę przeszczepu. W wyborze schematu immunosupresji u biorcy nerki nie należy się kierować ryzykiem utraty
przeszczepu z powodu nawrotu. W przypadku nawrotu lub rozwoju de novo
glomerulopatii (bez odrzucania) nie należy odstawiać Cyklosporyny, ze względu na ryzyko nasilenia się białkomoczu. Wdrożyć terapię nefroprotekcyjną.
Szczególnie intensywnego skojarzonego leczenia wymaga nawrót FSGS, gdyż
obarczony jest dużym ryzykiem wczesnej utraty nerki przeszczepionej. Stosuje się zabiegi plazmaferezy, cyklofosfamid, duże dawki GS i cyklosporyny,
rytuksymab. Ostatnio opublikowane dane rejestru nawrotów glomerulotapii
ANZDATA wykazały, że istotnym czynnikiem ryzykiem nawrotu nefropatii IgA
jest niestosowanie glikokortykosteroidów po roku od transplantacji, co sugeruje utrzymanie GS w schematach immunosupresji u biorców nerki z wywiadem nefropatii IgA. W monitorowani nawrotu pierwotnej nefropatii błoniastej
podnosi się znaczenie rokownicze obecności przeciwciał przeciwko rozpuszczalnemu receptorowi dla fosfolipazy A2 (PLA2R). Opisywana jest wysoka
skuteczność rytuksymabu w leczeniu nawrotów nefropatii błoniastej. W przypadku nawrotu zapalenia naczyń z przeciwciałami ANCA lub tocznia układowego rumieniowatego stosuje się takie samo takie samo postępowanie jak
w terapii tych schorzeń w nerkach własnych. Atypowy HUS wymaga badań
genetycznych układu dopełniacza przed transplantacją. W przypadku niekorzystnych mutacji w profilaktyce i leczeniu HUS skuteczny jest ekulizumab
(podawany przewlekle).
Immunosupresja u biorców przeszczepów po przebyciu choroby
nowotworowej lub jej wystąpieniu de novo
Leki immunosupresyjne wpływają na rozwój nowotworów w mechanizmie
bezpośredniego efektu onkogennego lub pośrednio poprzez oddziaływanie
na układ immunologiczny lub nasilenie replikacji proonkogennych wirusów.
Cyklosporyna A i takrolimus zwiększają ekspresję TGFβ co promuje inwazję
guza i powstawanie przerzutów, hamują naprawę nici DNA, nasilają ekspresję VEGF sprzyjając angiogenezie nowotworowej, zwiększają aktywność IL6,
która odgrywa rolę w proliferacji limfocytów zakażonych EBV i rozwoju PTLD,
hamują apoptozę, indukują mitochondrialne reaktywne rodniki tlenowe. MPA
ma działanie antyproliferacyjne zarówno in vivo jak i in vitro przez co wywiera
efekt przeciwnowotworowy, ponadto indukuje apoptozę, hamuje molekuły
adhezyjne ograniczając rozsiew guza. Na modelach mysich monoterapia
MMF nie promuje wzrostu guza w dawkach odpowiednich do stosowanych
w leczeniu u ludzi. MPA nie wywiera bezpośredniego efektu onkogennego.
Azatiopryna hamuje syntezę puryn, interferuje z syntezą i metabolizmem
RNA i DNA, hamuje naprawę nici DNA. Wykazano, że Aza powoduje
62
2016-11-24 13:35:47
zwiększone ryzyka rozwoju raka skóry poprzez synergistyczne działanie z promieniowaniem UV w aktywacji wolnych rodników tlenowych generujących
mutagenezę. Kinaza mTOR odgrywa wiodącą rolę w regulacji wzrostu i proliferacji wielu komórek ale przede wszystkim limfocytów, śródbłonków i guzów,
odgrywa także rolę w regulacji białek cyklu komórkowego cykliny D1 i c-myc
oraz hamuje aktywator transkrypcji STAT3. Poza bezpośrednim wpływem na
wzrost komórek guza mTOR działają na HIF-1α i VEGF. Zaburzenie sygnału
HIF w komórkach śródbłonka zmniejsza produkcję VEGF i upośledza angiogenezę. Inhibitory mTOR łączą w sobie efekt immunosupresyjny (antyproliferacyjny) z przeciwnowotworowym. Zastosowanie belataceptu, zwłaszcza
w wyższej dawce w przeprowadzonych badaniach klinicznych III fazy związane było z większą częstością występowania PTLD, zwłaszcza centralnego
układu nerwowego. Okazało się, że PTLD u leczonych belataceptem rozwijało
się w grupie biorców EBV-seronegatywnych i było związane z zakażeniem EBV
de novo i spowodowaną hamowaniem sygnału kostymulacji niedostateczną
obroną organizmu przed tym zakażeniem. Belatacept nie może być stosowany u chorych EBV-seronegatywnych lub o nie znanym statusie serologicznym
EBV. Przeciwciała powodujące deplecję limfocytów (surowica antytymocytarna, anty-CD3) zwiększają częstość występowania nowotworów, przede
wszystkim związanych z zakażeniem wirusowym. Są to głównie chłoniaki
i nieczerniakowe nowotwory skóry. Przeciwciało monoklonalne anty-CD25
nie zwiększa częstości występowania nowotworów. GS wywierają efekt
antyapoptotyczny i promujący proliferację komórek wielu rodzajów guzów. GS
nasilają oporność komórek na apoptozę w guzach litych, inaktywują limfocyty
T i B, zmniejszają ekspresję antygenów HLA klasy I i hamują nadzór immunologiczny podawane nawet w niewielkich dawkach. Wszystkie te bezpośrednie
i pośrednie mechanizmy proonkogenne mogą przyczyniać się do rozwoju
nowotworów po transplantacji. W 2016 roku Opelz opublikował w NDT analizę wpływu stosowania mTORi de novo u biorców nerki od zmarłego dawcy na
rozwój nowotworów. Podsumowano dane Collaborative Transplant Study
obejmujące 78 146 biorców nerki (1999–2013), z których 4279 otrzymywało mTOR inhibitory, 73 867 nie leczono mTORi. SIR w porównaniu z dobraną
populacją ogólną był niższy u leczonych mTORi w porównaniu z nie leczonymi
dla nieczerniakowych raków skóry (NMSC) (SIR 5.1 versus 6.1; P = 0,019) ale
nie dla innych nowotworów (SIR 1.6 versus 1.7; P = 0,35). W analizie regresji
z wykorzystaniem metodologii propensity score stwierdzono trend do mniejszej częstości NMSC w grupie mTORi (HR 0.77; P = 0,063) ale nie dla innych
nowotworów (HR 0.94; P = 0.59). Istotnie korzystny wpływ mTORi obserwowano jedynie w redukcji częstości raka skóry podstawno-komórkowego
(HR 0.56; P = 0,004) ale nie płasko-nabłonkowego (HR 0.87; P = 0,54).
Na podstawie przeprowadzonych dotychczas badań inhibitory mTOR można rekomendować w profilaktyce nawrotu HCC po transplantacji wątroby oraz
w rakach skóry, zwłaszcza podstawnokomórkowych. Jednak wiele badań
obserwacyjnych i opisów przypadków wskazuje na skuteczność inhibitorów
63
2016-11-24 13:35:47
mTOR w zmniejszaniu częstości lub spowalnianiu przebiegu choroby nowotworowej, dlatego u chorych z przebytym nowotworem lub nowotworem de
novo sugeruje się stosowanie mTORi.
Rekomendowane schematy:
Biorca z nowotworem w wywiadach lub rozwój nowotworu de novo
Nowotwór w wywiadzie
Przeciwciało anty- CD25 u pacjentów z planowanym odstawianiem CNI
CsA/TAC + mTORi + GS
lub
CsA/TAC + MMF/MPS + GS
Po 3–6 miesiącach odstawić CNI (tylko chorzy niskiego ryzyka immunologicznego) i starać się zostawić chorego na mTORi lub MMF/MPS + GS ewentualnie mTORi + MMF/MPS + GS
rozwój nowotworu de novo:
zwykle pacjent w chwili rozpoznania nowotworu otrzymuje MMF/MPS +
CNI + GS późna konwersja MMF/MPS lub CNI na mTORi – próba pozostawienia chorego na mTORi+GS, lub mTORi + MMF/MPS + GS (u chorych niskiego
ryzyka immunologicznego)
Biorca z tuberous sclerosis complex/lymphangioleiomyomatosis/
angiomyolipoma
Przeciwciało anty-CD25 + CsA/TAC + mTORi +GS
lub
Przeciwciało anty-CD25 +TAC/CsA+ MMF/MPS+ GS następnie wczesna
konwersja MMF/MPS na mTORi -dotyczy chorych z niskim ryzykiem
immunologicznym
Zalecany poziom EVERL bez CNI to 6–10 ng/ml.
Immunosupresja u ciężarnej biorczyni nerki, karmienie piersią
U ciężarnej biorczyni nerki jako leczenie immunosupresyjne można stosować cyklosporynę A lub takrolimus bez lub z glikokortykosteroidami oraz
azatioprynę. Nie zaleca się stosowania mykofenolanu mofetylu, mykofenolanu sodu oraz syrolimusu i ewerolimusu. Co najmniej 6 tyg. przed zajściem w ciążę pacjentka powinna mieć odstawione kwas mykofenolowy
i inhibitory sygnału proliferacji (m-TOR). W 2015 roku EMA zaleciła dodatkowe środki zapobiegawcze dotyczące stosowania mykofenolanu w czasie ciąży: Mykofenolan nie może być stosowany w trakcie ciąży, o ile istniej
odpowiednia alternatywa zapobiegania odrzucaniu przeszczepów. Należy
wykluczyć ciążę poprzez przeprowadzenie testu z surowicy krwi lub testu
z moczu; jeden test należy przeprowadzić na 8 do 10 dni przed rozpoczęciem
leczenia mykofenolanem i drugi tuż przed rozpoczęciem leczenia. Mykofenolanu nie należy stosować u kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że stosują
skuteczne metody antykoncepcji. Pacjentki powinny stosować równocześnie
64
2016-11-24 13:35:47
dwie skuteczne metody antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, oraz przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia. Mężczyźni aktywni seksualnie (także po wazektomii) przyjmujący mykofenolan, powinni stosować
prezerwatywy w trakcie stosunku płciowego, także przez 90 dni po zakończeniu leczenia; ich partnerki, które mogą zajść w ciążę, powinny także stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez ten sam okres. Pacjentów należy
poinformować, że nie mogą oddawać krwi w trakcie leczenia i do 6 tygodni
po zakończeniu leczenia, a mężczyźni nie mogą być dawcami spermy podczas leczenia oraz do 90 dni po jego zakończeniu. Poziomy inhibitorów kalcyneuryny powinny mieścić się w zakresach terapeutycznych, akceptowane
dawkowanie azatiopryny nie przekracza 2 mg/kg masy ciała, a prednizonu
15 mg/dobę. Zwraca się uwagę, że mimo obniżającego się stężenia TAC we
krwi pełnej w czasie ciąży rośnie poziom frakcji wolnej leku (niedokrwistość,
hipoalbuminemia), dlatego podwyższanie dawek TAC mimo niskich stężeń
we krwi pełnej powinno być bardzo wyważone dla uniknięcia efektów toksycznych. Według dostępnych danych kwas mykofenolowy powoduje wady rozwojowe twarzoczaszki i narządów wewnętrznych i zaliczony jest do kategorii D
bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży. Chociaż takrolimus i azatiopryna
przenikają do pokarmu, na podstawie ich stężeń oszacowano, że ekspozycja
na leki wyniosłaby dla karmionych niemowląt < 1% dawki terapeutycznej,
a we krwi dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące w/w leki nie
stwierdzono mierzalnych stężeń azatiopryny ani takrolimusu. Podobne wyniki
uzyskiwano w większości oznaczeń wykonywanych u biorczyń i ich karmionego piersią potomstwa przy stosowaniu preparatów cyklosporynowych. Dane
te sprzyjają liberalizacji poglądów w kwestii karmienia piersią przez biorczynie nerki. Jest ono „niezalecane”, jeśli jednak chora decyduje się na utrzymanie laktacji, należy oznaczyć stężenia leków w pokarmie i we krwi dziecka
i na takiej podstawie formułować indywidualne zalecenia. Brak jest danych
o wydzielaniu do pokarmu kwasu mykofenolowego i inhibitorów mTOR. Natomiast należy pamiętać, że mTORi jako leki antyproliferacyjne upośledzają
spermatogenezę i mogą powodować niepłodność w czasie ich stosowania.
Immunosupresja u biorcy nerki od żywego dawcy
Rodzaj immunosupresji u biorcy nerki od żywego dawcy zależy od doboru
immunologicznego dawca-biorca (spokrewniony lub nie, immunizowany, liczba
zgodnych antygenów) oraz od występowania innych czynników ryzyka u dawcy
i biorcy. W Polsce zazwyczaj stosowane jest leczenie indukcyjne (bazyliksymab
u biorców niskiego i umiarkowanego ryzyka, przeciwciała poliklonalne u biorców
wysokiego ryzyka) w skojarzeniu z takrolimusem i pochodnymi MPA. Rodzaj stosowanych schematów immunosupresji u biorców nerki od żywego dawcy różni
się pomiędzy ośrodkami. Prace jednoośrodkowe wskazują na korzystny wpływ
indukcji na redukcję częstości występowania procesu odrzucania w porównaniu
z niestosowaniem indukcji, w niektórych doniesieniach stwierdzano poprawę
65
2016-11-24 13:35:47
przeżycia pacjenta i przeszczepu w 5-letniej obserwacji. Analiza danych 26 8337
biorców nerki od żywego dawcy w latach 2003-2008 oparta na bazie OPTN/
UNOS nie wykazała różnicy w częstości występowania procesu ostrego odrzucania pomiędzy chorymi otrzymującymi i nie otrzymującymi indukcji. W immunosupresji podtrzymującej 75% chorych otrzymywało TAC a 86% MPA oraz ponad
70% GS. Pięcioletnie przeżycie przeszczepu nerkowego wynosiło 87% w grupie
bez indukcji i 88% u otrzymujących indukcję. Kolejną analizę leczenia indukcyjnego u biorców nerki od żywego dawcy na podstawie amerykańskiego rejestru
OPTN przedstawił Tanriover w CJASN w 2015 roku. W latach 2000–2012 zgromadzono dane 36 153 biorców od żywego dawcy leczonych takrolimusem, MMF
i GS lub bez GS. W grupie otrzymującej GS oceniano indukcję rATG lub anty-IL-2
a w grupie bez GS uwzględniano indukcję anty-IL-2, rATG i alemtuzumabem.
Wykazano, że w grupie otrzymującej GS przebieg potransplantacyjny (proces
odrzucania, utrata przeszczepu, zgon) nie różniły się pomiędzy otrzymującymi
anty-IL-2 a nie otrzymującymi anty-IL-2. W grupie bez GS ryzyko procesu odrzucania było niższe u otrzymujących rATG lub alentuzumab, jednak utrata przeszczepu była wyższ w grupie alemtuzumabu ale nie rATG w porównaniu z anty-IL-2.
W swojej analizie Tanriover zastosowano model analizy regresji propensity score
dla zmniejszenia błędu nierandomizowanego doboru chorych do badanych grup.
Zdaniem Autorów u biorców nerki od żywego dawcy otrzymujących TAC, MMF
i GS indukcja anty-IL-2 nie poprawia przebiegu, natomiast u pacjentów nie
otrzymujących GS rATG jest preferowaną formą indukcji w porównaniu
z anty-IL-2.
Immunosupresja u starszego biorcy
Postęp medycyny przyczynił się do wydłużenia życia, stąd obserwujemy
zjawisko starzenia się populacji, dotyczy to także rosnącej liczby starszych
dawców i starszych biorców nerki. W Polsce odsetek osób > 65 roku życia
zarejestrowanych w KLO jako potencjalni biorcy nerki sięga 20% i systematycznie rośnie. Wśród biorców nerki odsetek osób > 65 roku życia otrzymujących przeszczep wynosi 17%. Należy podkreślić, ze transplantacja nerki
u starszego biorcy związana jest z lepszą przeżywalnością w porównaniu ze
starszymi chorymi dializowanymi. Starzenie się układu immunologicznego
powoduje zmiany w odpowiedzi wrodzonej i nabytej. Obserwuje się zmniejszoną aktywność limfocytów T i B, stąd u starszych biorców rzadziej występuje proces ostrego odrzucania. Przeżycie przeszczepu jest porównywalne lub
lepsze w zestawieniu młodszymi biorcami. Natomiast u starszych biorców
opisywana jest większa częstość zgonów z czynnym przeszczepem spowodowana współchorobowością (choroby układu krążenia, infekcje, nowotwory).
Według obowiązujących w wielu państwach zasad alokacji narządów starszy
biorca najczęściej otrzymuje nerkę od starszego dawcy. Nerka od starszego
dawcy jest często jakościowo gorsza, obserwuje się większe ryzyko opóźnionej funkcji przeszczepu i utraty czynności. Nerka starszego dawcy cechuje
66
2016-11-24 13:35:47
się związanym z wiekiem upośledzeniem funkcji, większą podatnością na
uszkodzenie niedokrwienne i na toksyczne działanie leków, obniżonymi zdolnościami naprawczymi, zwiększoną immunogennością.
U osób w starszym wieku dochodzi do zmian w farmakokinetyce leków,
zwłaszcza inhibitorów kalcyneuryny, biorcy w starszym wieku wymagają niższych dawek CNI dla osiągnięcia porównywalnego poziomu leku we krwi.
Natomiast wiek nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę (aktywność IMPDH) MPA u starszych biorców. Nie ma wskazań do dostosowania
dawki MPA do wieku biorcy. Ponieważ osoby starsze nie są włączane do randomizowanych badań klinicznych, dlatego badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo różnych
strategii leczenia immunosupresyjnego w populacji starszych biorców nerki
są nieliczne (dwa badania razndomizowane i 8 badań obserwacyjnych). Na
podstawie przeprowadzonej analizy danych literaturowych grupa robocza
ERA-EDTA -DESCARTES (Developing Education Science and Care for Renal
Transplantation in European States) proponuje następujące schematy immunosupresji u starszych biorców nerki:
•Starsi biorcy niskiego ryzyka immunologicznego
– Indukcja antyIL2R+MMF+ minimalizacja CNI+ minimalizacja GS
Taki schemat ma na celu zmniejszenie ryzyka infekcji, nowotworów
i działań ubocznych
•Starsi biorcy wysokiego ryzyka immunologicznego
– Indukcja przeciwciałami deplecyjnymi+CNI+MMF+GS
Taki schemat ma na celu zapobieganie procesowi ostrego odrzucania.
Ostre odrzucanie związane u starszych biorców z większym ryzykiem utraty
przeszczepu i większym ryzykiem zgonu.
Należy podkreślić, że nie ma optymalnego schematu immunosupresji
u starszych biorców, podkreśla się konieczność indywidualizacji. Decyzja
o wyborze postępowania powinna być oparta przede wszystkim o ryzyko
immunologiczne biorcy a także uwzględniać czynniki ryzyka dawcy i współistniejące schorzenia u biorcy. U osób starszych częściej występują powikłania
sercowo-naczyniowe, metaboliczne, infekcje i nowotwory.
Leczenie immunosupresyjne w mikroangiopatii zakrzepowej (TMA)
TMA może wystąpić jako nawrót atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS), który miał miejsce przed transplantacją i związany jest
z mutacją genów układu dopełniacza lub czynników regulujących albo nawrót
TMA związanej z autoprzeciwciałami: anty-H, anty-ADAMTS13, przeciwciała
antyfosfolipidowe, toczeń rumieniowaty układowy, sklerodermia. Częściej po
transplantacji nerki TMA rozwija się de novo. Bardzo wiele czynników może
powodować uszkodzenie śródbłonka prowadzące do TMA, należą do nich:
uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, proces ostrego odrzucania przeszczepu, zakażenia wirusowe (Parvowirus B19, CMV, HHV6), nowotwory,
67
2016-11-24 13:35:47
niektóre leki. Inhibitory kalcyneuryny sprzyjają uszkodzeniu śródbłonka
w mechanizmie niedokrwienia poprzez swój efekt wazokonstrykcyjny, sprzyjają agregacji płytek krwi, a także aktywują PAI (inhibitor aktywatora plazminogenu) co nasila aktywność prozakrzepową. Inhibitory mTOR mogą upośledzać naprawę komórek endotelium poprzez zmniejszoną aktywność VEGF
oraz nasilanie apoptozy komórek progenitorowych śródbłonka. Z innych
leków TMA mogą powodować: środki przeciwwirusowe, ATG, clopidrogel. Najczęstszą formą TMA po transplantacji jest obecnie odrzucanie przeszczepu
zależne od przeciwciał. Etiologia TMA po transplantacji narządu jest zatem
wieloczynnikowa i nie jest do końca jasna. Podkreśla się, że rozwój TMA nie
koreluje z dawką CNI a w badaniach obserwacyjnych nie miał także związku
ze stosowaniem CNI. Mimo powszechnego stosowania CNI, nawet w dużych
dawkach nie obserwuje się częstego występowania TMA w populacji biorców
przeszczepu. Ostatnio, w dobie rozwoju i rozpowszechniania się diagnostyki
genetycznej, zaczęto podkreślać rolę defektów genetycznych układu dopełniacza, jako predyspozycji do rozwoju TMA również w grupie biorców przeszczepu ze zmianami o typie TMA powstałymi de nov po transplantacji.
U pacjentów z niewydolnością nerek własnych spowodowaną aHUS z potwierdzonym genetycznie defektem dopełniacza, z dużym ryzykiem nawrotu zaleca się
zastosowanie profilaktycznie od dnia transplantacji ekulizumabu lub zabiegów
plazmaferezy ewentualnie u wybranych pacjentów kwalifikację do jednoczasowego przeszczepienia nerki i wątroby. W leczeniu immunosupresyjnym można
zastosować w indukcji anty-CD25, a jako leczenie podstawowe MMF w dawce dobowej 2 x 1,5 oraz GS. Obecnie uważa się, że małe dawki CNI mogą być
również stosowane, są preferowane w stosunku do inhibitorów mTOR. Nie
zaleca się kojarzenia CNI z mTORi. Bezpiecznym lekiem jest belatacept.
Leczenie TMA po transplantacji polega na redukcji lub odstawieniu CNI, mTORi podaniu MMF w dawce do 3,0 na dobę, GS 125 mg iv przez 7–10 dni,
zabiegach plazmaferezy, przetoczeniach świeżo mrożonego osocza. W defektach genetycznych dopełniacza wskazany jest ekulizumab.
Immunosupresja u biorcy z nieczynnym przeszczepem nerki
Powody utrzymania immunosupresji u pacjenta z nieczynnym przeszczepem
to: zachowanie diurezy resztkowej, jeśli przekracza ona 500 ml/dobę (szczególnie przy dializach otrzewnowych), zapobieganie immunizacji, hamowanie procesu odrzucania w oczekiwaniu na zabieg graftektomii. Jednak utrzymanie immunosupresji jest obarczone ryzykiem infekcji, nowotworów złośliwych, chorobowości
i śmiertelności sercowo-naczyniowej stąd nie powinno się kontynuować leczenia
immunosupresyjnego w trakcie dializ u chorych starszych, z cukrzycą, otyłych,
z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, pęcherzem neurogennym, nawracającymi zakażeniami, nowotworami. U pacjentów nie rokujących re transplantacji nie
zaleca się kontynuacji leczenia immunosupresyjnego po rozpoczęciu dializoterapii. Istnieje kilka sposobów zakończenia immunosupresji. Jeśli u chorych stosuje
68
2016-11-24 13:35:47
się potrójne leczenie immunosupresyjne, to odstawia się azatioprynę, mTOR
inhibitory lub MMF/MPS w momencie rozpoczęcia dializoterapii, a dawkę inhibitora kalcyneuryny redukuje się stopniowo do odstawienia po 4–8 tygodniach.
Steroidy są odstawiane przez redukcję dawki o 1 mg każdego miesiąca do czasu
ich całkowitego zaprzestania (3–6 miesięcy). Utrzymanie leczenia immunosupresyjnego i pozostawienie nieczynnej nerki w pacjencie oczekującym na
retransplantację jest uzasadnione zmniejszeniem ryzyka immunizacji. Coraz
więcej jest doniesień literaturowych wykazujących rozwój DSA u pacjentów po
wykonanej graftektomii i odstawieniu immunosupresji. Pojawienie się DSA po
graftektomii jest związane z usunięciem narządu, w którym przeciwciała były
absorbowane, za czym przemawia bardzo wczesne wystąpienie DSA w surowicy,
co sugeruje że są one preformowane. W przypadku wczesnych graftektomii DSA
produkowane są de novo w wyniku stymulacji przetrwałymi komórkami prezentujących antygen. Zachowanie nieczynnego przeszczepu i immunosupresji ma
chronić chorego oczekującego na retransplantację przed immunizacją. Sugeruje
się, że czas takiego postępowania nie powinien być za długi i pacjent w ciągu
roku powinien otrzymać kolejny przeszczep. Skuteczne są małe dawki GS w skojarzeniu ze zredukowanymi dawkami CNI. Ponieważ nie ma zaleceń dotyczących
tego zagadnienia na chwilę obecną wydaje się, że należy przeprowadzić indywidualny bilans zagrożeń i korzyści wynikających z odstawienia lub utrzymania
immunosupresji uwzględniając stan ogólny pacjenta, współchorobowość, rokowanie co do przeżycia a przed wszystkim szanse na kolejny przeszczep nerki.
Przewlekła dysfunkcja alloprzeszczepu nerki
(CAD Chronic allograft dysfunction)
Definicja kliniczna CAD oznacza powolne pogarszanie się czynności przeszczepu najczęściej z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym i białkomoczem.
Klasyfikacja Banff z 2007 roku zniosła pojęcie przewlekłej nefropatii przeszczepu (CAN) na rzecz identyfikacji dominującej przyczyny uszkodzenia przeszczepu
i wdrożeniu celowanej terapii. W części obrazów biopsji dominują jednak niespecyficzne zmiany typu IF/TA. Włóknienie tkanki śródmiąższowej jest zejściem
bardzo wielu procesów immunologicznych i nieimmunologicznych, trudnych do
identyfikacji w zejściowym okresie. W przypadku pogarszającej się czynności
nerki bez aktywnego procesu immunologicznego w obrazie morfologicznym najwłaściwszym postępowaniem jest redukcja inhibitora kalcyneuryny o 25–50%.
Nie zaleca się zamiany CsA na takrolimus ani później konwersji CNI na inhibitory
mTOR. Dopuszczalna jest próba odstawienia CNI i pozostawienie pacjenta na
schemacie MPA+GS, choć wiąże się to z ryzykiem nasilenia białkomoczu.
Pacjentów leczymy zachowawczo podobnie jak w przewlekłej chorobie nerek
własnych uwzględniając specyfikę leczenia immunosupresyjnego. Intensyfikacja
immunosupresji w przypadku progresji niewydolności przeszczepu nie przynosi
pacjentowi korzyści a jest związana z rozwojem powikłań, zwłaszcza
infekcyjnych.
69
2016-11-24 13:35:47
Podsumowanie
Optymalna immunosupresja:
zapobiegać odrzucaniu przeszczepu T komórkowemu oraz
powstawaniu DSA i związanemu z nimi odrzucaniu zależnemu od przeciwciał.
•Powinna zapewniać jak najdłuższe przeżycie przeszczepu i pacjenta
•Powinna być bezpieczna (minimalizacja działań niepożądanych)
•Powinna zapewniać dobrą jakość życia
•Powinna być oparta na czynnikach ryzyka dawca/biorca – spersonalizowana
•Powinna
Schematy leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu nerki nie
zmieniły się na przestrzeni ostatnich kilku lat. Nie powiększyło się armamentarium leków stosowanych w immunosupresji podtrzymującej. Nadal
najczęściej stosowane jest skojarzenie inhibitora kalcyneuryny (takrolimus,
rzadziej cyklosporyna A) z kwasem mykofenolowym (MMF lub MPS) i z glikokortykosteroidami. Takrolimus klasyczny podawany dwa razy na dobę
może być zastąpiony przez takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (Advagraf, Envarsus). W skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny stosowane są
także inhibitory mTOR (syrolimus i nowszy ewerolimus). Jako leczenie
indukcyjne chorzy wysokiego ryzyka immunologicznego otrzymują surowicę
antytymocytarną (Thymoglobulinę lub Grafalon), umiarkowanego ryzyka –
bazyliksymab. Wiele schematów leczenia immunosupresyjnego wykazuje
zbliżoną skuteczność. Wskazana jest indywidualizacja leczenia w zależności od ryzyka immunologicznego, współistniejących schorzeń, czynności
nerki i występujących powikłań. W ciągu 3–6 miesięcy immunosupresja
powinna skutecznie zapobiegać procesowi odrzucania, w późniejszym okresie należy ją indywidualizować z założeniem jak najdłuższego zachowania
dobrej czynności przeszczepu.
Nowym wyzwaniem jest leczenie odrzucania zależnego od przeciwciał.
Główną przyczyną późnej utarty przeszczepu jest przewlekła reakcja humoralna spowodowana nieadekwatną immunosupresją, która wynika z nadmiernej minimalizacji immunosupresji lub nieregularnego przyjmowania
leków przez pacjenta. Wydaje się, że schematy leczenia immunosupresyjnego z nadmiernym ograniczaniem lub eliminacją, zwłaszcza inhibitorów kalcyneuryny, powinny być zweryfikowane. Decyzja o minimalizacji immunosupresji powinna być bardzo wyważona i indywidualna. Monitorowanie DSA,
biopsje protokolarne i inne nieinwazyjne biomarkery odpowiedzi immunologicznej powinny być pomocne w podjęciu właściwej decyzji. Coraz więcej jest
doniesień literaturowych zwracających uwagę na rolę braku adherencji
pacjentów do zleceń regularnego przyjmowania leków jako czynnika odpowiedzialnego za rozwój przewlekłego odrzucania.
70
2016-11-24 13:35:47
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Chan L, Hartmann E, Cibrik D, Cooper M, Shaw LM. Optimal everolimus concentration is
associated with risk reduction for acute rejection in de novo renal transplant recipients.
Transplantation. 2010, 90(1):31-7.
Chapman T., Perry CM: Everolimus. Drugs 2004, 64, 861–872.
Ekberg H., Tedesco-Silva H., Demirbas A. et al.: Reduced exposure to calcineurin inhibitors
in renal transplantation. New Engl J Med 2007, 357, 2562–2575.
Ekberg H., Grinyo J., Nashan B. et al: Cyclosporine sparing with mycophenolate mofetil,
daclizumab and corticosteroids in renal allograft recipients: The CAESAR Study. Am J
Transplant 2007,7, 560–570.
Gaber O.A.: Rabbit Antithymocyte Gobulin (Thymoglobulin). Drugs 2010, 70, 691.
van Gelder T., Meur Y.L., Shaw L.M.: Therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil
in transplantation. Ther Drug Monit 2006, 28, 145–154
Guba M., Breitenbruch P., Steinbauer M. et al: Rapamycin inhibits primary metastatic
tumor growth. Nature Medicine 2002, 8(2), 128–135.
Guerra G., Srinivas T.R., Meier-Kriesche H.U.: Calcineurin inhibitor-free immunosuppression in kidney transplantation. Transplant International 2007, 20, 813–827.
Halloran PF.: Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation. N Engl J Med 2004,
23, 2715–2729.
van Herst MR., Mathot RA., Pescovitz MD. et al.: Explaining variability in mycophenolic acid
exposure to optimize mycophenolate mofetil dosing: a population pharmacokinetic meta
-analysis of mycophenolic acid in renal transplant recipients. JASN 2006, 17, 871–80.
Kaplan B., Shold J.D., Meier-Krische H-U.: Long-term graft survival with Neoral and tacrolimus: A paired analysis. JASN 2003, 14, 2980–283.
KDIGO Clinical Practice Guideline for Care of Kidney Transplant Recipients. Am J
Transplant 2009, 9, supplement 3.
Kuypers D.R.J., de Jonge H., Naesens M. et al: Current target ranges of mycophenolic acid
exposure and drug-related adverse events: A 5-year, open-label, prospective, clinical follow-up study in renal allograft recipients. Clinical Therapeutics 2008, 30, 673–683.
14. Meier-Krische H-U, Steffen B.J., Hochberg A.M. et al.: Mycophenolate mofetil versus
azathioprine therapy is associated with a significant protection against renal allograft
function deterioration. Transplantation 2003,75, 1341–1346.
15. Nankivell B.J., Borrows R.J., Fung C.L.S. et al.: The natural history of chronic allograft
nephropathy. N Engl J Med 2003, 349, 2326–2333.
16. Ojo A.O., Meier-Krishe H-U., Hanson J.A. et: Mycophenolate mofetil reduces late renal
allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000, 69, 2405–2409.
17. Pascual J, del Castillo D, Cabello M, Pallardó L, Grinyó JM, Fernández AM, Brunet M.
Interaction between everolimus and tacrolimus in renal transplant recipients: a pharmacokinetic controlled trial. Transplantation. 2010, 89(8):994-1000.
Rapamune (sirolimus), Charakterystyka produktu lczniczego. 2006.
Salvadori M, Scolari MP, Bertoni E, Citterio F, Rigotti P, Cossu M, Dal Canton A, Tisone G,
Albertazzi A, Pisani F, Gubbiotti G, Piredda G, Busnach G, Sparacino V, Goepel V, Messa P,
Berloco P, Montanaro D, Veroux P, Federico S, Bartezaghi M, Corbetta G, Ponticelli C. Everolimus with very low-exposure cyclosporine a in de novo kidney transplantation: a multicenter, randomized, controlled trial. Transplantation. 2009, 88(10):1194-202.
Solez K., Colvin RB., Racusen LC. et al: Banff’05 Meeting Report: Differential diagnosis of
chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy (CAN). Am J
Transplant 2007, 7, 518–526.
Tedesco Silva H Jr, Cibrik D, Johnston T, Lackova E, Mange K, Panis C, Walker R, Wang Z, Zibari
G, Kim YS. Everolimus plus reduced-exposure CsA versus mycophenolic acid plus standard
-exposure CsA in renal-transplant recipients. Am J Transplant. 2010, 10(6):1401-13.
71
2016-11-24 13:35:47
22. Thymoglobuline. Charakterystyka produktu leczniczego. 7.12.2009
23. Vincenti F., De Andres A., Becker T. et al: Interleukin-2 receptor antagonist induction in
modern immunosupression regimens for renal transplant recipients. Transplant International 2006,19, 446–457.
24. Vincenti F., Schena F.P., Paraskevas S., Hauser I.A., Walker R.G., Grinyo J., on behalf of the
FREEDOM Study group.: A randomized, multicenter study of steroid avoidance, early steroid withdrawal or standard steroid therapy in kidney transplant recipients. Am J
Transplant 2008, 8,307–316.
25. Pascual J, Zamora J, Galeano C. Royuela A, Quereda C. Steroid avoidance or withdrawal
for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2009.
26. de Jonge H, Kuypers DR, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Reduced C0 concentrations and
increased dose requirements in renal allograft recipients converted to the novel once-daily
tacrolimus formulation. Transplantation. 2010, 90(5):523-9.
27. Wlodarczyk Z, Squifflet JP, Ostrowski M, Rigotti P, Stefoni S, Citterio F, Vanrenterghem Y,
Krämer BK, Abramowicz D, Oppenheimer F, Pietruck F, Russ G, Karpf C, Undre N. Pharmacokinetics for once- versus twice-daily tacrolimus formulations in de novo kidney
transplantation: a randomized, open-label trial. Am J Transplant. 2009:2505-13.
28. Press RR, Ploeger BA, den Hartigh J, van der Straaten T, van Pelt J, Danhof M, de Fijter JW,
Guchelaar HJ. Explaining variability in tacrolimus pharmacokinetics to optimize early exposure in adult kidney transplant recipients. Ther Drug Monit. 2009, (2):187-97.
29. van den Hoogen MW, Hilbrands LB. Single-dose rituximab as induction in renal transplantation. Transplantation. 2010, 27;89(10):1295.
30. Rousseau A, Laroche ML, Venisse N, Loichot-Roselmac C, Turcant A, Hoizey G, Compagnon
P, Hary L, Debruyne D, Saivin S, Jacqz-Aigrain E, Buchler M, Villeneuve C, Vergnenègre A,
Le Meur Y, Marquet P. Cost-effectiveness analysis of individualized mycophenolate mofetil
dosing in kidney transplant patients in the APOMYGRE trial. Transplantation. 2010,
89(10):1255-62.
31. Cheung CY, Chan HW, Liu YL, Chau KF, Li CS. Long-term graft function with tacrolimus and
cyclosporine in renal transplantation: paired kidney analysis. Nephrology (Carlton). 2009
Dec;14(8):758-63.
32. Andrés A, Budde K, Clavien PA, Becker T, Kessler M, Pisarski P, Fornara P, Burmeister D,
Hené RJ, Cassuto-Viguier E; SENIOR Study Team. A randomized trial comparing renal
function in older kidney transplant patients following delayed versus immediate tacrolimus administration. Transplantation. 2009 Nov 15;88(9):1101-8.
33. Tydén G, Genberg H, Tollemar J, Ekberg H, Persson NH, Tufveson G, Wadström J,Gäbel M,
Mjörnstedt L. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, study of single-dose rituximab as induction in renal transplantation. Transplantation. 2009 May 15;87(9):1325-9.
34. Taber DJ, Weimert NA, Henderson F, Lin A, Bratton CF, Chavin KD, Baliga PK. Long-term
efficacy of induction therapy with anti-interleukin-2 receptor antibodies or thymoglobulin
compared with no induction therapy in renal transplantation. Transplant Proc. 2008
Dec;40(10):3401-7.
35. Nemeth D, Ovens J, Oplez G i wsp., Does borderline kidney allograf rejection always
require treatment, Transplantation, 2010, 90, 427-432
36. Cantarovich D, Rostaining L, Kamar N i wsp, Corticosteroid avoidance in adult kidney
transplant recipients under rabbit anti-T-lymphocyte globulin, mycophenolate mofetil and
delayed cyclosporine microemulsion introduction (The FRANCIA Study), Transplant Int,
2010, 23, 313-324
37. Knight SR, Morris PJ, Steroid avoidance or withdrawal after renal transplantation increases the risk of acute rejection but decreases cardiovascular risk. A meta-analysis,
Transplantation, 2010, 89, 1-14
38. Sharif Adnan et al.: Meta-Analysis of Calcineurin-Inhibitor-Sparing regiment in Kidney
Transplantation. JASN, 2011, 22 , on line.
72
2016-11-24 13:35:47
39. Schold JD, Santos A, Rehman S i wsp, The success of continued steroid avoidance after
kidney transplantation in the US, Am J Transplant, 2009, 9, 2768-2776
40. Mulay A., van Walraven C. and Knoll G.: Impact of immunosuppressive medication on the
risk of renal allograft failure due to recurrent glomerulonephritis. Am J Transplant 2009;
9; 804-811.
41. van Gelder T; ESOT Advisory Committee on Generic Substitution, European Society for
Organ Transplantation Advisory Committee recommendations on generic substitution of
immunosuppressive drugs; Transpl Int. 2011 Dec;24(12):1135-41
42. Alberú J, Pascoe MD, Campistol JM, Schena FP, Rial Mdel C, Polinsky M, Neylan JF, Korth
-Bradley J, Goldberg-Alberts R, Maller ES; Sirolimus CONVERT Trial Study Group. Lower
malignancy rates in renal allograft recipients converted to sirolimus-based, calcineurin
inhibitor-free immunotherapy: 24-month results from the CONVERT trial. Transplantation.
2011 Aug 15;92(3):303-10.
43. Kees MG, Steinke T, Moritz S, Rupprecht K, Paulus EM, Kees F, Bucher M, Faerber L.
Omeprazole Impairs the Absorption of Mycophenolate Mofetil But Not of Enteric-Coated
Mycophenolate Sodium in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol. 2011 Sep 8. .
44. Ortega F, Sánchez-Fructuoso A, Cruzado JM, Gómez-Alamillo JC, Alarcón A, Pallardó L,
Morales JM, Oliver J, Guinea G; MYVIDA Study Group. Gastrointestinal quality of life improvement of renal transplant recipients converted from mycophenolate mofetil to entericcoated mycophenolate sodium drugs or agents: mycophenolate mofetil and enteric-coated
mycophenolate sodium. Transplantation. 2011 Aug 27;92(4):426-32.
45. Budde K, Tedesco-Silva H, Arns W, Shoker A, Zeier M, Klinger M, Rosales B, Walker R,
Prestele H, Vaidya S, Kuypers D. Improved rejection prophylaxis with an initially intensified
dosing regimen of enteric-coated mycophenolate sodium in de novo renal transplant recipients. Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):321-7.
46. Sommerer C, Glander P, Arns W, Ariatabar T, Kramer S, Vogel EM, Shipkova M, Fischer W,
Liefeldt L, Hackenberg R, Schmidt J, Zeier M, Budde K. Safety and efficacy of intensified
versus standard dosing regimens of enteric-coated mycophenolate sodium in de novo
renal transplant patients. Transplantation. 2011 Apr 15;91(7):779-85.
47. Ciancio G, Gaynor JJ, Zarak A, Sageshima J, Guerra G, Roth D, Brown R, Kupin W, Chen L,
Tueros L, Hanson L, Ruiz P, Burke GW 3rd. Randomized trial of mycophenolate mofetil
versus enteric-coated mycophenolate sodium in primary renal transplantation with tacrolimus and steroid avoidance: four-year analysis. Transplantation. 2011 Jun
15;91(11):1198-205.
48. Irish W, Arcona S, Gifford RJ, Baillie GM, Cooper M. Enteric-coated mycophenolate sodium
versus mycophenolate mofetil maintenance immunosuppression: outcomes analysis of
the United Network for Organ Sharing/Organ Procurement and Transplantation Network
database. Transplantation. 2010 Jul 15;90(1):23-30.
49. Langone AJ, Chan L, Bolin P, Cooper M. Enteric-coated mycophenolate sodium versus mycophenolate mofetil in renal transplant recipients experiencing gastrointestinal intolerance:
a multicenter, double-blind, randomized study. Transplantation. 2011 Feb 27;91(4):470-8.
50. Krämer BK, Charpentier B, Bäckman L, Silva HT Jr, Mondragon-Ramirez G, Cassuto-Viguier
E, Mourad G, Sola R, Rigotti P, Mirete JO; Tacrolimus Prolonged Release Renal Study Group.
Tacrolimus once daily (ADVAGRAF) versus twice daily (PROGRAF) in de novo renal transplantation: a randomized phase III study. Am J Transplant. 2010 Dec;10(12):2632-43.
51. Barraclough KA, Isbel NM, Johnson DW, Campbell SB, Staatz CE. Once- versus twice-daily
tacrolimus: are the formulations truly equivalent? Drugs. 2011 Aug 20;71(12):1561-77.
52. Flechner S.M. et al: The ORION Study: Comparison of two sirolimus-based regimens versus
tacrolimus and mycophenolate mofetil in renal allograft recipients. Am J Transplant
2011,11, 1633-1644.
53. Guerra G. et al.: Randomized trial of immunosuppressive regimens in renal transplantation. JASN 2011, 22, 1758-1768
73
2016-11-24 13:35:48
54. Holdaas H. et al.: Conversion of long-term kidney transplant recipients from calcneurin
inhibitor therapy to everolimus: a randomized, multicenter, 24-month study. ASCERTAIN.
Transplantation 2011 94, 410-418
55. Rizzari M.: Ten-year outcome after rapid discontinuation of prednisone in adult primary
kidney transplantation. CJASN 2012, 7, 494-503.
56. Pascual J. et al.: Very Early steroid withdrawal or compete avoidance for kidney transplant
recipients: a systemic review. Nephrol Dial Transplant 2012, 27, 825-832.
57. Isakova T. i wsp.: Inhibitors of mTOR and risks of allograft failure and mortality in kidney
transplantation. Am J Transplant 2012, epub ahead of print.
58. Sunder-Plassmann G. i wsp.: Comparative pharmacokinetic study of two mycophenolate
mofetil formulations in stable kidney transplant recipients. Transplant International 2012,.
59. Sellares J. et al.: Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role
of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012, 12, 388-399.
60. Wiebe C. et al.: Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA
antibody post kidney transplant. Am J Transplant 2012, 12, 1157-1167.
61. Chhabra D.: Long-term kidney allograft function and survival in prednisone-free regiment:
tacrolimus/mycophenolate mofetil versus tacrolimus/sirolimus. CJASN 2012, 7, 504-512.
62. CllCept, mykofenolan mofetylu. Charakterystyka produktu leczniczego. 13.10.2009.
63. Advagraf. Charakterystyka produktu leczniczego. 04.2009.
64. Alloway R, Steinberg S, Khalil K, Gourishankar S. i wsp. Two years postconversion from
a prograf-based regimen to a once-daily tacrolimus extended-release formulation in stable
kidney transplant recipients. Transplantation. 2007;83:1648-51
65. Silva HT Jr, Yang HC, Meier-Kriesche HU. i wsp. Long-Term Follow-Up of a Phase III Clinical
Trial Comparing Tacrolimus Extended-Release/MMF, Tacrolimus/MMF, and Cyclosporine/
MMF in De Novo Kidney Transplant Recipients. Transplantation. 2014;.
66. Włodarczyk Z, Ostrowski M, Mourad M. i wsp. Tacrolimus pharmacokinetics of once- versus twice-daily formulations in de novo kidney transplantation: a substudy of a randomized phase III trial. Ther. Drug. Monit. 2012 ;34:143-7.
67. Stifff F., Stolk LM., Undre N. i wsp. Lower variability in 24-hour exposure during once-daily compared to twice-daily tacrolimus formulation in kidney transplantation. Transplantation. 2013; Dec.
68. Albano L, Banas B, Klempnauer JL. i wsp.; Optimising immunoSuppression After Kidney
transplantation with ADVAGRAF Study Group. OSAKA trial: a randomized, controlled trial
comparing tacrolimus QD and BD in kidney transplantation. Transplantation.
2013;96:897-903.
69. Guirado L, Cantarell C, Franco A. i wsp. GREAT Study Group. Efficacy and safety of conversion from twice-daily to once-daily tacrolimus in a large cohort of stable kidney transplant
recipients. Am. J. Transplant. 2011;11:1965-71.
70. Veroux M, Grosso G, Ekser B, Corona D. i wsp. Impact of conversion to a once daily tacrolimus-based regimen in kidney transplant recipients with gastrointestinal complications.
Transplantation. 2012 ;93:895-9.
71. Lauzurica R, Morales JM, van Hooff J; Study Investigators. Renal function and safety in
stable kidney transplant recipients converted from immediate-release to prolonged-release tacrolimus. Transpl. Int. 2012;25:48-55.
72. Rostaing L, Sánchez-Fructuoso A, Franco A. i wsp. Conversion to tacrolimus once-daily
from ciclosporin in stable kidney transplant recipients: a multicenter study. Transpl Int.
2012;25:391-400.
73. Kuypers DR, Peeters PC, Sennesael JJi wsp. ADMIRAD Study Team. Improved adherence
to tacrolimus once-daily formulation in renal recipients: a randomized controlled trial using
electronic monitoring. Transplantation. 2013;95:333-40.
74. Ho ET, Wong G, Craig JC, Chapman JR. Once-daily extended-release versus twice-daily
standard-release tacrolimus in kidney transplant recipients: a systematic review.
Transplantation. 2013.15;95:1120-8.
74
2016-11-24 13:35:48
75. Halloran PF. Reeve JP. Pereira AB. et al.: Antibody-mediated rejection, T cell-mediated
rejection, and injury repair response: new insights from Genome Canada studies of kidney
transplant biopsies. Kidney International 2013, epub ahead of print.
76. Halloran PF. Reeve JP. Pereira AB. et al.: Antibody-mediated rejection, T cell-mediated
rejection, and injury repair response: new insights from Genome Canada studies of kidney
transplant biopsies. Kidney International 2014, 85, 258-264.
77. Gupta G. et al: Late antibody-mediated rejection in renal allografts: outcome after conventional and novel therapies. Transplantation 2014, 97, 1240-1246.
78. Cooper JE. Et al.: High dose intravenous immunoglobulin therapy for donor-specific antibodies in kidney transplant recipients with acute and chronic graft dysfunction. Transplantation 2014,97, 1253-1259.
79. Brokhof M. i wsp.: Antitymocyte globulin is associated with lower incidence of de novo
donor-specific antibodies in moderately sensitized renal transplant recipients. Transplantation 2014, 97, 612-7.
80. Shihab F.: Focus on mTOR inhibitors and tacrolimus in renal transplantation: pharmacokinetics, exposure-response relationships, and clinical outcomes. Transplant Immunology
2014, epub ahead of print.
81. Min SI, Ha J, Kim YS, Ahn SH, Park T, Park DD, Kim SM, Min SK, Hong H, Ahn C, Kim SJ.
Therapeutic equivalence and pharmacokinetics of generic tacrolimus formulation in de
novo kidney transplant patients. Nephrol Dial Transplant. 2013 Dec;28(12):3110-9.
82. Albano L, Banas B, Klempnauer JL, Glyda M, Viklicky O, Kamar N; Optimising immunoSuppression After Kidney transplantation with ADVAGRAF Study Group. OSAKA trial: a randomized, controlled trial comparing tacrolimus QD and BD in kidney transplantation.
Transplantation. 2013 Nov 27;96(10):897-903. Erratum in: Transplantation. 2014 Mar
27;97(6):38.
83. Peddi VR, Wiseman A, Chavin K, Slakey D. Review of combination therapy with mTOR
inhibitors and tacrolimus minimization after transplantation. Transplant Rev (Orlando).
2013 Oct;27(4):97-107.
84. Israni AK, Riad SM, Leduc R, Oetting WS, Guan W, Schladt D, Matas AJ, Jacobson PA;
DeKAF Genomics Investigators. Tacrolimus trough levels after month 3 as a predictor of
acute rejection following kidney transplantation: a lesson learned from DeKAF Genomics.
Transpl Int. 2013 Oct;26(10):982-9.
85. Issa N, Kukla A, Ibrahim HN. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity: a review and perspective
of the evidence. Am J Nephrol. 2013;37(6):602-12.
86. Gaber AO, Alloway RR, Bodziak K, Kaplan B, Bunnapradist S. Conversion from twice-daily
tacrolimus capsules to once-daily extended-release tacrolimus (LCPT): a phase 2 trial of
stable renal transplant recipients. Transplantation. 2013 Jul 27;96(2):191-7.
87. Suszynski TM, Gillingham KJ, Rizzari MD, Dunn TB, Payne WD, Chinnakotla S, Finger EB,
Sutherland DE, Najarian JS, Pruett TL, Matas AJ, Kandaswamy R. Prospective randomized
trial of maintenance immunosuppression with rapid discontinuation of prednisone in
adult kidney transplantation. Am J Transplant. 2013 Apr;13(4):961-70.
88. Shihab FS, Lee ST, Smith LD, Woodle ES, Pirsch JD, Gaber AO, Henning AK, Reisfield R,
Fitzsimmons W, Holman J; M. R. First for the Astellas Corticosteroid Withdrawal Group.
Effect of corticosteroid withdrawal on tacrolimus and mycophenolate mofetil exposure in
a randomized multicenter study. Am J Transplant. 2013 Feb;13(2):474-84.
89. Lee RA, Gabardi S. Current trends in immunosuppressive therapies for renal transplant
recipients. Am J Health Syst Pharm. 2012 Nov 15;69(22):1961-75.
90. Doria C, Greenstein S, Narayanan M, Ueda K, Wiland A, McCague K, Sankari B, Chan L.
Association of mycophenolic acid dose with efficacy and safety events in kidney transplant
patients receiving tacrolimus: an analysis of the Mycophenolic acid Observational REnal
transplant registry. Clin Transplant. 2012 Nov-Dec;26(6):E602-11.
75
2016-11-24 13:35:48
91. Heemann U, Kliem V, Budde K, Hamza A, Jürgensen JS, Juarez F, Arns W, Rath T, Haller H.
Mycophenolate mofetil maintenance therapy in renal transplant patients: long-term
results of the TranCept STAY study. Clin Transplant. 2012 Nov-Dec;26(6):919-26.
92. Barraclough KA, Staatz CE, Johnson DW, Lee KJ, McWhinney BC, Ungerer JP, Hawley CM,
Campbell SB, Leary DR, Isbel NM. Kidney transplant outcomes are related to tacrolimus,
mycophenolic acid and prednisolone exposure in the first week. Transpl Int. 2012
Nov;25(11):1182-93.
93. Krämer BK, Klinger M, Vítko Š, Glyda M, Midtvedt K, Stefoni S, Citterio F, Pietruck F, Squifflet JP, Segoloni G, Krüger B, Sperschneider H, Banas B, Bäckman L, Weber M, Carmellini
M, Perner F, Claesson K, Marcinkowski W, Ostrowski M, Senatorski G, Nordström J, Salmela K. Tacrolimus-based, steroid-free regimens in renal transplantation: 3-year follow-up of
the ATLAS trial. Transplantation. 2012 Sep 15;94(5):492-8.
94. Grinyo J, Alberu J, Contieri FL, Manfro RC, Mondragon G, Nainan G, Rial Mdel C, Steinberg S,
Vincenti F, Dong Y, Thomas D, Kamar N. Improvement in renal function in kidney transplant
recipients switched from cyclosporine or tacrolimus to belatacept: 2-year results from the
long-term extension of a phase II study. Transpl Int. 2012 Oct;25(10):1059-64.
95. McCormack PL. Extended-Release Tacrolimus: A Review of Its Use in De Novo Kidney
Transplantation. Drugs. 2014 Oct 29.
96. Grafals M, Smith B, Murakami N, Trabucco A, Hamill K, Marangos E, Gilligan H, Pomfret
EA, Pomposelli JJ, Simpson MA, Azzi J, Najafian N, Riella LV. Immunophenotyping and
efficacy of low dose ATG in non-sensitized kidney recipients undergoing early steroid
withdrawal: a randomized pilot study. PLoS One. 2014 Aug 11;9(8):e104408.
97. Mathis AS, Egloff G, Ghin HL. Calcineurin inhibitor sparing strategies in renal transplantation, part one: Late sparing strategies. World J Transplant. 2014 Jun 24;4(2):57-80.
98. Langone A, Shihab F, Pankewycz O, Doria C, Wiland A, McCague K, Chan L. Long-term
dosing patterns of enteric-coated mycophenolate sodium or mycophenolate mofetil with
tacrolimus after renal transplantation. Clin Transplant. 2014 Sep;28(9):961-7.
99. Richards KR, Hager D, Muth B, Astor BC, Kaufman D, Djamali A. Tacrolimus trough level
at discharge predicts acute rejection in moderately sensitized renal transplant recipients.
Transplantation. 2014 May 27;97(10):986-91.
100. Shihab FS, Olyaei A, Wiland A, McCague K, Norman DJ. Tacrolimus exposure in the real
world: an analysis from the Mycophenolic acid Observational REnal transplant study. Clin
Transplant. 2014 Jul;28(7):768-75.
101. Taube D, Jones G, O'Beirne J, Wennberg L, Connor A, Rasmussen A, Backman L. Generic
tacrolimus in solid organ transplantation. Clin Transplant. 2014 May;28(5):623-32.
102. Casey MJ, Wen X, Kayler LK, Aiyer R, Scornik JC, Meier-Kriesche HU. Prolonged immunosuppression preserves nonsensitization status after kidney transplant failure. Transplantation. 2014 Aug 15;98(3):306-11.
103. Goring SM, Levy AR, Ghement I, Kalsekar A, Eyawo O, L'Italien GJ, Kasiske B. A network meta
-analysis of the efficacy of belatacept, cyclosporine and tacrolimus for immunosuppression
therapy in adult renal transplant recipients. Curr Med Res Opin. 2014 Aug;30(8):1473-87.
104. Ciancio G, Gaynor JJ, Guerra G, Sageshima J, Chen L, Mattiazzi A, Roth D, Kupin W, Tueros
L, Flores S, Hanson L, Vianna R, Burke GW 3rd. Randomized trial of three induction antibodies in kidney transplantation: long-term results. Transplantation. 2014 Jun
15;97(11):1128-38.
105. Verghese PS, Dunn TB, Chinnakotla S, Gillingham KJ, Matas AJ, Mauer MS. Calcineurin
inhibitors in HLA-identical living related donor kidney transplantation. Nephrol Dial
Transplant. 2014 Jan;29(1):209-18.
106. Azzi JR, Sayegh MH, Mallat SG. Calcineurin inhibitors: 40 years later, can't live without... J
Immunol. 2013 Dec 15;191(12):5785-91.
107. Mjörnstedt L, Schwartz Sørensen S, von Zur Mühlen B, Jespersen B, Hansen JM, Bistrup
C, Andersson H, Gustafsson B, Solbu D, Holdaas H. Renal function three years after early
76
2016-11-24 13:35:48
conversion from a calcineurin inhibitor to everolimus: results from a randomized trial in
kidney transplantation. Transpl Int. 2014 Aug 31.
108. Murakami N, Riella LV, Funakoshi T. Risk of metabolic complications in kidney transplantation after conversion to mTOR inhibitor: a systematic review and meta-analysis. Am J
Transplant. 2014 Oct;14(10):2317-27.
109. Mulgaonkar S, Kaufman DB. Conversion from calcineurin inhibitor-based immunosuppression to mammalian target of rapamycin inhibitors or belatacept in renal transplant recipients. Clin Transplant. 2014 Aug 20.
110. Lehner F, Budde K, Zeier M, Wüthrich RP, Reinke P, Eisenberger U, Mühlfeld A, Arns W,
Stahl R, Heller K, Witzke O, Wolters HH, Suwelack B, Klehr HU, Stangl M, Hauser IA, Nadalin S, Porstner M, May C, Paulus EM, Sommerer C; ZEUS Study Investigators. Efficacy and
safety of conversion from cyclosporine to everolimus in living-donor kidney transplant
recipients: an analysis from the ZEUS study. Transpl Int. 2014 Nov;27(11):1192-204.
111. Rostaing L, Christiaans MH, Kovarik JM, Pascual J. The pharmacokinetics of everolimus in
de novo kidney transplant patients receiving tacrolimus: an analysis from the randomized
ASSET study. Ann Transplant. 2014 Jul 14;19:337-45.
112. Chadban SJ, Eris JM, Kanellis J, Pilmore H, Lee PC, Lim SK, Woodcock C, Kurstjens N, Russ G;
SOCRATES Study Group. A randomized, controlled trial of everolimus-based dual immunosuppression versus standard of care in de novo kidney transplant recipients. Transpl Int. 2014
Mar;27(3):302-11.
113. Peddi VR, Wiseman A, Chavin K, Slakey D. Review of combination therapy with mTOR
inhibitors and tacrolimus minimization after transplantation. Transplant Rev (Orlando).
2013 Oct;27(4):97-107.
114. Nashan B. Induction therapy and mTOR inhibition: minimizing calcineurin inhibitor exposure
in de novo renal transplant patients. Clin Transplant. 2013 Jul-Aug;27 Suppl 25:16-29.
115. Kamar N, Del Bello A, Congy-Jolivet N, Guilbeau-Frugier C, Cardeau-Desangles I, Fort M,
Esposito L, Guitard J, Gamé X, Rostaing L. Incidence of donor-specific antibodies in kidney
transplant patients following conversion to an everolimus-based calcineurin inhibitor-free
regimen. Clin Transplant. 2013 May-Jun;27(3):455-62.
116. Maripuri S, Kasiske BL. The role of mycophenolate mofetil in kidney transplantation revisited. Transplant Rev (Orlando). 2014 Jan;28(1):26-31.
117. Rush D. The impact of calcineurin inhibitors on graft survival. Transplant Rev (Orlando).
2013 Jul;27(3):93-5.
118. Immenschuh S, Zilian E, Dämmrich ME, Schwarz A, Gwinner W, Becker JU, Blume CA.
Indicators of Treatment Responsiveness to Rituximab and Plasmapheresis in AntibodyMediated Rejection After Kidney Transplantation. Transplantation. 2014 Aug 13.
119. Cooper JE, Gralla J, Klem P, Chan L, Wiseman AC. High dose intravenous immunoglobulin
therapy for donor-specific antibodies in kidney transplant recipients with acute and chronic graft dysfunction. Transplantation. 2014 Jun 27;97(12):1253-9.
120. Gupta G, Abu Jawdeh BG, Racusen LC, Bhasin B, Arend LJ, Trollinger B, Kraus E, Rabb H,
Zachary AA, Montgomery RA, Alachkar N. Late antibody-mediated rejection in renal allografts:
outcome after conventional and novel therapies. Transplantation. 2014 Jun
27;97(12):1240-6.
121. Marfo K, Ajaimy M, Colovai A, Kayler L, Greenstein S, Lubetzky M, Gupta A, Kamal L, de
Boccardo G, Masiakos P, Kinkhabwala M, Akalin E. Pretransplant Immunologic Risk
Assessment of Kidney Transplant Recipients With Donor-Specific Anti-Human Leukocyte
Antigen Antibodies. Transplantation. 2014 Jun 18.
122. Eskandary F, Bond G, Schwaiger E, Kikic Z, Winzer C, Wahrmann M, Marinova L, Haslacher H,
Regele H, Oberbauer R, Böhmig GA. Bortezomib in late antibody-mediated kidney transplant
rejection (BORTEJECT Study): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014 Apr
3;15:107.
77
2016-11-24 13:35:48
123. Salvadori M, Bertoni E. Impact of donor-specific antibodies on the outcomes of kidney
graft: Pathophysiology, clinical, therapy. World J Transplant. 2014 Mar 24;4(1):1-17.
124. Zhao YG, Shi BY, Qian YY, Bai HW, Xiao L, He XY. Clinical efficacy of rituximab for acute
rejection in kidney transplantation: a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2014
Jun;46(6):1225-30.
125. Halloran PF, Pereira AB, Chang J, Matas A, Picton M, De Freitas D, Bromberg J, Serón D,
Sellarés J, Einecke G, Reeve J. Microarray diagnosis of antibody-mediated rejection in
kidney transplant biopsies: an international prospective study (INTERCOM). Am J
Transplant. 2013 Nov;13(11):2865-74.
126. Dörje C, Midtvedt K, Holdaas H, Naper C, Strøm EH, Øyen O, Leivestad T, Aronsen T, Jenssen T, Flaa-Johnsen L, Lindahl JP, Hartmann A, Reisæter AV. Early versus late acute antibody-mediated rejection in renal transplant recipients. Transplantation. 2013 Jul
15;96(1):79-84.
127. Arias M., Rush D., Wiebe Ch. et al: Antibody-mediated rejection: analyzing the risk, proposing solutions. Transplantation 2014, 98, S3-S20.
128. Wen X, Casey MJ, Santos AH, Hartzema A, Womer KL. Comparison of Utilization and Clinical Outcomes for Belatacept- and Tacrolimus-Based Immunosuppression In Renal
Transplant Recipients. Am J Transplant. 2016;16(11):3202-3211.
129. Durrbach A, Pestana JM, Florman S. Long-Term Outcomes in Belatacept- Versus Cyclosporine-Treated Recipients of Extended Criteria Donor Kidneys: Final Results From BENEFIT
-EXT, a Phase III Randomized Study. Am J Transplant. 2016 ;16:3192-3201.
130. Jones-Hughes T, Snowsill T, Haasova M. Imunosuppressive therapy for kidney transplantation in adults: a systematic review and economic model. Health Technol Assess. 2016
Aug;20(62):1-594.
131. Sawinski D, Trofe-Clark J, Leas B. Calcineurin Inhibitor Minimization, Conversion, Withdrawal, and Avoidance Strategies in Renal Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Transplant. 2016;16(7):2117-38.
132. Vincenti F, Rostaing L, Grinyo J. Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. N Engl J Med. 2016 28;374:333-43.
133. Susal C et al. Determination of unacceptable HLA antigen mismatches in kidney
transplant recipients: recommendations of the German Society for ImmunogeneticsTissue
Antigens, 2013, 82, 83-92
134. Guidelines for the detection and characterisation of clinically relevant alloantibodies in
allotransplantation” BSHIT/BTS version 3.0, Revised June 2014
135. Susal C et al. Algorithms for the determination of unacceptable HLA antigen mismatches
in kidney transplant recipients. Tissue Antigens, 2013, 82, 83–92
136. Schinstock CA et al. Interpreting Anti-HLA Antibody Testing Data: A Practical Guide for
Physicians. Transplantation 2016;100: 1619–1628
137. Wettstein D et al. HLA antibody screening in kidney transplantation: current guidelines.
Langenbecks Arch Surg (2014) 399:415–420
138. Langone A, Steinberg SM, Gedaly R, Chan LK, Shah T, Sethi KD, Nigro V, Morgan JC; STRATO Investigators.. Switching STudy of Kidney TRansplant PAtients with Tremor to LCP-TacrO
(STRATO): an open-label, multicenter, prospective phase 3b study. Clin Transplant. 2015
Sep;29(9):796-805.
139. Grinyó JM, Petruzzelli S. Once-daily LCP-Tacro MeltDose tacrolimus for the prophylaxis of
organ rejection in kidney and liver transplantations. Expert Rev Clin Immunol. 2014
Dec;10(12):1567-79.
140. Grafalon Neovii- ChPL 2015
141. Staatz CE, Tett SE. Clinical Pharmacokinetics of Once-Daily Tacrolimus in Solid-Organ
Transplant Patients. Clin Pharmacokinet. 2015;54(10):993-1025.
142. 1Tremblay S, Nigro V, Weinberg J, Woodle ES, Alloway RR. A Steady-State Head-to-Head
Pharmacokinetic Comparison of All FK-506 (Tacrolimus) Formulations (ASTCOFF): An
78
2016-11-24 13:35:48
Open-Label, Prospective, Randomized, Two-Arm, Three-Period Crossover Study. Am J
Transplant. 2016 Jun 24. doi: 10.1111/ajt.13935. [Epub ahead of print] PubMed PMID:
27340950.
143. Caillard S, Moulin B, Buron F, Mariat C, Audard V, Grimbert P, Marquet P. Advagraf(®),
a once-daily prolonged release tacrolimus formulation, in kidney transplantation: literature
review and guidelines from a panel of experts. Transpl Int. 2016;29:860-9.
144. Bunnapradist S, Rostaing L, Alloway RR, West-Thielke P, Denny J, Mulgaonkar S, Budde K.
LCPT once-daily extended-release tacrolimus tablets versus twice-daily capsules: a pooled
analysis of two phase 3 trials in important de novo and stable kidney transplant recipient
subgroups. Transpl Int. 2016;29(5):603-11
145. Rostaing L, Bunnapradist S, Grinyó JM, Ciechanowski K, Denny JE, Silva HT Jr, Budde K;
Envarsus Study Group.. Novel Once-Daily Extended-Release Tacrolimus Versus Twice-Daily
Tacrolimus in De Novo Kidney Transplant Recipients: Two-Year Results of Phase 3, Double
-Blind, Randomized Trial. Am J Kidney Dis. 2016 Apr;67(4):648-59.
146. Budde K, Bunnapradist S, Grinyo JM, Ciechanowski K, Denny JE, Silva HT, Rostaing L;
Envarsus study group.. Novel once-daily extended-release tacrolimus (LCPT) versus twicedaily tacrolimus in de novo kidney transplants: one-year results of Phase III, double-blind,
randomized trial. Am J Transplant. 2014
147. Bunnapradist S, Ciechanowski K, West-Thielke P, Mulgaonkar S, Rostaing L, Vasudev B,
Budde K; MELT investigators.. Conversion from twice-daily tacrolimus to once-daily extended release tacrolimus (LCPT): the phase III randomized MELT trial. Am J Transplant. 2013
Mar;13(3):760-9.
148. Budde K, Lehner F, Sommerer C, Reinke P, Arns W, Eisenberger U, Wüthrich RP, Mühlfeld
A, Heller K, Porstner M, Veit J, Paulus EM, Witzke O; ZEUS Study Investigators.. Five-year
outcomes in kidney transplant patients converted from cyclosporine to everolimus: the
randomized ZEUS study. Am J Transplant. 2015 Jan;15(1):119-28.
79
2016-11-24 13:35:48
3. Immunosupresja
po transplantacji nerki u dzieci
Ryszard Grenda
Wstęp
Immunosupresja u dzieci po transplantacji nerki, podobnie jak u chorych dorosłych, jest dobierana do wskazań i czynników ryzyka, niemniej
także do swoistych dla wieku odrębności. Wyniki prowadzonych u dzieci
randomizowanych badań klinicznych, rozszerzenie kwalifikacji o chorych
wysoko immunizowanych, a także coraz szersze stosowanie bezsteroidowej
immunosupresji – zmieniły dawniejsze zasady leczenia. Obecnie w wielu
krajach (w tym i w Polsce) standardem podstawowej immunosupresji jest
skojarzenie takrolimusu z mykofenolanem mofetylu i prednizonem
(TAC+MMF+Pred). W przypadkach podwyższonego ryzyka nawrotu kłębuszkowego zapalenia nerek (u dzieci głównie zespołu nerczycowego), podstawą
immunosupresji jest cyklosporyna A (CsA+MMF+Pred). W przypadkach
szczególnie wysokiego ryzyka takich jak retransplantacja i/lub wysokie miano przeciwciał specyficznych dla dawcy (DSA – donor specific antibodies)
dodatkowo stosuje się deplecyjną indukcję poliklonalną (tymoglobuliną)
lub monoklonalną indukcję blokującą receptor dla interleukiny 2 (IL2Rα)
(bazyliksymab). W USA u dzieci stosowane bywa inne przeciwciało monoklonalne – alemtuzumab (anty-CD52), którego podanie umożliwia ograniczenie immunosupresji podtrzymującej do monoterapii niskimi dawkami takrolimusu. Inhibitory mTOR są rzadko stosowane u dzieci. Sirolimus jest
wybierany „wtórnie”, celem zmniejszenia ekspozycji na inhibitory w przypadkach nefrotoksyczności CNI lub u chorych zagrożonych innymi swoistymi powikłaniami tych leków (np. neurotoksycznością). Wykazano wstępnie
bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ewerolimusu u dzieci w zakresie
zmniejszenia ekspozycji na inhibitor kalcyneuryny z dodatkową (wdrożoną
odpowiednio później po transplantacji) – eliminacją steroidów. Lek ten jest
obecnie (2016) w trakcie szerszej oceny w randomizowanym badaniu klinicznym o akronimie CRADLE, o długim (3-letnim) okresie obserwacji.
Ogólne zasady doboru immunosupresji u dzieci przedstawia rycina 1.
W tabeli 1 zestawiono czynniki ryzyka, wpływające na indywidualizację immunosupresji u dzieci, a w tabeli 2 – dawkowanie leków.
80
2016-11-24 13:35:48
Dobór immunosupresji do ryzyka immunologicznego
Niskie ryzyko
CsA + MMF + Pred
TAC + AZA + Pred
Podwyższone ryzyko
TAC + MMF + Pred
Znacznie
podwyższone ryzyko
anty-IL2R/ATG +
TAC + MMF + Pred
Ryc. 1. Dobór immunosupresji do ryzyka immunologicznego
Tabela 1. Czynniki ryzyka, wpływające na indywidualizację immunosupresji
u dzieci
Czynniki zmniejszające Czynniki nieco
ryzyko
podwyższonego ryzyka
– dobry dobór tkankowy
– przeszczepienie od
żywego dawcy
– dobra jakość narządu
– krótki czas
niedokrwienia
– dobry stan ogólny
biorcy (nieobecność schorzeń
towarzyszących)
Czynniki
wysokiego ryzyka
Dodatkowe czynniki
– słaby dobór tkankowy – PRA> 50%
– ostra martwica cewek – utrata
– nieregularne przyjmopoprzedniego
przeszczepu
wanie leków
wskutek ostrego
– nietypowy metabolizm
odrzucania
leków
– MFI DSA > 3000
– zła tolerancja leków
(działania niepożądane ograniczają możliwość optymalnego
dawkowania)
Choroba podstawowa
o wysokiej skłonności do nawrotu po
transplantacji:
– zespół nerczycowy
– atypowy zespół
hemolityczno-mocznicowy (aHUS)
Wysoka częstość
seronegatywności
w zakresie EBV < 10
roku życia.
Wysoka częstość nie
przestrzegania zaleceń u młodocianych.
PRA – panel reactive antibodies
MFI DSA – mean fluorescent intensity (of) donor specific antibodies
Tabela 2. Rutynowe dawki leków immunosupresyjnych oraz ich stężenie
terapeutyczne u dzieci po transplantacji nerki
Lek
Dawkowanie
Stężenie we krwi przed kolejną
dawką (C0)
Cyklosporyna A
Doustnie: początkowo 300 mg/m2
w dwóch-trzech dawkach/dobę;
następne dawki pod
kontrolą poziomu; średnio
4–5 mg/kg mc./dobę
•w pierwszym miesiącu po Tx:
200–250 ng/ml
•2–6 miesiąc po Tx:
175–250 ng/ml
6–12 miesiąc po Tx:
175–200 ng/ml
•> 1 roku po Tx:
150–175 ng/ml *
81
2016-11-24 13:35:48
Tabela 2. (cd.)
Lek
Dawkowanie
Stężenie we krwi przed kolejną
dawką (C0)
Takrolimus
Doustnie: początkowo 0,3 mg/kg
w dwóch dawkach/dobę
następne dawki pod kontrolą
poziomu
•w pierwszym miesiącu po Tx:
10-15 ng/ml
•1-6 miesiąc po Tx:
5-10-12 ng/ml **
•> 6 mies. po Tx:
5-10 ng/ml *
Azatiopryna
Doustnie: do 2 mg/kg/dobę
Nie stosuje się rutynowo oznaczeń
stężenia metabolitów leku
Mykofenolan
mofetylu
Doustnie: do 1,2 g/m2 w dwóch
dawkach, w podstawowej
immunosupresji ***
stężenia kwasu mykofenolowego
przed kolejną dawką (C0)
W wybranych przypadkach oznaczenia zakres: 1–3 µg/ml
Sól sodowa
mykofenolanu
****
****
Prednizon
Doustnie: początkowo 60 mg/m2
w czterech dawkach; potem co tydzień: stężenia leku
30–15–9–6 mg/m2 w dwóch, potem
jednej dawce; docelowo dawka
< 0,1 mg/kg *****
Basiliximab
Dożylnie w dobie 0 i dobie 4:
•10 mg/dawkę < 40 kg masy ciała
•20 mg/dawkę > 40 kg masy ciała
•łącznie 2 dawki
Nie ocenia się rutynowo stężenia
leku ani wysycenia receptorów
Sirolimus
Doustnie: dawka nasycająca
6 mg/m2/dobę (≤ 6 mg/dawkę),
podtrzymująca 2 mg/m2/dobę;
następnie dobierana pod kontrolą
stężenia leku we krwi
Zakres: 4–12 ng/ml
Ewerolimus
Doustnie: dawka nasycająca
2 mg/m2/dobę, następnie
dobierana do stężenia
Zakres: 3–6 ng/ml ******
*przy przewlekłej nefrotoksyczności inhibitora kalcyneuryny docelowe stężenie leku może
być niższe (w skojarzeniu z innymi lekami)
** wysokość pożądanego stężenia zależy m.in. od indywidualnej tolerancji leku
*** przy kojarzeniu MMF i TAC, dawka MMF powinna być obniżona; wielkość dawki powinna
być ustalona na podstawie oznaczenia stężenia kwasu mykofenolowego we krwi.
**** myfortic® nie jest zarejestrowany do stosowania u dzieci (stan na rok 2016)
***** nie dotyczy schematu eliminującego steroidy
******* przy terapii skojarzonej z inhibitorem kalcyneuryny
82
2016-11-24 13:35:48
Leki generyczne
Obecnie (2016) dostępnych jest kilka preparatów odtwórczych (generycznych) cyklosporyny A, takrolimusu oraz mykofenolanu mofetylu. Ze względu
na brak danych na temat doświadczeń z nimi u dzieci po transplantacji nerki,
spełniających kryteria evidence-based medicine, zasady ich stosowania
powinny zgodne ze stanowiskiem ESOT (European Society for Organ
Transplantation) z dnia 7.07.2011 r.
Wskazania do indukcji.
Dane z dwóch odrębnych wieloośrodkowych badań klinicznych u dzieci
wskazują na brak wskazań do indukcji przeciwciałami anty-IL2Rα u chorych
o standardowym ryzyku immunologicznym. Wskazania do stosowania blokujących przeciwciał powinny być ograniczone do grupy wysokiego ryzyka
immunologicznego (lub przy wczesnym wycofywaniu steroidów). Podobne
ograniczenia dotyczą stosowania deplecyjnych przeciwciał poliklonalnych.
Schematy z wycofaniem/unikaniem steroidów
Jednym z podstawowych powikłań steroidoterapii u dzieci po transplantacji nerki jest zahamowanie tempa wzrostu i niskorosłość, występujące obok
tradycyjnych działań niepożądanych kortykoterapii, takich jak nietolerancja
glukozy, dyslipidemia, gorsza kontrola ciśnienia krwi, zaćma i zaburzenia
uwapnienia kości. Niedobór wzrostu jest najbardziej nasilony u dzieci, u których niewydolność nerek rozwinęła się w wieku przedpokwitaniowym (ang.
pre-pubertal), długo dializowanych przed transplantacją oraz u chorych
leczonych w przeszłości (w czasie terapii choroby podstawowej) kortykoidami.
Celem zmniejszenia ekspozycji na steroidy stosowane są cztery sposoby
postępowania:
•podawanie steroidów co drugi dzień (ang. alternate- day steroid regimen)
•późne odstawienie steroidów (> 7 dnia; najczęściej > 6 miesiąca po
transplantacji) (ang. late withdrawal)
•wczesne odstawienie steroidów (< 7 dnia po transplantacji) (ang. early
withdrawal)
•całkowite unikanie podawania steroidów (ang. complete avoidance)
Z odpowiednich badań wynika, że u dzieci o standardowym ryzyku immunologicznym można bezpiecznie odstawiać steroidy albo późno, np. po upływie
roku po transplantacji, po wykazaniu stabilnego przebiegu klinicznego w tym
okresie (co nie wymaga indukcji, za to często jest monitorowane biopsjami
protokolarnymi), albo wcześnie – pod osłoną indukcji przeciwciałami mono- lub
poliklonalnymi. W tym celu w badaniach klinicznych stosowano daclizumab,
basiliximab, alemtuzumab oraz tymoglobulinę, a w terapii podtrzymującej kojarzono takrolimus z mykofenolanem mofetylu (albo stosowano monoterapię
83
2016-11-24 13:35:48
takrolimusem przy podawaniu alemtuzumabu). Należy podkreślić, że u chorych o standardowym ryzyku immunologicznym w indukcji przy odstawianiu
steroidów stosowano blokujące przeciwciała monoklonalne, natomiast u chorych wysokiego ryzyka – tylko deplecyjne poliklonalne (tymoglobulinę). Schemat postępowania przedstawiono na rycinie 2.
Zmniejszenie ekspozycji na steroidy
Dawka co drugi dzień
Późne wycofanie
Bez indukcji
TAC/CsA + MMF
Wczesne wycofanie
ATG lub anty-IL2R
TAC/CsA + MMF
Pełne unikanie
ATG/antyIL2R/alemtuzumab
TAC + MMF
TAC monoterapia
Ryc. 2. Schematy immunosupresji obniżające ekspozycję na steroidy
(ang. steroid minimization protocols)
Odrębności immunosupresji u dzieci swoiste dla wieku
Istnieją pewne odrębności w zakresie metabolizmu, tolerancji i występowania objawów niepożądanych immunosupresji u dzieci, zwłaszcza poniżej
5 roku życia. W odniesieniu do inhibitorów kalcyneuryny dotyczy to:
•Szybszego niż u osób dorosłych metabolizowania leków przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3P co powoduje, że przy podawaniu inhibitorów
kalcyneuryny (CNI) dwa razy na dobę, stężenie leku przed kolejną dawką
(C0) jest zbyt niskie, co z kolei skłania do nadmiernego podwyższania
dawek. Utrzymanie optymalnego pola pod krzywą (wykresu stężenia leku)
wymaga u części pacjentów stosowania trzech dawek CNI na dobę, co
pogarsza jakość przestrzegania zaleceń (ang. non-compliance), przede
wszystkim dlatego, że podanie trzeciej dawki wypada nocą (o godzinie
24.00–1.00). U dzieci tych często obserwuje się znaczne odchylenia między
stężeniami leków we krwi w kolejnych oznaczeniach, co utrudnia dobór
właściwej dawki i powoduje, że oznaczenia te muszą być często powtarzane.
W
• iększej podatności na neurotoksyczne działania niepożądane CNI,
zwłaszcza u dzieci z wywiadem padaczkowym. Wymaga to stosowania
profilaktycznie leków przeciwdrgawkowych i kontrolowania ich stężenia we
krwi. Jeżeli zachodzi potrzeba stosowania określonych leków przeciwpadaczkowych wówczas wobec tego, iż wpływają one aktywność enzymów
cytochromu P450 3P, należy ściśle kontrolować stężenie CNI oraz mTORi.
•Nastolatki po transplantacji (w tym zwłaszcza płci żeńskiej) stanowią grupę najwyższego ryzyka celowego nieprzestrzegania zaleceń (ang.
non-adherence). Ma to miejsce zwłaszcza w sytuacji, kiedy stosowane leki
powodują tzw. powikłania kosmetyczne (zmieniające niekorzystnie wygląd).
84
2016-11-24 13:35:48
Dotyczy to głównie kortykoidów oraz cyklosporyny A. W takich sytuacjach
należy wyjątkowo starannie monitorować immunosupresję oraz rozważyć
możliwość zmiany leczenia.
Wpływ ryzyka nawrotu choroby podstawowej
na dobór immunosupresji
Zespół nerczycowy
Zespół nerczycowy o ciężkim przebiegu nawraca u dzieci po przeszczepieniu
nerki w 40–50% przypadków. Krążące limfokiny (ang. protein permeability
factors) uszkadzające podocyty i błonę szczelinowatą kłębuszków szybko ujawniają swe działanie i białkomocz może występować nawet w pierwszej dobie po
transplantacji. Postępowanie obejmuje stosowanie wysokich dawek metyloprednizolonu (10 mg/kg), utrzymywanie stężenia cyklosporyny A we krwi (C0 )
na poziomie ok. 300 ng/ml i wykonywanie powtarzanych zabiegów plazmaferezy: 6–12 lub więcej wymian osocza rzędu ok. 40–80 ml/kg masy ciała. Drugi
inhibitor kalcyneuryny (takrolimus) nie wykazuje w tym zakresie tak wysokiej
skuteczności, stąd u dzieci zagrożonych nawrotem zespołu nerczycowego
z założenia stosuje się cyklosporynę. W leczeniu nawrotów zespołu nerczycowego wykorzystuje się także rytuksymab, podawany w 2–4 dawkach
375 mg/m2, niemniej skuteczność tego leku w tym wskazaniu zależy od „trafienia” w (odpowiadający jego mechanizmowi) wariant choroby, co nie zawsze
ma miejsce. Innowacyjnym w tym zakresie lekiem (w przypadku oporności na
rytuksymab i inne formy terapii) jest abatacept, inhibitor ko-stymulacyjnej (limfocytów T) cząsteczki B7-1 (CD80), której nadmierna ekspresja ma sprzyjać
rozwojowi zespołu nerczycowego i oporności na leczenie. Opisano skuteczność
tego leku u 4 chorych po transplantacji nerki (w tym dwójki dzieci w wieku 7
i 14 lat) w leczeniu opornej postaci nawrotu choroby. Lek podawano w pojedynczej dawce (10 mg/kg) u 2, dwukrotnie u 2 i wielokrotnie u jednej chorej.
Zespół hemolityczno-mocznicowy
U dzieci po transplantacji nerki szybko nawraca mikroangiopatia zakrzepowa – atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS; ang. atypical
hemolytic-uremic syndrome). W ostatnich latach wykazano znaczenie czynników genetycznych, związanych układem dopełniacza dla ryzyka i ciężkości
nawrotów. W tych przypadkach choroba może nawrócić po transplantacji
niezależnie od stosowanej immunosupresji. Obecnie nie można jednoznacznie wskazać, który ze schematów immunosupresji jest optymalny u dzieci
z aHUS po transplantacji nerki. Przypadki najcięższe wymagają specyficznego postępowania, zawierającego m.in. cykl zabiegów plazmaferezy i/lub
skojarzone przeszczepienie nerki i wątroby. Lekiem o potwierdzonej
85
2016-11-24 13:35:48
skuteczności jest ekulizumab, monoklonalne przeciwciało przeciw składowej
C5 układu dopełniacza, (dodawany do immunosupresji podstawowej), niemniej ogromny koszt tego leku, zwłaszcza przy konieczności stałego powtarzania dawki co 2 tygodnie u chorych z genetycznie uwarunkowanym wariantem choroby, ogranicza jego dostępność.
Immunosupresja w ostrym i przewlekłym odrzucaniu
przeszczepu nerki u dzieci
Standardem postępowania jest podanie 3-6 uderzeniowych dawek 10 mg/kg
metyloprednizolonu dożylnie. W przypadkach kortykoidooporności stosuje się
deplecyjną surowicę antylimfocytarną (tymoglobulinę) przez 7–10 dni. Dawkowanie tymoglobuliny rozpoczyna się od 1,25 mg/kg, a następnie dawkę dobiera
się pod kontrolą liczby komórek T-CD3 we krwi obwodowej, ocenianej w cytometrze przepływowym. Ich liczba przed kolejną dawką leku powinna pozostawać
w zakresie 25–50/mm3. Należy podkreślić, że istnieją odrębne opinie co do
zasady dawkowania tego leku, sugerujące, że należy podawać dawkę „sztywną”
(nie monitorując CD3 ) sięgającą wielkości sumarycznej 9 mg/kg/kurację
(np. 6 x 1,5 mg/dawkę). Lekiem stosowanym w ostrym humoralnym odrzucaniu
jest ekulizumab, blokujący mechanizm wykonawczy tego procesu (uszkodzenie
śródbłonka naczyń). Innowacyjnym lekiem ograniczającym produkcję swoistych
przeciwciał anty-HLA (DSA – ang. donor specific antibodies) jaki z powodzeniem
zastosowano u dzieci był bortezomib, podawany w 4 dawkach po 1,3 g/m2
powierzchni ciała u chorych otrzymujących indukcję poliklonalną (tymoglobuliną), TAC,MMF i 3 dawki metyloprednizolonu. W przypadkach przewlekłego
humoralnego odrzucania (DSA +; C4d +) protokół postępowania obejmuje wykonywanie plazmaferezy oraz podawanie rituximabu (375 mg/m2) i /lub wysokich
dawek immunoglobulin (rzędu 2 g/kg/dawkę), niemniej skuteczność tego postępowania (wyrażona zahamowaniem postępu procesu) nie przekracza 60–70%.
Piśmiennictwo:
Kategorie doniesień:
A – wyniki wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych
B – wyniki nierandomizowanych badań klinicznych
C – doświadczenie własne lub opinia autora
D – opis pojedynczego lub kilku przypadków
(B) Billing H, Rieger S, Süsal C et al. IVIG and rituximab for treatment of chronic antibody-mediated rejection: a prospective study in paediatric renal transplantation with a 2-year follow-up. Transpl Int. 2012 ;25(11):1165-1173
(A) Filler G, Webb JN, Milford D et al.: Four -year data after pediatric renal transplantation: a randomized trial of tacrolimus vs ciclosporin microemulsion. Pediatr Transplant 2005, 9, 498-505
(A) Grenda R, Watson A, Vondrak K, Webb NJ, Beattie J and Pediatric Tacrolimus Study Group:
Tacrolimus triple therapy with and without monoclonal antibody administration:
86
2016-11-24 13:35:48
a multicenter, randomised study in pediatric kidney transplantation. Am J Transplant,
2006,6,1666-1672
(A) Grenda R, Watson A, Trompeter R, Tönshoff B, et al: A randomized trial to assess the impact
of early steroid withdrawal on growth in pediatric renal transplantation: the TWIST study. Am
J Transplant. 2010, 10(4):828-836.
(C) Grenda R. Biologics in renal transplantation. Pediatr Nephrol 2015; 30 (7):1087-1098
(C) Grenda R. Steroid minimization in renal transplantation. Pediatr Nephrol 2013;28 (11):
2107-2112
(D) Grenda R, Jarmużek W, Rubik J et al. Rituximab is not a "magic drug" in post-transplant
recurrence of nephrotic syndrome. Eur J Pediatr. 2016; 175:1133–1137.
(A) Grosmann A on behalf of Simulect Study Group: Basiliximab as induction after pediatric
renal transplantation with triple immunosuppression of MMF, CsA and prednisone; 2 –
year-posttransplantation results. Pediatr Nephrol 2008, 23 (9), 1594 – 1599
(C) Harrison J, Schiff J, Coursol C et al. Generic immunosuppression in solid organ transplantation: a Canadian perspective. Transplantation 2012;93: 657-665
(B) Hsiau M, Fernandez HE, Gjertson D et al: Monitoring non adherence and acute rejection
with variation in blood immunosuppressant levels in pediatric renal transplantation.
Transplantation. 2011;92(8):918-922
(D) Jalanko H, Peltonen S, Koskinen A et al: Successful liver-kidney transplantation in two children with aHUS caused by a mutation in complement factor H. Am J Transplant. 2008,
8(1):216-221
(B) Li L, Chaudhuri A, Chen A et al. Efficacy and safety of thymoglobulin induction as an alternative approach for steroid-free maintenance immunosuppression in pediatric renal transplantation. Transplantation 2010; 90: 1516-1520
(B) Li L, Chang A. Naesens M, Kambham N, Waskerwitz J et al:: Steroid-free immunosuppression since 1999: 129 pediatric renal transplants with sustained graft and patient benefits.
Am J Transplant 2009, 9:1362–1372
(C) Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G et al. for HUS International. An international consensus
approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr
Nephrol 2016;31(1):15-39
(B) Nguyen S, Gallay B, Butani L. Efficacy of bortezomib for reducing donor-specific antibodies
in children and adolescents on steroid minimization. Pediatr Transplant 2014;18:463-468
(B) Pape L, Offner G, Kreuzer M, Froede K, Drube J, et al: De novo therapy with everolimus, lowdose ciclosporine A, basiliximab and steroid elimination in pediatric kidney transplantation.
Am J Transplant. 2010, 10(10):2349-2354.
(B) Sarwal M, Vidhun JR, Alexander S et al: Continued superior outcomes with modification and
lengthened follow-up of a steroid-avoidance pilot with extended daclizumab induction in
pediatric renal transplantation. Transplantation 2003,76, 1331-1339
(B) Supe-Markovina K, Melquist J, Connolly D et al: Alemtuzumab with corticosteroid minimization for paediatric deceased donor renal transplantation: A seven-yr experience. Pediatr
Transplant 2014;18:363-368
(B) Tan HP, Donaldson J, Ellis D, Moritz ML, Basu A, et al: Pediatric living donor kidney transplantation under alemtuzmab pretreatment and tacrolimus monotherapy: 4-year experience. Transplantation 2008,86 (12): 1725-1731
(A) Webb NJ, Prokurat S, Vondrak K et al: Multicentre prospective randomised trial of tacrolimus, azathioprine and prednisolone with or without basiliximab: two-year follow-up data.
Pediatr Nephrol. 2008, 24 (1): 177-182
(D) Yu CC, Fornoni A, Weins A et al. Abatacept in B7-1-positive proteinuric kidney disease. N Eng
J Med. 2013;369 (25) :2416-2423
(B) Zuber J, Quintrec ML, Krid S, Bertoye C, et al for the French Study Group for atypical HUS.
Eculizumab for Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Recurrence in Renal Transplantation.
Am J Transplant. 2012; 12(12):3337-3354
87
2016-11-24 13:35:48
po transplantacji wątroby
Urszula Ołdakowska-Jedynak, Joanna Sańko- Resmer, Leszek Pączek
W ostatnim trzydziestoleciu transplantacja wątroby (Ltx) stała się w pełni
akceptowaną metodą leczenia zarówno ostrej jak i przewlekłej niewydolności
wątroby. Znacząca poprawa wyników przeszczepiania wątroby wynika przede
wszystkim z lepszej techniki chirurgicznej oraz istotnego postępu w zakresie
leczenia immunosupresyjnego.
Adekwatna immunosupresja w następstwie przeszczepienia wątroby jest
kluczem do przeżycia zarówno graftu jak i pacjenta. Wątroba wydaje się być
narządem uprzywilejowanym, i stanowi przedmiot mniej agresywnego ataku
immunologicznego niż inne transplantowane organy ( nerka, trzustka).
Wobec tego leczenie immunosupresyjne chorych po przeszczepieniu wątroby
wydaje się być łatwiejsze niż to stosowane po przeszczepieniu innych narządów unaczynionych. Nie do końca znamy mechanizmy reakcji immunologicznych po przeszczepieniu wątroby, a tym bardziej jej protekcyjnego działania
przy jednoczasowym przeszczepieniu dwóch narządów np. wątroby i jelita
cienkiego. Głównym celem leczenia immunosupresyjnego jest wytworzenie
tolerancji na przeszczep z jednoczesnym zachowaniem wystarczającej odporności na infekcje oportunistyczne i zapobiegającej nowotworzeniu. Poprzez
wytworzenie tolerancji zapobiegamy głównemu powikłaniu jakim jest
odrzucanie.
Leczenie immunosupresyjne stosuje się po transplantacji wątroby w celu
profilaktyki procesu odrzucania przeszczepionego narządu i utrzymania jego
prawidłowej funkcji przez jak najdłuższy czas.
Leczenie immunosupresyjne powinno być oparte na równowadze pomiędzy zachowaną dobrą funkcją narządu przeszczepionego, a objawami ubocznymi wynikającymi zarówno z działania immunosupresyjnego ( zakażenia
i nowotworzenie), jak i specyficznego dla poszczególnych leków ( np. nefrotoksyczność inhibitorów kalcyneuryny). Powinno ono uwzględniać chorobę
podstawową będącą przyczyną przeszczepienia jak i schorzenia współistniejące: niewydolność nerek, choroby układu sercowo-naczyniowego, otyłość,
cukrzyca, osteoporoza.
Z klinicznego punktu widzenia wyróżnić należy leczenie indukcyjne, czyli
poprzedzające moment reperfuzji przeszczepionej wątroby, podtrzymujące
czyli stosowane przez okres funkcjonowania przeszczepu oraz intensywne
leczenie immunosupresyjne podawane jako terapia epizodów ostrego
odrzucania.
88
2016-11-24 13:35:48
W opracowaniu pominięto omawianie potencjalnych czynników wpływających na wyniki leczenia tą metodą. Zostały one przedstawione szczegółowo
w innej części opracowania i w znacznym stopniu odnoszą się również do
biorców przeszczepu wątroby.
Omawiając leki immunosupresyjne używano wyłącznie nazw międzynarodowych, a także pominięto obowiązujące aktualnie w Polsce wskazania rejestracyjne (z uwagi na częste zmiany w tym zakresie) oraz szczegółowe opisy
mechanizmów działania leków immunosupresyjnych.
1. Ogólne zasady immunosupresji
1.Skojarzone leczenie kilkoma lekami o różnych mechanizmach działania
pozwalające na zmniejszenie dawek i minimalizacje działań ubocznych
2.Rozpoczynanie od wyższych dawek w bezpośrednim okresie potransplantacyjnym a następnie redukcja dawek i niekiedy liczby stosowanych leków
w odległym czasie obserwacji
3.Glikokortykosteroidy są lekiem z wyboru w leczeniu ostrych epizodów
odrzucania przeszczepu
4.Przeciwciała poli-, monoklonalne stosuje w leczeniu opornych na glikokortykosteroidy procesów odrzucania, w indukcji leczenia immunosupresyjnego.
2. Leki immunosupresyjne
1. Leki hamujące produkcję cytokin biorących udział w aktywacji komórek
i ich klonalnej proliferacji.
•inhibitory kalcyneuryny (CNI): cyklosporyna (CsA), takrolimus (Tac) –
takrolimus o przedłużonym uwalnianiu
•inhibitory sygnału proliferacji PSIs (inhibitory mTOR): syrolimus (RAPA),
everolimus (EVERL)
•glikokortykosteroidy (GS): prednizon, prednizolon, metylprednizolon (MP)
2. Leki hamujące podziały komórkowe.
•nieselektywne – azatiopryna (Aza)
•selektywne – mykofenolan mofetylu (MMF), mykofenolan sodu (MPS)
3. Preparaty biologiczne – blokujące receptory komórkowe.
•Przeciwciała poliklonalne – globuliny antytymocytarne lub antylimfocytarne
•Przeciwciała monoklonalne – antyCD3 – OKT3 (mysie)
antyCD25 (IL-2R) skierowane przeciwko łańcuchowi α receptora
chimeryczne – basiliximab
antyCD20 – rituximab
anty CD52 – alemtuzumab
4. Leki i procedury ponadstandardowe.
•ludzkie globuliny poliwalentne
•plazmafereza, immunoadsorpcja
89
2016-11-24 13:35:48
Glikokortykosteroidy ( GS ) to najstarsza, ale do dzisiaj najszerzej stosowana grupa leków immunosupresyjnych. Mechanizm ich działania to niespecyficzne działanie przeciwzapalne i działanie immunosupresyjne oparte na
hamowaniu produkcji cytokin. Stosowane są zarówno w indukcji immunosupresji, leczeniu podtrzymującym jak również jako podstawowy lek w leczeniu
ostrego odrzucania. Glikokortykosteroidy w indukcji leczenia immunosupresyjnego podajemy zanim dojdzie do reakcji immunologicznej ustroju na alloantygen, najczęściej w fazie bezwątrobowej. Dawki wynoszą od 250–1000 mg
metylprednizolonu podawanego dożylnie. W następnych dobach dawki są
zmniejszane tak aby jak najszybciej zastosować doustnie prednisolon w dawce dobowej 20–30 mg. Leczenie glikokortykoidami wiąże się z licznymi objawami ubocznymi pod postacią zakażeń, nadciśnienia tętniczego, cushingoidalnego wyglądu ciała, zmian psychicznych, bezsenności, koszmarów
sennych, trądziku, miopatii, choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, zapalenia trzustki, upośledzonego gojenia się ran, cukrzycy, otyłości, zaburzeń
gospodarki lipidowej i wodno-elektrolitowej, osteoporozy, zaćmy, jaskry czy
zaburzeń widzenia. Wobec powyższych powikłań dąży się do jak najszybszego zmniejszania dawki tych leków, a także ich odstawienia szczególnie u biorców zakażonych wirusami hepatotropowymi. Wobec licznych objawów ubocznych podejmuje się próby wczesnego odstawiania glikokortykosteriodów
i okazuje się, że jest to bezpieczne dla pewnej grupy chorych po przeszczepieniu wątroby. Terapia skojarzona- takrolimus i mykofenolan mofetylu
z podaniem jednorazowej dawki glikokortykosteroidów w fazie bezwątrobowej, charakteryzuje się takim samym odsetkiem przypadków ostrego odrzucania jak standardowa immunosupresja, natomiast mniejszą częstością
występowania zaburzeń gospodarki lipidowej i nadciśnienia tętniczego ( niestety tego pozytywnego zjawiska nie odnotowano w przypadku leczenia
cyklosporyną).
Z uwagi na farmakokinetykę prednizonu i prednizolonu (wprawdzie T½
wynosi 4 h, jednak okres blokady produkcji i uwalniania limfokin utrzymuje
się 24 h) GS podaje się raz dziennie rano po śniadaniu.
Dzień. „0” 250 mg i.v. lub 500 mg i.v.
Dzień. 1 250 mg i.v.
Dzień 2 125 mg i.v.
Od dnia 3 stopniowa redukcja dawki metyloprednizolonu i prednizonu:
w pierwszym miesiącu 15 mg/d
Miesiąc 2: 12,5 mg/d
Miesiąc 3: 5–10 mg/d
Następnie redukcja dawki, o ile funkcja przeszczepu na to pozwoli. Do rozważenia ewentualnie odstawienie glikokortykosteroidów po 3–6 miesiącach.
Inhibitory kalcyneuryny. Cyklosporyna ( CsA) i takrolimus (Tac) – oba leki
stosuje się w indukcji jak i w leczeniu podtrzymującym. Są inhibitorami kalcyneuryny, hamują ekspresje genów dla tych samych cytokin: IL-2, IL-3,IL-4, IL-5
90
2016-11-24 13:35:48
(CsA), INFγ, stymulują wytwarzanie TGFβ. Oba wreszcie mają podobne zależne i niezależne od dawki objawy uboczne oraz interakcje z innymi lekami, co
może odgrywać podstawową rolę w ich ostrej i przewlekłej nefrotoksyczności
oraz przyspieszeniu rozwoju nowotworów.
Cyklosporyna. Początkowa dawka cyklosporyny wynosi 5 mg/kg mc.
podawana doustnie dwa razy dziennie (co 12 godzin). Aby uniknąć niedostatecznej immunosupresji z jednej, a objawów ubocznych z drugiej strony,
obowiązuje monitorowanie stężenia leku we krwi pełnej. Monitorujemy stężenia cyklosporyny w czasie „0” czyli 12 godzin po przyjęciu wieczornej dawki,
rano na czczo. Takie oznaczenie nazywa się C0 czyli CsA trough level . Znacznie dokładniejsze przy leczeniu cyklosporyną jest oznaczanie stężenia leku
po dwóch godzinach od przyjęcia porannej dawki (C2). Stężenie C2 w sposób
statystycznie istotny stanowi dokładniejszy wskaźnik ekspozycji chorego na
lek, co jest istotne z uwagi na zależność występowania objawów ubocznych
od stosowanej dawki. Pierwsze oznaczenie wskazane jest w 3 dniu od rozpoczęcia leczenia. W zależności od czasu, który minął od zabiegu transplantacji
i stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego zaleca się utrzymanie odpowiednich stężeń leku. I tak w przypadku leczenia cyklosporyną
w schemacie dwulekowym zalecane stężenia wynoszą w pierwszym miesiącu
po transplantacji C0 – 250–400 ng/dl, C2 – 1200 ng/dl, w 2–3 miesiącu po
transplantacji C0 – 200–300 ng/dl C2 – ok. 1000 ng/dl. W przypadku leczenia w schemacie trójlekowym, zalecane stężenia są niższe i wynoszą
w pierwszym miesiącu C0 – 200 ng/ml, a od drugiego miesiąca 150 ng/ml.
Odpowiednio stężenia C2 wynoszą ok. 1000 ng/ml w pierwszych 3 miesiącach po transplantacji, ok. 800 ng/ml w drugim półroczu po zabiegu i ok.
600 ng/ml od drugiego roku. W przypadku konieczności podawania leku
parenteralnie dawki redukujemy do 1/3 dawki stosowanej doustne.
Takrolimus Preparat od lat jest podstawowym lekiem w schematach
leczenia immunosupresyjnego u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.
Podawanie leku rozpoczynamy od pierwszej doby po zabiegu w dawce
0,05–0,1 mg/kg mc. co 12 godzin. Tak jak w przypadku cyklosporyny, wymagane jest monitorowanie stężenia leku we krwi pełnej. Poziom Tac monitoruje
się wyłącznie w czasie „0”. Wymagane stężenia leku zależą od czasu po
przeszczepieniu oraz od rodzaju stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. W pierwszym miesiącu po transplantacji zalecane stężenia leku
wynoszą 10–15 ng/ml, a następnie 8–10 ng/ml w dwulekowym schemacie
leczenia immunosupresyjnego. W przypadku stosowania terapii trójlekowej
zalecane stężenia takrolimusu we krwi pełnej wynoszą około 5 ng/ml.
Advagraf ( takrolimus w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu), firmy
Astellas Pharma – kapsułki 0,5 mg, 1 mg, 5 mg. Lek stosuje się jeden raz na
dobę rano, na czczo. Zapewnia to komfort leczenia pacjentowi i poprawia
współpracę z lekarzem. Zalecane dobowe dawki początkowe są wyższe niż
w przypadku standardowego takrolimusu, tj. 0,1–0,3 mg/kg. masy ciała
szczególnie w czasie pierwszego tygodnia leczenia. Kolejne dawki ustalane
91
2016-11-24 13:35:48
są na podstawie stężeń leku we krwi pełnej. Zalecane stężenia leku jak
w przypadku standardowego takrolimusu.
Objawy uboczne w przebiegu stosowania inhibitorów kalcyneuryny to
przede wszystkim: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki lipidowej,
neurotoksyczność (częściej Tac, szczególnie u starszych pacjentów), wypadanie włosów i łysienie plackowate (Tac), przerost dziąseł i hirsutyzm (CsA), czy
cukrzyca (znacznie częściej Tac niż CsA).
LPC-Tacro (Envarsus, Chiesi) do przyjmowania 1 raz na dobę. Zastosowanie nowoczesnej technologii pozwoliło na zwiększenie biodostępności tego
preparatu o 50% w stosunku do równoważnej dawki takrolimusu do stosowania 1 x dziennie.
Antymetabolity
Azatiopryna ( Aza) prolek 6 –merkaptopuryny. Lek ten hamuje proliferację
promielocytów, czego skutkiem jest zmniejszenie liczby krążących monocytów
mogących się różnicować do makrofagów. W ten sposób hamuje odpowiedź
immunologiczną zapobiegając ostremu odrzucaniu. Nie jest jednak skuteczna
w jego leczeniu. Jej główne działania uboczne to supresja szpiku, hepatotoksyczność i zwiększone ryzyko choroby nowotworowej. Ze względu na liczne
działania uboczne i pojawienie się nowych leków z tej grupy ma obecnie ograniczone zastosowanie. Należy jednak wziąć pod uwagę leczenie tym preparatem w przypadku konieczności użycia schematu trójlekowego i nietolerancji
leczenia mykofenolanem mofetylu ( zburzenia żołądkowo-jelitowe). Warto również pamiętać o tym leku jako pozbawionym niekorzystnego działania nefrotoksycznego i rozważać możliwość jej zastosowania również w takich przypadkach. Wprowadzenie nowych leków immunosupresyjnych w szczególności
mykofenolanu mofetylu nie wyeliminowało azatiopryny ze stosowanych obecnie schematów leczenia immnunosupresyjnego po Ltx. Nadal powinna by
brana pod uwagę w terapii podstawowej po transplantacji wątroby a jej miejsce
w terapii biorców przeszczepu wątroby ponownie ocenione. Może być stosowana w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i glikokortykosteroidami. W świetle dotychczas opublikowanych danych takie stwierdzenie jest uprawnione
szczególnie w przypadku leczenia nawrotu AIH w wątrobie przeszczepionej
i w grupie biorców z pozapalną marskością wątroby typu C.
Jej zaletą jest łatwa dostępność i niskie koszty leczenia. Naturalnie należy
brać pod uwagę potencjalne działania niepożądane leku w planowaniu schematu optymalnego leczenia immunosupresyjnego. Hepatotoksyczność i mielotoksyczność jest większym problemem w przypadku Aza niż MMF. Jeśli wystąpi
ma biochemiczny obraz uszkodzenia cholestatycznego, ustępującego po
odstawieniu leku. Opisano także pojedyncze przypadki zapalenia trzustki.
Dawka początkowa wynosi 1–2 mg/kg.m.c./dobę i podawana jest jeden raz
na dobę. Nie należy przekraczać dawki 200 mg/dobę. W przypadku leukopenii
wskazana redukcja dawki do 25 mg/ dobę do czasu normalizacji liczby
92
2016-11-24 13:35:48
leukocytów. Należy pamiętać o zmniejszaniu dawki azatiopryny o 65–75%
u chorych leczonych allopurinolem uwagi na nasilone działanie toksyczne Aza.
Mykofenolan mofetylu ( MMF). MMF jest nowszym lekiem z tej grupy, który
w praktyce wypiera azatioprynę z protokołów immunosupresyjnych, jest to prolek kwasu mykofenolowego. Jest preparatem znacznie bardziej selektywnym niż
azatiopryna ponieważ hamuje de novo syntezę puryn i w przeciwieństwie do
azatiopryny- hamuje przewlekłe odrzucanie. Główne objawy uboczne związane
są z supresją szpiku i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (biegunki) i zwiększonym ryzykiem nowotworzenia. Ponadto ze względu na działanie teratogenne nie
powinny być stosowane u kobiet planujących ciążę. Monitorowanie stężenia leku
w osoczu jest możliwe, ale nie konieczne. Jest wskazane przy wystąpieniu objawów ubocznych, przede wszystkim leukopenii (gdyż leukopenia może mieć inną
przyczynę niż zbyt wysoka dawka MMF). Terapia podstawowa oparta na mykofenolanie mofetylu wydaje się bardziej bezpieczna niż ta oparta na azatioprynie.
W prospektywnych randomizowanych badaniach wykazano większą skuteczność
mykofenolanu mofetylu, niż azatiopryny w zapobieganiu ostremu odrzucaniu, ale
tylko w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i glikokorykosteroidami. Terapia
z użyciem CellCeptu ogranicza częstość ostrego odrzucania o 19%. Ponadto lek
ten zimniejsza ryzyko rozwoju nowotworów u biorców przeszczepów w porównaniu z innymi schematami immunosupresyjnymi.
Mykofenolan mofetilu jest polecany tym pacjentom, u których stwierdza
się nefrotoksyczność inhibitorów kalcyneuryny, możliwe jest wtedy zmniejszenie dawki inhibitorów kalcyneuryny, natomiast ich odstawienie wiąże się ze
zwiększonym ryzykiem ostrego i przewlekłego odrzucania i może doprowadzić do utraty graftu.
Leczenie MMF rozpoczynamy od dawki 2 x dziennie 1000 mg najczęściej
w terapii skojarzonej. W przypadku złej tolerancji takiego leczenia głównie wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaleca się zmianę dawkowania na
3 x dziennie po 750 mg lub 4 x dziennie po 500 mg. Jeżeli takie postępowanie
nie zmniejszy objawów niepożądanych zalecana jest redukcja dawki do
2 x 500 mg/dobę. Rzadko z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych należy lek
odstawić.
Mykofenolan sodu( MPS)-: tabletki powlekane dojelitowe 360 mg i tabletki
powlekane dojelitowe 180mg. Dawka mykofenolanu sodu 360 mg odpowiada dawce 0,5g MMF. Mykofenolan sodu jest formułą o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej (w jelicie), dlatego T max jest nieco opóźniony w stosunku do T max MMF natomiast ekspozycja jest podobna.
Inhibitory m-TOR
Syrolimus (Rapamycyna)- jest makrolidem wyizolowanym z grzyba Streptomyces hygroscopius. Strukturalnie podobna do takrolimusu, wiąże się z tą
samą immunofiliną – FKBP-12 hamując odpowiedź limfocytów na IL-2,
IL-4,IL-7, IL-15 i inne czynniki wzrostu. Nie hamuje kalcyneuryny. Kompleks
93
2016-11-24 13:35:49
rapamycyna – FKBP-12 wiąże się z kinazą TOR( białko docelowe dla rapamycyny – target of rapamycin), hamując jego aktywację. Hamowanie TOR w sposób
bezpośredni i pośredni reguluje aktywność kinazy p70S6 i białka 4E-B, co
hamuje ( uniemożliwia) progresję fazy G do fazy S cyklu podziału komórek.
Rapamycyna hamuje czynniki wzrostowe, nie zwiększa ryzyka rozwoju nowotworów a wręcz odwrotnie zmniejsza je. Ma działania antyproliferacyjne,
ponadto hamuje transkrypcję protonkogenu Bel-2, którego zmniejszona ekspresja może odpowiadać za zmniejszenia apoptozy aktywowanych limfocytów
T. Lek ten znalazł zastosowanie szczególnie w prowadzeniu chorych po przeszczepieniu z powodu raka wątroby. Podawana jest doustnie 1 raz na dobę. Przy
równoczesnym podawaniu rapamycyny i inhibitorów kalcyneuryny należy
zachować 4 godzinną przerwę. Lek wymaga monitorowania poziomu we krwi.
Zalecane poziomy we wczesnym okresie po zabiegu – 10–15 ng/ml, a po
upływie 3 miesiąca 5–10 ng/ml. Do najważniejszych objawów ubocznych należą hiperlipidemia, utrudnione gojenie się ran ( stąd należy unikać podawania
leku u chorych ze źle gojącymi się ranami pooperacyjnymi do czasu ich wygojenia), niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Rzadziej występują obrzęki obwodowe, zmiany w płucach o charakterze pneumonistis i owrzodzenia
w jamie ustnej. Rapamycyna pozbawiona niekorzystnego działania nefrotoksycznego umożliwiła u biorców przeszczepów nerek odstawienie cyklosporyny,
co skutkowało poprawą funkcji nerek przeszczepionych i nie pogarszało przeżycia graftów. U biorców przeszczepów wątrób w badaniu klinicznym II fazy
porównującym leczenie standardowe takrolimusem z glikokortykosteroidami
z leczeniem rapamycyną w połączeniu z glikokortkosteroidami i zredukowaną
dawką takrolimusa zaobserwowano 5 krotnie częstsze przypadki zakrzepicy
tętnicy do wątroby przeszczepionej, co skłoniło do przerwania badania.
Następne próby kliniczne z sirolimusem u biorców przeszczepów wątroby nie
potwierdziły tej obserwacji. Udowodniona jest rola rapamycyny jako leku
o niskiej nefrotoksyczności (wobec tego polecana pacjentom z objawami nefrotoksyczności inhibitorów kalcyneuryny) i jej działanie przeciwnowotworowe
(szczególnie u biorców z rakiem pierwotnym wątroby), ale obawy uboczne
związane z jej stosowaniem (zaburzenia gospodarki lipidowej, supresja szpiku)
nakazują na stosowanie jej z niezwykłą ostrożnością. Biorąc pod uwagę powyższe ograniczenia, podawanie syrolimusa rozpoczynamy nie wcześniej niż
w drugim miesiącu po transplantacji.
Ewerolimus.
Dopiero w październiku 2012 (rejestracja europejska) jako jedyny z inhibitorów m-TOR ewerolimus (nazwa handlowa Certican – producent: Novartis)
został zarejestrowany w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu
u biorców przeszczepów wątroby. Stosowanie syrolimusa, (który nie ma
dotychczas rejestracji po przeszczepieniu wątroby) ma ograniczony zakres,
ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane: wyższe ryzyko HAT
(hepatic artery thrombosis), utraty graftu i ryzyko zgonu.
94
2016-11-24 13:35:49
Wraz z rejestracją ewerolimusu w powyższym wskazaniu, rola inhibitorów
m-TOR u pacjentów po transplantacji wątroby wzrasta.
Ewerolimus, hydroksyetylowa pochodna rapamycyny wykazuje silniejsze
od syrolomusa (SIR) właściwości hydrofilne i stąd charakteryzuje się lepszą
biodostępnością. EVR jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego
i osiąga maksymalne stężenie we krwi po ok 2 h. Okres półtrwania ewerolimusu (28h) jest krótszy od syrolimusu (64 h), dawkę dostosowuje się tak,
aby utrzymywać stężenie terapeutyczne leku we krwi w zakresie 3–8 ng/ml.
Ewerolimus metabolizowany jest głównie za pośrednictwem cytochromu
CYP3A4 i glikoproteiny P w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie
jelita. Dlatego szczególne znaczenie ma monitorowanie stężeń ewerolimusu
we krwi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących jednocześnie leki o silnym działaniu pobudzającym lub hamującym CYP3A4 i/lub
glikoproteinę P.
Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej limfocytów T aktywowanych
antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji
komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania
komórek w fazie G1 cyklu komórkowego.
Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem
cytoplazmatycznym FKBP-12. Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób
zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami
przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP
tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem
ewerolimusu.
Zaleca się prowadzenie rutynowego monitorowania terapeutycznych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej poprzez oznaczanie C0. Kontrolę stężenia
EVR we krwi należy przeprowadzić na czczo po 4–5 dniach od wdrożenia leku
lub ewentualnej zmiany dawkowania (zalecane stężenie leku to 3–8 ng/ml).
W przeprowadzonych licznych badaniach klinicznych wykazano skuteczność terapii ewerolimusem zarówno u biorców wątroby de novo, jak i w terapii podtrzymującej. Niezwykle istotne było stwierdzenie poprawy funkcji nerek
utrzymujące się w czasie (obserwacja 3 letnia: poprawa eGFR o 15 ml/
min/1,73 m2 dla ramienia z EVR) podczas stosowania EVR + TAC w zredukowanej dawce w porównaniu z monoterapią TAC w dawce standardowej u biorców przeszczepu wątroby de novo.
Ze względu na fakt, iż ewerolimus łączy w sobie efekt antyproliferacyjny i przeciwnowotworowy potencjalne korzyści z terapii tym preparatem odnosić mogą
95
2016-11-24 13:35:49
pacjenci poddani transplantacji wątroby z powodów pierwotnych guzów wątroby,
zwłaszcza HCC. W przeglądzie systematycznym 42 badań (obejmującym 3666
pacjentów po Ltx z powodu HCC) odnotowano statystycznie istotnie niższy odsetek nawrotów HCC u pacjentów po transplantacji wątroby leczonych ewerolimusem w odniesieniu do pacjentów, u których zastosowano schematy immunosupresji zawierające inhibitory kalcyneuryny lub syrolimus (odpowiednio 4,1% vs
13,8 % vs 10,5%, p < 0,05), brak jednak porównywalnych danych z dłuższym
okresem obserwacji (wynoszącym odpowiednio 13 miesięcy vs 43,2 miesięcy vs
30 miesięcy). Trzyletnia obserwacja biorców wątroby de novo leczonych schematem EVR+ TAC w zredukowanej dawce wykazała niższą częstość nawrotów HCC
w grupie EVR+ zredukowana dawka TAC w odniesieniu do pacjentów leczonych
standardową dawką TAC. W retrospektywnej analizie grupy 398 pacjentów poddanych przeszczepieniu wątroby z powodu marskości alkoholowej (spośród których u 83 pacjentów wykryto 100 różnych nowotworów) wykazano, że konwersja
na ewerolimus pacjentów, u których po przeszczepieniu zdiagnozowano nowotwór, znacząco poprawia rokowanie, mierzone rocznym przeżyciem.
W przewlekłym zakażeniu HCV w modelach eksperymentalnych, stwierdzono
skuteczność inhibitorów m-TOR w ograniczaniu włóknienia wątroby. Wykazano
także, że pacjenci po LTx z powodu marskości pozapalnej HCV odnieśli większą
korzyść z terapii EVR i zredukowaną dawką TAC poprzez wolniejszą progresję
włóknienia, w przypadku reinfekcji HCV w grafcie. W randomizowanym badaniu
porównującym schemat oparty o inhibitory kalcyneuryny, z konwersją na EVR
w terapii podtrzymującej u pacjentów z nawrotem HCV po LTX, wykazano zmniejszenie progresji włóknienia wątroby po konwersji na ewerolimus.
Nie mniej jednak, należy pamiętać o licznych działaniach niepożądanych:
zakażeniach, niedokrwistości, hiperlipidemii, cukrzycy de novo, bezsenności,
bólach głowy, nadciśnieniu, kaszlu, zaparciach, nudnościach, obrzękach
obwodowych, zaburzeniach gojenia ran (w tym wysiękach opłucnowych
i osierdziowych), które ograniczają stosowanie ewerolimusa, natomiast nie
mają znaczącego wpływu na wieloletnią chorobowość i śmiertelność. Istnieje
potrzeba dalszych badań oceniających długotrwałą skuteczność ewerolimusa w zapobieganiu ostrego i przewlekłego odrzucania, możliwość jego stosowania w monoterapii, oraz ustalenia roli u pacjentów z nawrotem zakażenia
HCV oraz HCC po przeszczepieniu wątroby.
Przeciwciała poliklonalne
Surowica antytymocytarna jest stosowana w indukcji immunosupresji
i leczeniu ostrego odrzucania. Lek podaje się w powolnym wlewie dożylnym
przez 6–8 godzin. Leczenie ostrego odrzucania trwa 10 dni, powinno być
poprzedzone podaniem glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych
i odbywać się pod kontrolą liczby limfocytów CD3+. Objawy uboczne głównie
związane z są powikłaniami infekcyjnymi chorobą posurowiczą oraz zwiększonym ryzykiem rozwoju potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej.
96
2016-11-24 13:35:49
Przeciwciała monoklonalne
OKT3- jest to mysie monoklonalne przeciwciało przeciwko kompleksowi
CD3 receptora na limfocytach. Stosuje się je jako leki drugiego rzutu w leczeniu steroidoopornego ostrego odrzucania. Standardowo lek podaje się przez
10-12 dni w dawce 5-10mg dożylnie w krótkim 5 minutowym wlewie. Przed
rozpoczęciem leczenia obowiązuje ocena układu krążenia i oddychania,
a czasie leczenia monitorowanie liczby limfocytów CD3+.
Przeciwciała przeciwko receptorom dla interleukiny 2
Bazyliksymab – jest to monoklonalne, chimeryczne ( człowiek –mysz)
przeciwciało przeciw receptorowi IL-2, wiążące się z jego podjednostką ά
(molekuła CD25). Podjednostka ta ulega aktywacji tylko na aktywowanych
limfocytach T, dlatego też efekt immunosupresyjny jest bardziej specyficzny.
Lek stosuje się w indukcji leczenia immunosupresyjnego, co pozwala obniżyć
dawkę, lub opóźnić podanie inhibitorów kalcyneuryny. Bazyliksymab podaje
się, 2 krotnie w dobie „0” i 4. Łączna dawka wynosi 40 mg.
3. Schematy immunosupresji farmakologicznej
Inhibitory kalcyneuryny są nadal podstawowymi lekami, na których opiera
się większość schematów leczenia immunosupresyjnego po transplantacji
wątroby.
Schemat I
Takrolimus + Sterydy
Metylprednizolon w fazie anhepatycznej:
500 mg i.v
po 12 godzinach:
250 mg i.v.
w I dobie: 125 mg i.v.
Prednizon
od II doby:
0,5 mg/kg m.c/dobę
1 x dziennie p.o.
w ciągu I miesiąca stopniowa redukcja dawki do
15 mg p.o. 1 x dobę
w II miesiącu 12,5 mg p.o 1x dobę
w III miesiącu 10 mg p.o. 1 x dobę
potem dalsza redukcja dawek/odstawienie steroidów szczególnie u chorych z marskością pozapalną HBV, HCV
Takrolimus 12 godzin po zabiegu 2 x 0,05–0,1mg/kg m.c p.o.
następnie dawkowanie uzależnione od stężenia leku we
krwi (zalecane stężenie:10–15 ng/ml w I miesiącu,
8–15 ng/ml w II miesiącu, potem 5–10 ng/ml)
97
2016-11-24 13:35:49
Wskazania:
– schemat podstawowy obecnie powszechnie zalecany w marskości toksycznej, nowotworowej, innej nieimmunologicznej, a także w przypadku pozapalnej marskości wątroby typu C lub B poddawanych pierwszemu przeszczepieniu wątroby
Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu przeszczepienia wątroby z powodu jej
pozapalnej marskości (HBV, HCV) powinni otrzymać leczenie o mniejszym
potencjale immunosupresyjnym.
Proponuje się zwykle dwulekowy schemat leczenia immunosupresyjnego.
Ponadto, choć nie we wszystkich ośrodkach, stosowane są modyfikacje schematu z udziałem leków z grupy hamujących podziały komórkowe: azatiopryna
lub mykofenolanu mofetylu z uwagi na potencjalny wpływ antywirusowy
wobec HCV (badania in vitro i jedno in vivo dotyczące Aza). Dane w piśmiennictwie nie są jednoznaczne. Dostępne wyniki badań pochodzące z metaanalizy obserwacji z wielu ośrodków wskazują, że częstość nawrotu HCV i/lub
jego kliniczne nasilenie były mniejsze w 5 na 9 analizowanych badań w grupie chorych leczonych Aza. Podczas gdy w podobnej analizie dotyczącej MMF:
wyniki były odpowiednio w 2 na 17 badań. Porównanie wpływu MMF i Aza na
funkcję przeszczepu wątroby, wiremię HCV oraz przebieg i nasilenie zmian
zapalnych i włóknienia w przebiegu reinfekcji HCV nadal jest przedmiotem
badań a dostępne wyniki dopuszczają rozważenie leczenia azatiopryną w tej
grupie biorców.
Na podstawie doniesień, iż cyklosporyna wywiera hamujący wpływ na
replikację wirusa HCV i syntezę białek niestrukturalnych wirusa HCV,
uwzględnia się stosowanie tego leku w schematach leczenia immunosupresyjnego w tej grupie biorców. W innych pracach wykazano, iż poziom wiremii
HCV był niższy u pacjentów leczonych takrolimusem w 6. miesiącu obserwacji. W piśmiennictwie opublikowano wyniki badań wskazujących też na
podobny wpływ obu inhibitorów kalcyneuryny bez istotnej różnicy na przebieg
reinfekcji HCV po OLT. W niektórych pracach stwierdzono mniejszy odsetek
ostrego odrzucania u chorych leczonych takrolimusem i podobny wskaźnik
przeżycia przeszczepów w obu grupach leczonych CsA i takrolimusem. Inni
badacze wykazali podobna częstość ostrego odrzucania u obu grupach biorców ale mniej epizodów steroidoopornego odrzucania w grupie chorych
leczonych takrolimusem.
Na podstawie danych z piśmiennictwa i własnych obserwacji wydaje się,
ze wzrastający ogólny potencjał leczenia immunosupresyjnego zawarty
w obecnie stosowanych protokołach w pierwszych latach po OLT, przyczynia
się do wczesnego rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby po transplantacji
w grupie biorców z pozapalną marskością wątroby. Mała liczebność badanych grup chorych nie pozwala na pełną analizę zagadnienia. Tym bardziej
publikowane wyniki nie upoważniają do wyciągnięcia jednoznacznych
wniosków.
98
2016-11-24 13:35:49
Biorcy z ostrą niewydolnością wątroby w przebiegu nadostrego zapalenia
wątroby (hepatitis fulminans) powinni otrzymać schemat zawierający
takrolimus.
Schemat II
Sterydy + Takrolimus/Cyklosporyna + Mykofenolan mofetylu/Azatiopryna
Metylprednizolon w fazie anhepatycznej: 500 mg i.v
po 12 godzinach :
250 mg i.v.
w I dobie: 125 mg i.v.
Prednizon
od II doby :
0,5 mg/kg m.c/dobę
1 x dziennie p.o.
w ciągu I miesiąca stopniowa redukcja dawki do
15 mg p.o. 1 x / dobę
w II miesiącu 12,5 mg p.o 1x/ dobę
w III miesiącu 10 mg p.o. 1 x/ dobę
potem do rozważenia dalsza redukcja dawek
Takrolimus 12 godzin po zabiegu 2 x 0,05–0,1mg/kg m.c p.o.
następnie dawkowanie uzależnione od stężenia
leku we krwi (zalecane stężenie: 10–15 ng/ml
w I miesiącu, 8–15 ng/ml
w II miesiącu, potem 5–10 ng/ml)
lub Cyklosporyna 12 godzin po zabiegu 2 x 5 mg/kg m.c p.o.
(lub 1/3 dawki i.v.)
leku we krwi
Mykofenoaln mofetylu 12 godzin po zabiegu 2 x 0,5 g p.o./i.v. (max 1x1,5 g)
lub Azatiopryna 1 x 1–2 mg/kg m. c./dobę
Wskazania:
– niewydolność wątroby w przebiegu marskości o etiologii immunologicznej( PSC, PBC, AIH)
Schemat III
Sterydy + Basiliximab+ Takrolimus/Cyklosporyna + ew.Mykofenolan
mofetylu/Azatiopryna
Metylprednizolon w fazie anhepatycznej: po 12 godzinach :
w I dobie: 1
Prednizon
od II doby :
500 mg i.v
250 mg i.v.
25 mg i.v.
0,5 mg/kg m.c/dobę
1 x dziennie p.o.
99
2016-11-24 13:35:49
w ciągu I miesiąca stopniowa redukcja dawki
do 15 mg p.o. 1 x / dobę
w II miesiącu
12,5 mg p.o 1 x/dobę
w III miesiącu 10 mg p.o. 1 x/dobę
potem do rozważenia dalsza redukcja dawek
Basiliximab
20 mg w fazie
an hepatycznej i.v.
20 mg i.v w IV dobie
Takrolimus rozpoczęcie podawania leku zależne od funkcji nerek
12 godzin po zabiegu 2 x 0,05–0,1mg/kg m.c p.o.
leku we krwi (zalecane stężenie:
10–15 ng/ml w I miesiącu,
8–15 ng/ml w II miesiącu,
potem 5–10ng/ml)
lub Cyklosporyna rozpoczęcie podawania leku zależne od funkcji nerek
12 godzin po zabiegu 2 x 5 mg/kg m.c p.o.
(lub 1/3 dawki i.v.)
leku we krwi
Mykofenoaln mofetylu 12 godzin po zabiegu 2 x 0,5 g p.o./i.v. (max 1x1,5 g)
lub Azatiopryna 1 x 1–2 mg/kg m. c./dobę
Wskazania: chorzy z niewydolnością nerek lub chorzy poddawani kolejnemu zabiegowi przeszczepienia wątroby.
Schemat z indukcja basiliximabem można zastosować u chorych z marskością pozapalną HBV, HCV redukując jednocześnie dawki metylprednizolonu (w fazie anhepatycznej: 250 mg iv, po 12 godzinach 125 mg i.v i od I doby
20 mg Prednizonu p.o.)
Warunkiem prawidłowego i skutecznego leczenia immunosupresyjnego
jest precyzyjne monitorowanie stężenia zastosowanego leku w surowicy.
W tym celu powszechnie stosuje się testy oparte na wykorzystaniu przeciwciał, głownie monoklonalnych przeciwko tym lekom. Testy te to ACMIA,
MEIA, CMIA i EMIT. Metody te jednak mają szereg ograniczeń. Miedzy innymi
nie mogą być stosowane u pacjentów, u których w surowicy występują przeciwciała ANA, bowiem na przykład w przypadku leczenia Takrolimus otrzymuje się wówczas wyniki fałszywie dodatnie. Nie ma obecnie danych, które
pozwoliłyby wykluczyć podobną sytuację także w przypadku stosowania
innych leków immunosupresyjnych. Dodatkowe ograniczenia związane są
z trudnościami technicznymi przy wytwarzaniu przeciwciał monoklonalnych.
Taka sytuacja ma miejsce na przykład w przypadku azatiopryny, co spowodowało znaczne ograniczenia w klinicznym zastosowaniu tego leku. Jednak
najważniejszym problemem jest to, że metody te nie są precyzyjne. Takich
ograniczeń nie ma w przypadku zastosowania metod opartych na
100 Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów unaczynionych
2016-11-24 13:35:49
chromatografii cieczowej (LC) lub spektrometrii masowej (MS). Metody te są
trudne i kosztowne, co spowodowało, że nie są tak powszechnie stosowane,
jak metody wspomniane powyżej. Jednak badania porównawcze wyników
otrzymanych z wykorzystaniem obu metod wykazały, że błąd pomiaru testami
klasycznymi wynosił –33%+36% w porównaniu do metod LC/MS. Należy
zatem z cała mocą podkreślić, że metody LC/MS są optymalne i należy je
traktować, jako preferencyjne.
Leczenie immunosupresyjne w grupie biorców
z ostrą niewydolnością wątroby
Dobór zastosowanego leczenia immunosupresyjnego wymaga uwzględnienia swoistych czynników i odrębności klinicznej tej grupy biorców (młodsza grupa chorych, większa częstość obserwowanych epizodów ostrego
odrzucania w tym steroidoopornego a jednocześnie częstsze występowanie
infekcji, encefalopatii. Częściej również występuje niewydolność nerek.
Z tego powodu należy rozważyć w tej grupie chorych indukcję za pomocą
przeciwciał monoklonalnych co pozwoli na odroczenie włączenia inhibitorów
kalcyneuryny do czasu poprawy funkcji nerek.
Leczenie immunosupresyjne po transplantacji wątroby
ze wskazań onkologicznych
– rak wątrobowokomórkowy (HCC)
– rak dróg żółciowych (cholangiocarcinoma)
– hepatoblastoma
– hemangiotelioma
– przerzuty guzów endokrynnych przewodu pokarmowego
Schemat podstawowej immunosupresji powinien uwzględniać leki immunosupresyjne o potencjale antyproliferacyjnym jak np. MMF lub onkostatycznym
jak rapamycyna lub ewerolimus Unikać należy stosowania preparatów propagujących rozwój choroby metastatycznej po transplantacji. W świetle przeprowadzonych badań cyklosporyna wpływa na ten proces negatywnie. Do rozważenia uzupełniająca chemioterapia w każdym przypadku indywidualnie.
ZASADY KOJARZENIA LEKÓW IMMUNOSUPRESYJNYCH
W SZCZEGÓLNYCH PRZYPADKACH KLINICZNYCH
Indywidualizacja immunosupresji
Konieczność modyfikacji stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego wynika z nieskuteczności terapeutycznej dotychczasowego leczenia
lub wystąpienia działań niepożądanych.
101
2016-11-24 13:35:49
1. Niewydolność nerek
Bacznej uwagi klinicysty i modyfikacji leczenia immunosupresyjnego
wymagają chorzy z upośledzoną funkcją nerek zarówno przed jak i po
transplantacji wątroby.
U biorców z niewydolnością nerek zalecane są schematy leczenia immunosupresyjnego z zastosowaniem przeciwciał antytymocytarnych i antylimfocytarnych podawanych w okresie indukcji immunosupresji, umożliwiające
odroczenie rozpoczęcia leczenia inhibitorami kalcyneuryny lub odroczenie
i redukcje dawki inhibitora kalcyneuryny.
W praktyce klinicznej znajdują zastosowanie głównie przeciwciała przeciwko limfocytom.
Schemat indukcji immunosupresji może składać się z jednego z następujących preparatów:
Basiliximab 20 mg i.v. w dobie 0 w fazie anhepatycznej oraz w dobie 4 po
transplantacji lub przeciwciała poliklonalne drugi wybór ATG (Fresenius)
9mg/kg 1 dawka przed reperfuzją.
Przeciwciało anty CD 52 (alemtuzumab) jest humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko cząsteczce CD 52 obecnej na
limfocytach T i B. Po podaniu leku obserwuje się deplecję limfocytów T i B
która utrzymuje się tygodniami do miesięcy. Lek ten najprawdopodobniej
odgrywa rolę nie tylko w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej, ale także
bierze udział w indukcji tolerancji immunologicznej.
Preparat handlowy: MabCampath firmy Genzym Europe/Bayer Schering
– koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 0,03g/ml. Nie zarejestrowany jako lek do leczenia po przeszczepieniu narządów.
W przypadku nefrotoksyczności związanej ze stosowaniem inhibitorów
kalcyneuryny po transplantacji stosowana jest konwersja leczenia z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu lub inhibitorów sygnału proliferacji (inhibitorów mTOR) w uzasadnionych przypadkach i jednocześnie odstawienie lub
zmniejszenie dawki CNI.
MMF w porównaniu do azatiopryny wykazuje bardziej selektywne działanie cytostatyczne wobec limfocytów niż w stosunku do innych komórek.
Wykazuje w porównaniu do Aza mniejsze działanie mielotoksyczne. W dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi preparat nie upośledza funkcji
neutrofilów: chemotaksji i fagocytozy bakterii. Jest prolekiem, metabolizowanym w wątrobie do czynnej postaci kwasu mykofenolowego. MMF znajduje zastosowanie w podstawowych schematach leczenia immunosupresyjnego w profilaktyce odrzucania. Posiada też własności, uzasadniające
stosowanie w toczącym się procesie ostrego odrzucania. MMF wydaje się
być również skuteczny w leczeniu opornego na leczenie ostrego odrzucania
(tzw. „rescue therapy”). Ze względu na hamowanie proliferacji komórek
mięśni gładkich stosowany jest w leczeniu przewlekłego procesu odrzucania (potencjalny wpływ na komponentę naczyniową tego procesu).
2016-11-24 13:35:49
Niezbędne są jednak dalsze badania dokumentujące skuteczność leku
i ustalające rolę MMF w prewencji przewlekłego odrzucania. Jest stosowany
w kombinacji z cyklosporyną lub FK-506. .Monitorować można również
poziom leku we krwi. Zalecana dawka to 2g/dobę, zależnie od stosowanego schematu immunosupresji. W dalszej obserwacji może być redukowana
do dawki optymalnej dla każdego chorego indywidualnie. Działania uboczne MMF zależne są od stosowanej dawki. W przypadku nietolerancji podawanej dawki mykofenolanu mofetilu należy zmniejszyć i/lub zmienić sposób dawkowania.
2. Choroby układu krążenia: nadciśnienie tętnicze,
choroba wieńcowa
Wskazana modyfikacja leczenia immunosupresyjnego i stosowanie protokółów leczenia o najmniejszym potencjale działań niepożądanych w zakresie
układu krążenia, najlepiej w każdym przypadku indywidualnie. Ogólne
wytyczne to: wybór schematu leczenia w oparciu o prograf , stosowanie schematów opartych na mykofenolanie mofetylu lub azatioprynie oraz możliwie
niskich dawkach lub szybko odstawianych glikokorykosteroidach.
3. Zaburzenia metaboliczne
1. zaburzenia lipidowe – zalecane są leki o obojętnym profilu metabolicznym np. azatiopryna, mykofenolan mofetylu, redukcja dawki lub odstawienie stosowanych inhibitorów kalcyneuryny oraz glikokortykoidów, o ile to
możliwe
2. zaburzenia węglowodanowe – zalecany schematy leczenia o najmniejszym wpływie diabetogennym np. z ograniczeniem lub unikaniem skojarzenia glikokorykosteroidów i takrolimusu. Do rozważenia też skojarzenie
leków cyklosporyna i mykofenolan mofetylu lub takrolimus i mykofenolan
mofetylu
3. osteoporoza – redukcja lub odstawienie glikokortykosteroidów, modyfikacja dawki inhibitorów kalcyneuryny. Doniesienia w literaturze wskazują na
możliwy negatywny wpływ na przemianę tkanki kostnej. Dane pochodzą
z badań na zwierzętach. Trudno jest ocenić bezpośredni wpływ u ludzi,
gdyż leki te są rzadko podawane w monoterapii. Dostępne wyniki badań
klinicznych wskazują na podobny negatywny wpływ na kostna tkankę ludzka. Generalnie w przypadkach nasilonej osteoporozy należy rozważyć
modyfikacje ich dawki. Preferowane powinny być leki pozbawione negatywnego wpływu na metabolizm tkanki kostnej: azatiopryna, mykofenolan
mofetylu, rapamycyna. Nie udowodniono dotychczas ich negatywnego
wpływu na metabolizm tkanki kostnej.
103
2016-11-24 13:35:49
OSTRE ODRZUCANIE
I. Proces ostrego odrzucania we wczesnym okresie po transplantacji
Rozpoznany proces ostrego odrzucania we wczesnym okresie po transplantacji (pierwszy tydzień) należy leczyć pulsami metylprednisolonu 500–
1000 mg i.v przez trzy kolejne dni. Ustalenie rozpoznania w oparciu o wynik
badania histologicznego bioptatu wątroby. Ocena morfologiczna poszerzona
o dodatkowe barwienie w kierunku C4d pozwala na rozpoznanie rodzaju
odrzucania: ostre odrzucanie komórkowe (zależne od limfocytów T) lub ostre
odrzucanie zależne od przeciwciał (humoralne). Odrzucanie ocenione w skali
na 1 stopień wg. klasyfikacji RAI przebiegające z umiarkowanym pogorszeniem parametrów biochemicznych można leczyć poprzez ustalenie adekwatnego poziomu leczenia podstawowego.
Wymagane jest dalsze staranne monitorowanie funkcji przeszczepu
i w przypadku pogarszania się parametrów biochemicznych wskazujących na
toczący się proces odrzucania wskazana ponowna biopsja wątroby i dalsze
odpowiednio intensywne leczenie immunosupresyjne z uwzględnieniem pulsów metylprednizolonu. W przypadkach gwałtownego pogarszania funkcji
wątroby po wykluczeniu innych zwłaszcza naczyniowych przyczyn pogorszenia funkcji wątroby, do rozważenia leczenie ATG.
W przypadku objawów klinicznych retencji sodu i wody w okresie sterydoterapii wskazane leczenie moczopędne. W przypadku wzrostu wartości
ciśnienia tętniczego włączyć należy leki hypotensyjne.
W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych rozważyć podanie
w trakcie leczenia 1 ampułki siarczanu magnezu i.v. przed podaniem
metylprednisolonu.
II. Sterydooporne odrzucanie przeszczepu
Sterydoterapia jest skuteczna w ponad 90% przypadków. Brak skuteczności leczenia metylprednizolonem upoważnia do rozpoznania sterydoopornego odrzucania.
Rozpoznanie należy potwierdzić badaniem histopatologicznym bioptatu wątroby. Sterydooporne odrzucanie jest wskazaniem do leczenia przeciwciałami poliklonalnymi ATG lub monoklonalnymi OKT3 (lek drugiego rzutu, na import docelowy).
Leczenie ATG
Zalecana jest premedykacja z użyciem glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych. Pierwsza dawka wynosi 2,5 mg/kg mc. Thymoglobuliny lub
5,0 mg/kg mc.- ATG we wlewie dożylnym trwającym 6 godzin. Terapia wymaga
monitorowania: codzienne oznaczanie leukocytozy oraz liczby płytek. Leczenie
trwa do 10 dni lub krócej zależnie od odpowiedzi terapeutycznej.
Wskazane odstawienie bądź znaczna redukcja dawki cyklosporyny
i azatiopryny.
2016-11-24 13:35:49
Obowiązuje profilaktyka anty-CMV. Gancyklowir dożylnie przez okres stosowania przeciwciał minimum 10 dni a następnie doustnie przez kolejne 14
dni lub dłużej zależnie od indywidualnych wskazań. Dalsza profilaktyka przeciwwirusowa – do rozważenia Acyklowir doustnie.
W przypadku leukopenii < 1500/mm3 do rozważenia zastosowanie preparatu immunoglobulin.
W dalszym postępowaniu do rozważenia modyfikacja leczenia podstawowego schematu leczenia: podwyższenie zalecanych poziomów terapeutycznych
stosowanych leków immunosupresyjnych bądź konwersja leczenia immunosupresyjnego. Pacjenci leczeni cyklosporyna otrzymają leczenie prografem.
Pacjenci leczeni prografem do rozważenia dołączenie mykofenolanu
mofetilu.
III. Proces ostrego odrzucania w późnym okresie po transplantacji
Ostre odrzucanie przeszczepu, które wystąpiło w późnym okresie po
transplantacji (powiej 6 miesięcy) intensywne leczenie pulsami metylprednisolonu 500–1000 mg przez trzy kolejne dni. Do rozważenia ponadto modyfikacja podstawowego leczenia immunosupresyjnego np. konwersja cyklosporyny na prograf, dołączenia mykofenolanu mofetylu lub zamiana azatiopryny
na mykofenolan mofetylu.
PRZEWLEKŁE ODRZUCANIE
Wprowadzenie do leczenia takrolimusu i mykofenolanu mofetylu tworzyło
nowe możliwości leczenia przewlekłego procesu odrzucania. Szereg opublikowanych obiecujących rezultatów tzw. „leczenia ratunkowego” zwłaszcza takrolimusem może stać się podstawą do szerszego ich stosowania. Rapamycyna
z uwagi na mechanizm działania antyproliferacyjnego postrzegana jest jako
potencjalny lek modulujący proces przewlekłego odrzucania. Dostępne obecnie dane kliniczne są nadal niewystarczające i wymagają dalszej obserwacji.
Wobec braku udowodnionej skuteczności glikokorykosteroidów w zwiększonych dawkach, rozważyć należy w pierwszej kolejności konwersję leczenia
immunosupresyjnego na takrolimus oraz podwyższenie poziomu terapeutycznego leku. Następnie rozważyć należy dołączenie mykofenolanu mofetylu
w dawce 2g/dobę lub rapamycyny.
RETRANSPLANTACJA
W przypadku retransplantacji schemat leczenia immunosupresyjnego
należy konstruować indywidualnie zależnie od przyczyny niewydolności
pierwszego przeszczepu.
105
2016-11-24 13:35:49
Bardziej intensywne leczenie immnuosupresyjne należy zaproponować
biorcy poddanemu retransplantacji z powodu przewlekłego odrzucania.
W przypadku nawrotu choroby podstawowej i pozapalnego uszkodzenia
wątroby (HBV, HCV) schemat pierwszy z zastosowaniem glikokorykosteroidów
i takrolimusu.
W przypadku powikłań naczyniowych zakrzep tętnicy wątrobowej lub żyły
wrotnej nie jest niezbędne intensywne leczenie immunosupresyjne. Również
schemat pierwszy może być zastosowany. Należy zawsze indywidualnie,
w każdym przypadku uwzględniać przyczynę wystąpienia tych powikłań oraz
współistniejące obciążenia kliniczne.
Lekarz klinicysta prowadząc leczenie chorego po przeszczepieniu powinien pamiętać o ważnych interakcjach pomiędzy lekami immunosupresyjnymi a szeregiem preparatów, które potencjalnie mogą być podane biorcy
przeszczepu. Najważniejsze z nich zestawiono w tabeli na końcu
opracowania.
Trwają nadal badania kliniczne i eksperymentalne w poszukiwaniu nowych
rozwiązań w zakresie leczenia immunosupresyjnego po Ltx. Wszelkie starania zmierzają ku temu, by zaproponować optymalne leczenie, zapewniające
nie tylko adekwatną immunosupresję układu immunologicznego biorcy ale
jednocześnie po to by zredukować niepożądane działania uboczne oraz
wczesne i późne powikłania leczenia immunosupresyjnego.
Uwagę przywiązuję się do redukcji bądź odstawiania glikokortykosteroidów szczególnie u chorych z marskością pozapalną HCV, gdyż GS są uznanym czynnikiem ryzyka nawrotu HCV w narządzie przeszczepionym. Wobec
tego zaleca się unikanie nadmiernego leczenia immunosupresyjnego w tej
grupie chorych, a szczególnie unikania dużych dawek (bolusów) GS.
Wiele uwagi poświęca się indukcji tolerancji po transplantacji wątroby.
W kilku ośrodkach podejmuje się próby planowego odstawiana leczenia
immunosupresyjnego. Nie ma dotychczas jednoznacznych wytycznych odnośnie możliwości odstawiania leczenia immunosupresyjnego, ale przewiduje
się że w około 25% wyselekcjonowanych chorych może odnieść wymierne
korzyści z takiego postępowania( dłuższe przeżycie graftu i biorcy a także
poprawa jakości życia). W grupie chorych z marskością pozapalną HCV obserwuje się znaczące spowolnienie procesu nawrotu choroby podstawowej
w grupie chorych u których odstawiono leczenie immunosupresyjne
Minimalizacja leczenia immunosupresyjnego
po przeszczepieniu wątroby
Ostatnia dekada nie wniosła do praktyki klinicznej nowych leków immunosupresyjnych, ale mimo to wyniki przeszczepiania wątroby na skutek rozwoju
technik chirurgicznych, intensywnego nadzoru anestezjologicznego, metod
przechowywania narządów, oraz opieki długoterminowej sprawowanej nad
pacjentem przez zespół wielodyscyplinarny są zadowalające.
2016-11-24 13:35:49
Glikokokrtykosteroidy nadal stanowią podstawę leczenia immunosupresyjnego poprzez działanie zmniejszające ryzyko ostrego odrzucania grafu,
a także jego leczenie. Biorąc pod uwagę liczne działania niepożądane glikokortykosteroidów immunosupresja "wolna od sterydów" stosowana jest coraz
częściej. W zestawieniu Sgourakisa z 2014 roku (36 badań klinicznych
i 2 metaanalizy) zwrócono uwagę na rzadsze występowanie ostrego odrzucania w grupie chorych leczonych bez steroidów (natomiast dowody mają
umiarkowaną wartość). Objawy uboczne pod postacią niewydolności nerek,
nadciśnienia tętniczego de novo, czy objawy neurologiczne nie różniły się
znamiennie w grupach z użyciem glikokortykosteroidów i bez nich. Natomiast
istnieje silny związek pomiędzy częstością występowania cukrzycy, zaburzeń
gospodarki lipidowej i zakażeniami CMV w grupie chorych leczonych immunosupresyjnie za pomocą glikokortykosteroidów vs w grupie bez nich. W grupie chorych po przeszczepieniu wątroby z powodu marskości pozapalnej HCV
nie ma wystarczająco mocnych dowodów dotyczących przewagi stosowania
immunosupresji „wolnej od sterydów”: nie udowodniono zmniejszenia całkowitej śmiertelności i śmiertelności z powodu nawrotu HCV. Natomiast stwierdzono zmniejszone ryzyko nawrotu zakażenia HCV, i nawrotu pod postacią
ostrego zapalenia wątroby.
Zatem dotychczasowe wyniki badań klinicznych i ich metaanalizy nie dały
odpowiedzi na pytanie o bezpieczeństwo i odległe wyniki (powyżej 10 lat)
w tym ocenę włóknienia, terapii immunosupresyjnej która eliminuje glikokortykosteroidy ze schematu leczenia.
Reasumując wydaje się, że w roku 2014 leczenie immunosupresyjne po
przeszczepieniu wątroby opiera się nadal na podstawowych grupach leków
tj.: glikokortykosteroidach, inhibitorach kalcyneuryny, lekach antyproliferacyjnych , przeciwciałach i inhibitorach m-TOR. Strategia leczenia immunosupresyjnego dąży do zmniejszenia zastosowania inhibitorów kalcyneuryny i glikokortykosteroidów zarówno w okresie okołotransplantacyjnym jak i w odległym
okresie po przeszczepieniu. Sprowadza się to do częstszego stosowania
przeciwciał zarówno poliklonalnych jak i monoklonalanych celem zmniejszania ryzyka ostrego odrzucania i/lub odroczenia włączenia inhibitorów kalcyneuryny. Dostępność leków immunosupresyjnych generuje powstawanie
licznych schematów leczenia, co z jednej strony zwiększa szanse na uzyskanie dłuższego przeżycia zarówno chorych jak i graftów, a z drugiej zmniejsza
ilości powikłań, głównie dzięki minimalizacji immunosupresji.
Zastosowanie określonych schematów leczenia immunosupresyjnego
(grupy leków, rodzaj preparatu i wielkość ich dawek) powinno uwzględniać,
nie tylko wskazanie do przeszczepienia (czyli chorobę będącą przyczyną niewydolności wątroby), ale także stan biorcy, jego wiek, choroby współistniejące, czas który upłynął od transplantacji, stan graftu i płeć dawcy, oraz
doświadczenia własne ośrodka. Każdorazowo schemat leczenia immunosupresyjnego należy ustalać indywidualnie mając na uwadze powyższe
czynniki.
107
2016-11-24 13:35:49
Tabela 1. Interakcje cyklosporyny i takrolimusu
Leki zwiększające stężenie CsA
Leki zmniejszające stężenie CsA
Ketokonazol, Amiodaron, Glikokortykosteroidy,
Erytromycyna, Dosycyklina, Josamycyna, Imipenem, Ranitydyna, Isoptin, Diitiazem, Nikardypina,
Kumaryna, Metoklopramid, Cymetydyna, furosemid
w dużych dawkach, leki antykoncepcyjne, ibuprofen
Rifampicyna, Karbamazepina, Izoniazyd,
Fenytoina, Barbiturany, Kotrimoksazol i.v.,
Alkohol, Fenylbutazon
Leczenie zakażenia HCV a leczenie immunosupresyjne
u chorych po przeszczepieniu wątroby
Do nawrotu zakażenia wirusem HCV dochodzi u prawie wszystkich pacjentów
po przeszczepieniu wątroby, u których stwierdzono replikację w momencie
transplantacji. Również zakażenie HCV de novo u biorców może być problemem
klinicznym, wobec którego staje lekarz prowadzący opiekę nad chorym po przeszczepieniu wątroby. Od dwóch lat leczenie zakażenia HCV za pomocą leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA – Direct Acting Antivirals) jest
dostępne w naszym kraju także dla chorych po transplantacji wątroby. Wprowadzenie tzw. terapii bezinterferonowej pozwoliło na kwalifikację do leczenia szerokiej grupy chorych, którzy w erze "terapii interferonowej" nie byli do takiego leczenia kierowani, bądź z niej wykluczani ze względu na liczne przeciwwskazania
i nietolerancję leczenia. Obecnie terapia oparta na interferonie nie jest zalecana
u chorych po przeszczepieniu wątroby. Terapia nowymi lekami o bezpośrednim
działaniu przeciwwirusowym charakteryzuje się wysokim odsetkiem (> 95%) trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR Sustained Virologic Response), krótszym
czasem leczenia i stosunkowo nielicznymi działaniami niepożądanymi.
Na rokowanie pacjentów z HCV po przeszczepieniu wątroby ma wpływ wiele
czynników: optymalny dawca, minimalizacja immunosupresji, a także możliwość
skutecznego leczenia nawrotu zakażenia. Do czynników ryzyka agresywnego
nawrotu zakażenia HCV zalicza się: wysoką replikację HCV wiremię we wczesnym
okresie potransplantacyjnym, płeć żeńską i podeszły wiek dawcy, stłuszczenie
graftu, oraz niezgodności w układzie HLA dawcy i biorcy. Istotną rolę odgrywa
również wybór schematu leczenia immunosupresyjnego. Stosowanie pulsów
z metylprednisolonu w leczeniu incydentów ostrego odrzucania może prowadzić
do agresywnego nawrotu zakażenia HCV zwiększając ryzyko utraty przeszczepu.
Z kolei inne doniesienia potwierdzają korzystne działanie everolimusu w hamowaniu włóknienia wątroby przeszczepionej. Uważa się, że cyklosporyna ma przewagę
nad innymi lekami immunosupresyjnymi ze względu na swoją udokumentowaną
rolę w hamowaniu replikacji wirusa HCV( białko docelowe cyklosporyny cyklofilina
A bierze udział w replikacji HCV), ponadto potęguje uzyskanie SVR (trwałej odpowiedzi wirusologicznej) u chorych leczonych terapią interfron – ribawiryna,
a w przypadku terapii trójlekowej w przeciwieństwie do innych leków immunosupresyjnych ma nieliczne interakcje. Schematy leczenia immunosupresyjnego
2016-11-24 13:35:49
z wykluczeniem steroidów są bezpieczne i skuteczne, ale nie mają wpływu na
nawrót zakażenia HCV po przeszczepieniu. Cały czas kontrowersyjny jest wybór
optymalnego leku antyproliferacyjnego u biorców przeszczepów wątroby zakażonych HCV. Badania obserwacyjne sugerują że azatiopryna zmniejsza progresję
włóknienia w porównaniu z mykofenolanem.
W erze nowych dostępnych leków przeciwwirusowych wiele z tych problemów
związanych ze sposobem leczenia może mieć ograniczone znaczenie, ze względu na fakt że większość chorych może być bezpiecznie i skutecznie leczona.
W chwili obecnej nie określono jednoznacznie optymalnego czasu po
przeszczepieniu wątroby, kiedy należy rozpocząć leczenie przeciwwirusowe
nawrotu zakażenia HCV, ale uważa się, że mimo dobrego profilu bezpieczeństwa, leki te powinny być stosowanie niezwykle ostrożnie we wczesnym okresie po zabiegu przeszczepienia z uwagi na potencjalną niestabilność biochemiczną i kliniczną chorego, możliwość powikłań chirurgicznych i efekty
uboczne wynikające z zastosowanego w tym okresie silnego leczenia immunosupresyjnego (np. zakażenia oportunistyczne).
Tabela 2. Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA – Direct
Acting Antivirals) i inne stosowane w leczeniu zakażenia HCV
Klasy
Inhibitory NS3 (proteazy)
Leki
asunaprewir (ASV)
200 mg/dobę w dwóch dawkach
boceprewir (BOC)
2400 mg/dobę w trzech dawkach
grazoprewir (GZR)
100 mg/dobę w jednej dawce
parytaprewir (PTV)
symeprewir (SMV)
telaprewir (TVR)
Inhibitory NS5B (polimerazy) dazabuwir ( DSV)
Inhibitory NS5A
Inne
Dawkowanie
sofosbuvir (SOF)
daklataswir (DCV)
elbaswir (EBR)
ledipaswir (LDV)
ombitaswir (OBV)
velpataswir (VEL)
rybawiryna (RBV)
1000 lub 1200mg/dobę w zależności
od masy ciała < 75 kg lub >75 kg
rytonawir *
100 mg
* Rytonawir- nie jest lekiem przeciwwirusowym- jest inhibitorem CYP3A, który zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na parytaprewir będący substratem CYP3A
109
2016-11-24 13:35:49
Preparaty handlowe:
asunaprewir – Sunvepra; boceprewir – Victrelis; symeprewir – Olysio;
telaprewir – Incivo; dazabuwir – Exviera; sofosbuwir- Sovaldi; daclataswir
– Daclinaza; rybawiryna – Copegus, Rebetrol, Moderiba.
Preparaty złożone (w jednej tabletce) – nazwy handlowe:
GZR + EBR – Zepatier
PTV + OBV + rytonawir – Viekirax
SOF + LDV – Harvoni
SOF + VEL – Epclusa
Ze względu na ryzyko selekcji szczepów opornych (RAV – Resistance Associated Variants) niedopuszczalna jest monoterapia z zastosowaniem DDA.
Terapia bezinterferonowa to połączenie od dwóch do trzech inhibitorów NS3,
NS5A i NS5B z ewentualnym uzupełnieniem o rybawirynę.
Tabela 3. Schematy leczenia skojarzonego HCV lekami o bezpośrednim
działaniu przeciwwirusowym w zależności od genotypu.
Schemat leczenia
Genotyp Genotyp
1
2
Genotyp Genotyp Genotyp
3
4
5 i 6
Sofosbuwir + rybawiryna
-
±
±
-
-
Sofosbuwir/ledipaswir ± rybawiryna
+
-
-
+
+
Sofosbuwir/velpataswir±rybawiryna
+
+
+
+
+
Ombitaswir/paritaprewir/ritonawir+
dasabuwir ± rybawiryna
+
-
-
-
-
Ombitaswir/paritaprewir/ritonawir ±
rybawiryna
-
-
-
+
-
Grazoprewir/elbaswir ± rybawiryna
+
-
-
+
-
Sofosbuwir/declataswir ± rybawiryna
+
+
+
+
+
Sofosbuwir + simeprewir ± rybawiryna
±
-
-
+
-
+ wskazany, ± dopuszczalny, nieoptymalny, – niewskazany
Wybór preparatów w leczeniu chorych po przeszczepieniu wątroby podyktowany jest wieloma czynnikami – stanem wydolności wątroby, zaawansowaniem włóknienia, genotypem, współistniejącymi chorobami, w tym stopniem
upośledzenia funkcji nerek, a także koniecznością ordynacji innych leków
(kluczowa rola interakcji lekowych). Decyzja o wyborze schematu terapeutycznego powinna uwzględniać aktualną dostępność, skuteczność oraz profil
bezpieczeństwa. Chory rozpoczynający leczenie powinien otrzymać zrozumiałą informację o czasie trwania terapii, możliwych działaniach niepożądanych,
2016-11-24 13:35:49
konieczności przestrzegania zalecanego reżimu leczenia oraz zasadach
kontynuowania i przerywania terapii.
Przy wyborze każdego z preparatów należy bardzo dokładnie zapoznać
się z charakterystyką produktu leczniczego, z uwzględnieniem interakcji
lekowych. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest sprawdzenie potencjalnych interakcji z innymi lekami przyjmowanymi przez chorego, które
mogą mieć wpływ na skuteczność, dawkowanie i bezpieczeństwo terapii.
W przypadku stwierdzenia występowania interakcji należy zmienić wcześniej stosowane leki na bezpieczne lub rozważyć inny schemat terapii zakażenia HCV.
Na szczególną uwagę, ze względu na stosowanie leczenia immunosupresyjnego zasługuje preparat złożony Viekirax (parytaprewir + ombitaswir +
rytonawir) stosowany zazwyczaj w skojarzeniu z dazabuwirem (Exviera)
lub/i z rybawiryną. Kombinacja parytaprewiru z ombitaswirem i rytonawirem
zwiększa stężenia zarówno takrolimusu jak i cyklosporyny wobec czego
wskazana jest redukcja dawek tych leków. Zaleca się stosowanie 0,5 mg
takrolimusu jeden raz w tygodniu lub 0,2 mg co 72 godziny, a w przypadku
stosowania cyklosporyny redukcję dawki do 20% w stosunku do tej stosowanej przed rozpoczęciem leczenia. Te ogólne zalecenia nie zwalniają od regularnego monitorowanie stężeń leków immunosupresyjnych.
Jako, że ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem
CYP3A4 w wątrobie zaleca się monitorowanie stężeń ewerolimusu u pacjentów we krwi pełnej przyjmujących jednocześnie leki pobudzające lub hamujące CYP3A4, a także po zakończeniu terapii tymi lekami.
Rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny,
może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do
nagromadzenia monofosforanu 6-metylotioinozyny, co wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryną.
Viekirax i Daclinaza mogą być stosowane u chorych we wszystkich stadiach PCHN, natomiast pozostałe DAA mogą być stosowane u chorych
z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek. Nie ma
badań oceniających bezpieczeństwo stosowania tych leków u pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
lub w krańcowym stadium choroby nerek (ESRD) wymagającym
hemodializy.
Zalecane schematy dawkowania rybawiryny zależą od masy ciała i wynoszą 1200 mg u chorych z masą >75 kg i 1000 mg u chorych z masa ciała
< 75 kg. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej lub równym 50 ml/min,
całkowitą dawkę dobową rybawiryny należy zmniejszyć (eGFR 30–50ml/min
– dobowa dawka rybawiryny naprzemienne dawkowanie: 200 mg i 400 mg
co drugi dzień; eGFR < 30 ml/min i chorzy hemodializowani 200 mg rybawiryny/dobę).
111
2016-11-24 13:35:49
Tabela 3. Interakcje lekowe pomiędzy lekami o bezpośrednim działaniu
przeciwwirusowym (DAA) stosowanymi w leczeniu zakażenia HCV, a lekami
immunosupresyjnymi.
SOF SOF/LDV SOF/VEL rytonawir +PTV/ OBV/ DSV GZR/EER DCV
SIM
Azathiopryna
●
●
●
●
●
●
●
Cyklosporyna
●
●
●
▲
▀
●
▀
Everolimus
●
▲
▲
▀
▲
▲
▲
Mykofenolany
●
●
●
▲
●
●
●
Sirolimus
●
●
●
▲
▲
●
▲
Tacrolimus
●
●
●
▲
▲
●
▲
● – nie występują klinicznie istotne interakcje
▲– możliwe występowanie interakcji wymagające zmiany dawkowania i konieczności monitorowania
stężeń leków
▀ – nie zaleca się leczenia skojarzonego
Zalecenia EASL (European Association for the Study of the Liver) rekomendują do leczenia zakażenia HCV u chorych po przeszczepieniu wątroby
następujące schematy w zależności od genotypu :
1. Sofosbuwir+ ledipaswir + rybawiryna dla biorców z genotypem 1, 4, 5 lub
6. – czas terapii 12 tygodni; chorzy nie wymagają zmiany dawkowanie
inhibitorów kalcyneuryny. W przypadku leczenia everolimusem należy ze
szczególną uwagą monitorować leczenie, istnieje prawdopodobieństwo
konieczności zmiany dawkowania.
2. Sofosbuwir+ daclataswir + rybawiryna dla biorców z genotypem 1, 2, 4, 5
lub, 6 czas terapii 12 tygodni; chorzy nie wymagają zmiany dawkowanie
inhibitorów kalcyneuryny W przypadku leczenia everolimusem należy ze
szczególną uwagą monitorować leczenie, istnieje prawdopodobieństwo
konieczności zmiany dawkowania.
3. Sofosbuwir+ daclataswir + rybawiryna dla biorców z genotypem 3; czas
terapii 24 tygodnie; chorzy nie wymagają zmiany dawkowanie inhibitorów
kalcyneuryny W przypadku leczenia everolimusem należy ze szczególną
uwagą monitorować leczenie, istnieje prawdopodobieństwo konieczności
zmiany dawkowania.
4. Sofosbuwir + velpataswir+ rybawiryna dla biorców z wszystkimi typami
genotypów; czas terapii wynosi 12 tygodni dla genotypu 1, 2, 4, 5 i 6,
natomiast 24 tygodnie w przypadku genotypu 3, lub występowania niewydolności wątroby (Child-Pugh B i C). Chorzy wymagają monitorowania stężeń leków immunosupresyjnych (szczególnie do czasu publikacji trwających badań klinicznych oceniających interakcje lekowe) .
2016-11-24 13:35:49
W grupie chorych, u których istnieją przeciwwskazania do podawania rybawiryny, lub u których obserwujemy złą tolerancję takiego leczenia zaleca się
stosowanie przez 24 tygodnie schematów bez rybawiryny:
1. sofosbuwir + ledipaswir- dla genotypu 1,4,5,6
2. sofosbuwir+ velpataswir- dla wszystkich genotypów
3. sofosbuwir+ daclataswir- dla wszystkich genotypów
Wprowadzenie do leczenia leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym stanowi początek nowej ery w terapii dla chory zakażonych wirusem
HCV, ale jest też poważnym wyzwaniem terapeutycznym dla lekarzy prowadzących leczenie immunosupresyjne pacjenta po transplantacji wątroby.
Piśmiennictwo:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Evangelos Cholongitas, Chrysoula Pipili, George Papatheodoridis. Interferon-free regimens
for the treatment of hepatitis C virus in liver transplant candidates or recipients. World J
Gastroenterol 2015 August 28; 21(32): 9526-9533
Chrysoula Pipili, Evangelos Cholongitas. Treatment of chronic hepatitis C in liver transplant
candidates and recipients: Where do we stand? World J Hepatol 2015 June 28; 7(12):
1606-1616
European Associstion for the Study of the Liver; EASL Clinical Practice Guidelines: Liver
transplantation. Journal of Hepatology 2016 vol. 64;433-485
Waldemar Halota, Robert Flisiak, Anna Boroń-Kaczmarska, Jacek Juszczyk, Piotr
Małkowski, Małgorzata Pawłowska, Krzysztof Simon, Krzysztof Tomasiewicz. Rekomendacje leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C Polskiej Grupy Ekspertów HCV – 2016;
http://www.pasl.pl/zalecenia/
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016.
Charakterystyka Produktu Leczniczego Incivio
Charakterystyka Produktu Leczniczego Sovaldi
Charakterystyka Produktu Leczniczego Daclinaza
Charakterystyka Produktu Leczniczego Rebetrol
Charakterystyka Produktu Leczniczego Harvoni
Charakterystyka Produktu Leczniczego Viekirax
Charakterystyka Produktu Leczniczego Olysio
Charakterystyka Produktu Leczniczego Epclusa
Charakterystyka Produktu Leczniczego Zepatier
Conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in liver
transplant patients presenting gastrointestinal disorders:a pilot study. Liver Transplant
2006;13(5):1342-46
M.Lao, T. Bączkowska Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządów unaczynionych. W : Transplantologia Kliniczna, PZWL, 2004, pod redakcją W.Rowinskiego,
J.Wałaszewskiego, L.Pączka
M.Lao, L.Pączek, W.Rowinski. Protokoły immunosupresji w przeszczepianiu narządów
unaczynionych. W : Transplantologia Kliniczna PZWL, 2004, pod redakcją W.Rowinskiego,
J.Wałaszewskiego, L.Pączka
Florman S,Alloway R., Klayoglu M. I wsp. Once-daily tacrolimus extended release formulation: experience at 2 years postconversion from a prograf based regimen in stable liver
transplant recipients. Transplantation 2007, 83:1639 –42
Heffron TG.,I wsp. Once daily tacrolimus extended-release formulation:1-year post conversion in stable pediatric liver transplant recipients. Am J Transplant 2007;7:1609-15
113
2016-11-24 13:35:49
20. Berenguer M., Aguilera V,Prieto M. I wsp. Effect of calcineurin inhibitors on survival and
histologic disease severity in HCV-infected liver transplant recipients. Liver Transplant
2006; 12:762-74
21. Martin P. Recurrent Hepatitis C post-liver transplant : the lesson learned. Liver Transplant
2006; 12:710-12
22. Berenguer M., Aguilera V., Prieto M. i wsp.: Delayed onset of severe hepatitis C-related liver
damage following liver transplantation: a matter of concern? Liver Transpl. 2003, 9, 1152.
23. Brillanti S., Vivarelli M., De Ruvo N. i wsp.: Slowly tapering off steroids protects the
graft from against hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl.
2002, 8, 884.
24. Calmus Y., Scheele J. R., Gonzalez-Pinto I. i wsp.: Immunoprophylaxis with basiliximab,
a chimeric anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody, in combination with azathioprine-containing triple therapy in liver transplant recipients. Liver Transpl. 2002, 8, 123.
25. Charlton M.: Liver biopsy, viral kinetics, and the impact of viremia on severity of hepatitis
C virus recurrence. Liver Transpl. 2003, 9 (suppl.), S58.
26. Davis G. L.: New approaches and theapeutic modalities for the prevention and treatment
of recurrent HCV after liver transplantation. Liver Transpl. 2003, 9, S114.
27. Eason J. D., Loss G. E., Blazek J. i wsp.: Steroid-free transplantation using rabbit antithymocyte
globulin induction: results of a prospective randomized trial. Liver Transpl. 2001, 7, 693.
28. Fasola C. G., Netto G. L., Klintmalm G. B. i wsp.: Recurrence of hepatitis C in liver transplant recipients treated with mycophenolate mofetil. Transpl. Proc. 2002, 34, 1563.
29. Gane E.: The natural history and outcome of liver transplantation in hepatitis C virus-infected recipients. Liver Transpl. 2003, 9, S28.
30. Graziadei I. W.: Recurrence of primary sclerosing cholangitis after liver transplantation.
Liver Transpl. 2002, 8, 575.
31. Haagsma E. B., Van der Berg A. P., Kleibeuker J. H. i wsp.: Inflammatory bowel disease
after liver transplantation: the effect of different immunosuppressive regimens. Aliment
Pharmacol. Ther. 2003, 18, 33.
32. Heffron T. G., Smallwood G. A., Oakley B. i wsp.: Autoimmune hepatitis following liver
transplantation: relationship to recurrent disease and steroid weaning. Transplant. Proc.
2002, 34, 3311.
33. Jain A., Kashyap R., Demetris A. J. i wsp.: A prospective randomized trial of mycophenolate
mofetil in liver transplant recipients with hepatitis C. Liver Transpl. 2002, 8, 40.
34. Jain A., Kashyap R., Marsh W., i wsp.: Reasons for long-term use of steroid in primary adult
liver transplantation under tacrolimus. Transplantation 2001, 71, 1102.
35. 21. Khettry U., Anand N., Faul P. N. i wsp.: Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: A long-term Pathologic Study. Liver Transplant. 2003, 9, 87.
36. 22. Kugelmas M., Spiegelman P., Osgood M. J. i wsp.: Different immunosuppressive regimens and recurrence of primary sclerosing cholangitis after liver transplantation. Liver
Transpl. 2003, 9, 727.
37. Martin P., Busutil R.W., Goldstein R. i wsp. Impact of tacrolimus versus cyclosporine in
hepatitis C virus- infected liver transplant recipients on recurrent hepatitis: a prospective,
randimized trial. Liver Transpl. 2004,10,1258.
38. Shiffman M. L., Vargas H. E., Everson G. T.: Controversies in the menagement of hepatitis
C virus infection after liver transplantation. Liver Transpl. 2003, 9, 1129.
39. Sylvestre P. B., Batts K. P., Burgart L. J. i wsp.: Recurrence of primary biliary cirrhosis after
liver transplantation:histologic estimate of incidence and natural history. Liver Transpl.
2003, 9, 1086.
40. U.Ołdakowska-Jedynak Nawrót choroby podstawowej po transplantacji wątroby, jego wpływ
na losy biorców i czynność przeszczepu . Rola stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Rozprawa habilitacyjna 2005
2016-11-24 13:35:49
41. Llado L.,Faberegat J I wsp. Impact of immunosuppression without steroids on rejection
and hepatitis C virus evolution after liver transplantation:results of a randomized study.
Liver transplantation 2008;14:1752-60
42. Schumacher G I wsp. Sirolimus growth of human hepatoma cells alone or combined with
tacrolimus, while tacrolimus promotes cell growth.World J Gastroenterol
2005;14:1420-5
43. Meier-Kriesche HU I wsp. Immunosuppression: evolution in practice and trends, 19942004. Am J Transplant 2006:6: 1111-31
44. First M.R. first clinical experience with new once-daily formulation of tacrolimus. The Drug
Monit 2008;30:159-66
45. Furukawa H, Todo S. Evolution of immunosuppression in liver transplantation: contribution
of cyclosporine. Transplant proc 2004;36:S274-84
46. Kornberg A I wsp. Conversion to mycophenolate mofetil for mosdulating recurrent hepatitis C in liver transplant recipients. Transpl Infect Dis 2007;9(4): 295-301
47. Yang YJ. I wsp. Sirolimus-based immunosuppressive therapy in liver transplant recipient
with tacrolimus-related chronic renal insufficiency. Transplant Proc 2008;40: 1541-44
48. Zerky A,Gleeson M,Guney S I wsp. A prospective cross-over study comparing the effect of
mycophrnolate versus azathioprine on allograft function and viral load in liver transplant
recipient swith recurrent chronic HCV infection. Liver Transpl 2004;10:52-57.
49. Kerkar N.,Dugan C.,Rumbo C. i wsp. Rapamycin successfully treats post-transplant autoimmune hepatitis. Am JTransplant 2005;5:1085-89.
50. Steroid avoidance in liver transplantation: meta-analysis and meta-regression of randomized trials. Segev DL, Sozio SM, Shin EJ, Nazarian SM, Nathan H, Thuluvath PJ, Montgomery RA, Cameron AM, Maley WR. Liver Transpl. 2008 Apr;14(4):512-25.
51. Interleukin 2 receptor antagonists for liver transplant recipients: a systematic review and
meta-analysis of controlled studies. Goralczyk AD, Hauke N, Bari N, Tsui TY, Lorf T, Obed
A. Hepatology. 2011 Aug;54(2):541-54.
52. Sirolimus-based immunosuppression in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liang W, Wang D, Ling X, Kao AA, Kong Y, Shang Y, Guo Z, He X. Liver
Transpl. 2012 Jan;18(1):62-9.
53. Calcineurin inhibitor minimisation versus continuation of calcineurin inhibitor treatment
for liver transplant recipients. Penninga L, Wettergren A, Chan AW, Steinbrüchel DA, Gluud
C. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD008852.
54. Immunosuppression and hepatocellular carcinoma.Schlitt HJ, Mornex F, Shaked A, Trotter
JF. Liver Transpl. 2011 Oct;17 Suppl 2:S159-61.
55. Corticosteroid-free immunosuppression in liver transplantation: a meta-analysis and
meta-regression of outcomes. Sgourakis G, Radtke A, Fouzas I, Mylona S, Goumas K,
Gockel I, Lang H, Karaliotas C.Transpl Int. 2009 Sep;22(9):892-905.
56. Charakterystyka produktu leczniczego- Certican.
57. De Simone P, Metselaar HJ, Fischer L, et al.: Conversion from a calcineurin inhibitor to
everolimus therapy in maintenance liver transplant recipients: a prospective, randomized,
multicenter trial. Liver Transpl. 2009; 15(10): 1262-1269.
58. De Simone P, Carrai P, Precisi A, et al.: Conversion to everolimus monotherapy in maintenance liver transplantation: feasibility, safety and impact on renal function. Transpl Int.
2009; 22(3): 279-286
59. De Simone P., Nevens F., De Carlis L. et al.: Everolimus with reduced tacrolimus improves
renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial. Am. J.
Transplant. 2012; 12: 3008-3020.
60. Saliba F, De Simone P, Nevens F, et al; H2304 Study Group. Renal function at two years in
liver transplant patients receiving everolimus: results of a randomized, multicenter study.
Am J Transplant. 2013; 13(7): 1734-1745.
115
2016-11-24 13:35:49
61. Masetti M, Montalti R, Rompianesi G, et al.: Early withdrawal of calcineurin inhibitors and
everolimus monotherapy in de novo liver transplant recipients preserves renal function.
Am J Transplant. 2010; 10(10): 2252-2262.
62. Fischer L, Klempnauer J, Beckebaum S, et al. A randomized, controlled study to asssess the
conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation – PROTECT.
Am J Transplant. 2012: 12(7): 1855-1865
63. The H2304E1 Study: Efficacy and Safety of Everolimus With Reduced Tacrolimus Versus
Standard Tacrolimus in De Novo Liver Transplant Recipients at 36 Months; ILTS 2014, oral
presentation June 5 2014; De Simone et al
64. Sterneck M, Kaiser GM, Heyne N. et al.: Everolimus and early calcineurin inhibitor withdrawal: 3-year results from from a randomized trial in liver transplantation. AM J Transplant. 2014; 14: 701-710
65. mpact of Everolimus on the Recurrence Rate of Hepatocellular Carcinoma after Liver
Transplantation – 12, 24, and 36 Months Data from 719 LTx Recipients; ILTS 2014, oral
presentation June 7 2014; G. Junge et al; H2304 Study Group,
66. Cholongitas E, Mamou C, Rodriguea-Castro KI, Burra P: Mammalian target of rapamycin
inhibitors are associated with lower rates of hepatocellular carcinoma recurrence after
liver transplantation: a systematic review. Transpl Int. 2014 Oct;27(10):1039-49
67. Klintmalm G. et al: The Role of mTOR Inhibitors in Liver Transplantation: Reviewing the
Evidence; Journal of Transplantation, Volume 2014, Article ID 845438
68. Berenguer M et al. Hepatology 2002;36:202-10;
69. Patsenker E, Schneider V, Ledermann M, et al.: Potent antifibrotic activity of mTOR inhibitors sirolimus and everolimus but not of cyclosporine A and tacrolimus in experimental
liver fibrosis. J Hepatol 2011; 55: 388-98.
70. Villamil FG, Gadano AC, Zingale F, et al.: Fibrosis progression in maintenance liver transplant patients with hepatitis C recurrence: a randomized study of everolimus vs. calcineurin inhibitors. Liver Int 2013. Doi:10.1111/liv.12416
71. Thimonier E, Guillaud O, Walter T, Decullier E, Vallin M, Boillot O, Dumortier J.: Conversion
to everolimus dramatically improves the prognosis of de novo malignancies after liver
transplantation for alcoholic liver disease. Clin Transplant 2014, doi 10.1111/ctr. 12430
72. Trotter J.F. Lizardo- Sanchez L. Everolimus in liver transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2014 Sep 24. [Epub ahead of print].
73. Sgourakis G., Dedemadi G. Corticosteroid-free immunosuppression in liver transplantation:
An evidence-based review. World J Gastroenterol 2014 August 21; 20(31): 10703-10714.
74. Sgourakis G, Radtke A, Fouzas I, Mylona S, Goumas K,Gockel I, Lang H, Karaliotas C.
Corticosteroid-free immunosuppression in liver transplantation: a meta-analysis and
metaregression of outcomes. Transpl Int 2009; 22: 892-905.
75. Weiler N, Thrun I, Hoppe-Lotichius M, Zimmermann T, Kraemer I, Otto G. Early steroid-free
immunosuppression with FK506 after liver transplantation: long-term results of a prospectively randomized double-blinded trial. Transplantation 2010; 90: 1562-1566.
76. Neumann U, Samuel D, Trunečka P, Gugenheim J, Gerunda GE, Friman S. A Randomized
Multicenter Study Comparing a Tacrolimus-Based Protocol with and without Steroids in
HCV-Positive Liver Allograft Recipients. J Transplant 2012; 2012: 894215.
77. Ramirez CB, Doria C, Frank AM, Armenti ST, Marino IR. Completely steroid-free immunosuppression in liver transplantation: a randomized study. Clin Transplant 2013; 27: 463-471
78. Gotthardt DN, Bruns H, Weiss KH, Schemmer P. Current strategies for immunosuppression
following liver transplantation. Langenbecks Arch Surg. 2014 Apr 20. [Epub ahead of print]
2016-11-24 13:35:50
5. Zasady immunosupresji u dzieci
po transplantacji wątroby, jelita
cienkiego oraz kombinowanych
przeszczepieniach wątroby i nerki
oraz wątroby i jelita
Piotr Kaliciński, Joanna Teisserye
Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządów u dzieci powinno
mieć na celu skuteczne zapobieganie wszystkim formom odrzucania przeszczepu, a jednocześnie ograniczać do minimum działania niepożądane związane
z przewlekłym, kilkudziesięcioletnim podawaniem leków immunosupresyjnych.
Nie ma jednego powszechnie uważanego za optymalny standardu immunosupresji w bezpośrednim okresie po transplantacji wątroby u dzieci. Tym niemniej
podczas ostatnich kilkunastu lat zaobserwować można następujące zjawiska
w tym zakresie w praktyce klinicznej i piśmiennictwie naukowym:
– podstawowym lekiem u ponad 90% dziecięcych biorców przeszczepu
wątroby jest takrolimus, który niemal całkowicie wyparł w cyklosporynę
z tego zastosowania,
– nastąpiło znaczne ograniczenie w stosowaniu kortykosteroidów po
transplantacji wątroby u dzieci poprzez ich:
– całkowite usunięcie ze schematu IS,
– ograniczenie czasu podawania do jednej dawki przed reperfuzją przeszczepu, kilku dni lub kilku miesięcy po transplantacji,
– ograniczenie do stosowania wyłącznie w indywidualnych wskazaniach,
– zwiększa się systematycznie odsetek dzieci, u których stosuje się rutynowo indukcję przeciwciałami po TxW (Ig antyIL-2rec, ATG, inne)
– zaleca się wczesną minimalizację immunosupresji u dzieci poprzez:
– ograniczenie liczby stosowanych leków immunosupresyjnych do monoterapii (takrolimus)
– wczesne obniżenie zalecanego stężenia „na czczo” podstawowego leku
immunosupresyjnego (takrolimus)
– planowe odstawianie leczenia immunosupresyjnego u wyselekcjonowanych biorców
– zaleca się indywidualizację leczenia immunosupresyjnego w każdym okresie
po TxW wg indywidualnych wskazań
– w żadnym wypadku nie zaleca się stosowania inhibitorów m-Tor w bezpośrednim okresie po transplantacji
117
2016-11-24 13:35:50
Indywidualizacja immunosupresji
Istnieje szereg sytuacji wymagających indywidualizacji immunosupresji
u pediatrycznych biorcó zarówno we wczesnym jak i odległym czasie po
przeszczepieniu wątroby.
Wczesna indywidualizacja immunosupresji może być wskazana w następujących sytuacjach:
1. Przeszczepienie wątroby przy niezgodności w głównych grupach krwi
w układzie AB0 między dawcą i biorcą: wskazana jest wówczas immunosupresja z indukcją przeciwciałami anty IL-2rec oraz podawaniem 3 leków
przez okres przynajmniej 1 roku po transplantacji (takrolimus, mykofenolan mofetilu, prednison);
2. Choroby autoimmunologiczne jako wskazanie do transplantacji wątroby
(PSC, AIH, zespoły nakładania, itp. ): wskazana jest trójlekowa immunosupresja z utrzymaniem przewlekłego podawania prednisonu, oraz antymetabolitu (MMF albo azathiopryna) oraz takrolimusu lub cyklosporyny
3. Przeszczepienia wielonarządowe z watrobą (nerka, jelito itp.): wskazana
indukcja przeciwciałami anty IL-2rec lub ATG (jelito) oraz immunosupresja
trojlekowa przez okres co najmniej 1 roku po transplantacji
4. Biorca przeszczepu wątroby w trakcie chemioterapii z powodu nowotworu
wątroby (hepatoblastoma, hepatocarcinoma, inne guzy): wskazana jest
wczesna immunosupresja inhibitorem kalcyneuryny (np. takrolimus w stężeniu „na czczo” 7–10 ng/ml) oraz prednisonem, bez antymetabolitu (ze
względu na możliwą kumulacje supresji szpiku)
5. Biorca przeszczepu w fazie niewydolności wielonarządowej w tym niewydolności nerek: wskazana indukcja przeciwciałami anty IL-2rec oraz opóźnione włączenie inhibitora kalcyneuryny (takrolimus) o kilka dni.
W odległym czasie po transplantacji indywidualizacja immunosupresji
może być wskazana m. in. z następujących przyczyn:
1. Rozwój de novo autoimmunologicznego zapalenia w przeszczepionej
wątrobie: wymaga włączenia kortykosteroidów oraz antymetabolitu, najlepiej azathiopryny
2.Rozwój przewlekłej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m2)
wymaga wprowadzenia immunosupresji nefroprotekcyjnej i zamiany inhibitora
kalcyneuryny na mykofenolan mofetilu z prednisonem lub na inhibitor m-Tor
(sirolimus, everolimus)
3. Rozwój cukrzycy potransplantacyjnej wymaga znacznego ograniczenia
dawki lub eliminacji inhibitora kalcyneuryny oaz kortykosteroidów jelśli
były podawane i wprowadzenia inhibitora m-Tor (sirolimus, everolimus) ew.
z mykofenolanem mofetilu
4. Podejrzenie lub rozpoznanie potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej wymaga w pierwszym okresie znacznej redukcji immunosupresji,
a następnie jej odstawienia ew. z pozostawieniem minimalnej dawki prednisonu.
2016-11-24 13:35:50
5. W przypadku pierwotnych nowotworów wątroby u dzieci nie stosuje się
rutynowo inhibitorów m-Tor. Dzieci otrzymują po transplantacji kontynuację chemioterapii zgodną ze schematem leczenia danego nowotworu
(tak samo jak po zabiegu re-sekcyjnym guza) oraz relatywnie łagodną
standardową immunosupresję.
6. W ostatnich latach coraz więcej ośrodków próbuje selekcjonować dzieci po
transplantacji wątroby do planowego odstawienia leków immunosupresyjnych, co udaje się nawet u 1/3 pacjentów. Ma to olbrzymie znaczenie biorąc
pod uwagę efekty niepożądane przewlekłej immunosupresji oraz bardzo
młody wiek większości pediatrycznych biorców przeszczepu wątroby.
7. W przypadku rozpoznania przewlekłego odrzucania przeszczepionej wątroby wskazane jest nasilenie immunosupresji, skuteczne jest zwykle połączenie takrolimusu i sirolimusu.
Powikłania immunosupresji u dzieci
U dzieci występują typowe powikłania immunosupresji jakkolwiek ich częstość jest inna niż u dorosłych. Znacznie rzadziej obserwuje się niewydolność
nerek, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, częściej natomiast potransplantacyjne choroby rozrostowe układu limfatycznego, zwłaszcza związane z pierwotnym zakażeniem wirusem EBV. U dzieci z czasem obserwacji ponad 10 lat od
przeszczepienia coraz częściej stwierdza się otyłość, hipercholesterolemię
i hiperlipidemię.
Podsumowanie
Leczenie immunosupresyjne u dzieci po przeszczepieniu wątroby musi
uwzględniać potencjalnie bardzo długi czas leczenia, możliwość wystąpienia
wielu powikłań immunosupresji, które są przyczyną ponad połowy późnych
zgonów po transplantacji wątroby, a jednocześnie adekwatne zapobieganie
procesom immunologicznym prowadzącym do nieodwracalnych zmian
w przeszczepionej wątrobie. Późne biopsje wątroby po 5, 10, 15 latach od
przeszczepienia wykazują u wielu biorców pediatrycznych szereg zmian patomorfologicznych (włóknienie, zapalenie, marskość) pomimo często prawidłowych wyników badań laboratoryjnych, co może wskazywać, że zbyt agresywne minimalizowanie immunosupresji (utrzymywanie skrajnie niskich stężeń
inhibitorow kalcyneuryny, stosowanie immunosupresji pozbawionej sterydów), może w nie wystarczający sposób zabezpieczać przeszczep przed procesami odrzucania, zwłaszcza humoralnego.
Poniżej podano zasady leczenia immunosupresyjnego stosowane u biorców przeszczepu wątroby w Instytucie Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka.
119
2016-11-24 13:35:50
Standard leczenia immunosupresyjnego u dzieci
po przeszczepieniu wątroby stosowany
w Instytucie Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka
1. Standardowa immunosupresja (bez sterydów)
LEK
a. śródoperacyjnie: SoluMedrol
DAWKA
(pojedyncza)
UWAGI
DAWKA
(dobowa)
PRZEWLEKŁE
LECZENIE
10
mg/kg mc
10 minut
przed
reperfuzją
przeszczepu
nie
0,075–0,1
mg/kg mc
co 12
godzin
(8-20)
0,15–0,2
mg/kg mc
b. po operacji:
bezpośrednio
Prograf
(takrolimus)
bezpośrednio
CellCept
(mykofenolan
mofetylu)
10–15
mg/kg mc
w kolejnych dniach
dostosować dawkę do
stężenia leku na czczo
10–12 ng/ml
co 12
godzin
(9–21)
20–30
mg/kg/
mc
monoterapia od
3–6 mies.
po TxW:
dostosować
dawkę po
3 mies. do stęż.
na czczo
8–10 ng/ml;
po 6 mies. stęż.
na czczo
6–8 ng/ml;
po 12 mies.
stęż. na czczo
4–6 ng/ml)
odstawić po
3-6 mies od Tx
jeśli pacjent nie
odrzucał
2. Immunosupresja u biorcy z niewydolnością nerek, GFR przed Tx < 60 ml/min/1,73 m2
LEK
śródoperacyjnie: SoluMedrol
a.
W faze bezwątrobowej
operacji
basiliximab
DAWKA
(pojedyncza)
UWAGI
DAWKA
(dobowa)
PRZEWLEKŁE
LECZENIE
10 mg/kg
mc
10 minut
przed
reperfuzją
przeszczepu
(5 mg < 15
kg; 10 mg
< 35 kg; 20
mg >35 kg
mc)
2 dawka
w "4" dobie
po TxW
nie
2016-11-24 13:35:50
LEK
DAWKA
(pojedyncza)
UWAGI
DAWKA
(dobowa)
PRZEWLEKŁE
LECZENIE
20 mg/kg mc
do 12 mies. po
Tx lub dłużej
jeśli pcjent
odrzucał lub ma
GFR < 60 ml/
min/1,73m2
b. po operacji:
bezpośrednio
c.
od 4 d po Tx
mykofenolan
mofetylu
10–15
mg/kg mc
co 12
godzin
(9–21)
20–30
mg/kg/mc
0,05 mg/
kg mc
co 12
godzin
(8–20)
0,1
mg/kg mc
takrolimus
w kolejnych dniach
6–8 ng/ml
utrzymać do
6 mies. dawkę
dostosowaną do
stęż na czczo
6–8 ng/ml a po
6 mies stęż. na
czczo 3–6 ng/ml)
Immunosupresja u dziecka leczonego sterydami przed Tx i/lub z chorobą
3. autoimmunologiczną (AIH, PSC i in.) oraz u biorcy wysokiego ryzyka immunologicznego
(AB0 niezgodny przeszczep, reTx itp.)
a.
śródoperacyjnie:
W faze
bezwątrobowej
operacji
b.
LEK
DAWKA
(pojedyncza)
UWAGI
DAWKA
(dobowa)
PRZEWLEKŁE
LECZENIE
SoluMedrol
10
mg/kg mc
10 minut
przed
reperfuzją
przeszczepu
(5 mg < 15 kg;
2 dawka
10 mg
w „4” dobie
basiliximab
< 35 kg;
po TxW
20 mg
> 35 kg mc)
nie
po operacji:
0,075–0,1
mg/kg mc
bezpośrednio
takrolimus
dostosować
co 12 godzin 0,15–0,2
dawkę po
(8–20)
mg/kg mc 3 mies. do stęż.
na czczo
8–10 ng/ml,
po 6 mies. do
w kolejnych dniach dostostęż. na czczo
sować dawkę do stężenia
6–8 ng/ml,
leku na czczo
a po 12 mies.
10–12 ng/ml
stęż. na czczo
4–6 ng/ml)
121
2016-11-24 13:35:50
bezpośrednio
LEK
DAWKA
(pojedyncza)
mykofenolan
mofetylu
10–15
mg/kg mc
> 30 kg mc:
bezpośrednio
SoluMedrol
< 30 kg mc
DAWKA
(dobowa)
PRZEWLEKŁE
LECZENIE
co 12 godzin
20–30
(9–21)
mg/kg/mc
20 mg/kg mc
UWAGI
1 d:
4 x 50 mg;
2 d:
4 x 30 mg;
3 d:
4 x 10 mg;
4 d:
2 x 10 mg
5 d:
1 x 10 mg;
6 d:
1 x 7,5 mg
7 d:
1 x 5 mg
1 d:
4 x 25 mg;
2 d:
4 x 15 mg;
3 d:
4 x 5 mg;
4 d:
2 x 5 mg
5 d:
1 x 5 mg;
6 d:
1 x 3 mg
7 d:
1 x 2 mg
od 8 d
Encorton
(prednison)
0,1–0,2
mg/kg mc;
ewentualnie odstawić sterydy
po 1–3
miesiącach
po 3 mies. dawka podtrzymująca prednisonu
0,1-0,2
mg/kg mc/d
lub co 2 dni wg
indywidualnych
wskazań
2016-11-24 13:35:50
4. Immunosupresja po TxWątroby + TxNerki
LEK
a. śródoperacyjnie: SoluMedrol
b.
DAWKA
(pojedyncza)
UWAGI
DAWKA
(dobowa)
PRZEWLEKŁE
LECZENIE
10
mg/kg mc
10 minut
przed
reperfuzją
przeszczepu
nie
2 dawki:
w dniu Tx
i „4” dobie
po TxW
co 12
godzin
(8–20)
0,15–0,2
mg/kg
mc
dostosować
dawkę po
3 mies. od TxW
do stęż. na czczo
8–10 ng/ml;
po 6 mies. stęż.
na czczo
6–8 ng/ml;
po 12 mies.
stęż. na czczo
4–6 ng/ml)
po operacji:
bezpośrednio
basiliximab
(5 mg
< 15 kg;
10 mg
< 35 kg;
20 mg
> 35 kg mc)
bezpośrednio
takrolimus
0,075–0,1
mg/kg mc
bezpośrednio
mykofenolan mofetylu
10–15
mg/kg mc
w kolejnych dniach
8–12 ng/ml
co 12
godzin
(9–21)
20–30
mg/kg/mc
20
mg/kg/mc
Leczenie epizodu ostrego odrzucania po TxW
zakończyć po 3 dniach jeśli pełna poprawa biochemiczna
SoluMedrol
kontynuować prze kolejne 3 dni jeśli cechy kliniczne
10 mg/kg mc ustępującego AR ale niepełna normalizacja biochemiczna
recycling po zakończeniu leczenia pulsami jeśli w kontrolnej biopsji sladowe odrzucanie lub minimalnie podwyższone transpaminazy)
Takrolimus
zwiększyć
dawkę o 25%
podwyższyć dotychczasowe
stężenie takrolimusu na
czczo o 25%
redukować stężenie do
podtrzymującego po
2-3 mies. od epizodu
odrzucania
123
2016-11-24 13:35:50
Leczenie epizodu ostrego odrzucania po TxW
redukować stężenie
takrolimusu do podtrzymującego po 4–6 mies.
od epizodu odrzucania
sterydoopornego
ATG, rituximab, lub
dodać sirolimus
w przypadku
sterydooprornego
odrzucania
indywidualnie
Immunoglobuliny
0,5 g/kg mc
x 5 dawek co 2 dni,;
plazmafereza
x 6 co 2 dni;
rituximab
375mg/1m2 BSA
W przypadku
podejrzenia
ostrego
humoralnego
odrzucania
dodatnie barwienie C4D
w bioptacie wątroby, wysokie
stężenia DSA, wysokie miano
izoaglutynin przeciwgrypowych w ABOi przeszczepieniu
5. Immunosupresja po TxW + TxJ lub TxJ
LEK
a.
zaraz po
rozpoczęciu
operacji,
przed
reperfuzją)
Thymoglobulina (Fresenius)
u dzieci
< 10 rż
DAWKA
(pojedyncza)
UWAGI
DAWKA
(dobowa)
wlew przez
6 godzin;
u dzieci <
przed
20 kg podać
podaniem
połowę
5
dawki przed premedykacja:
mg/kg mc iv
pyralgin iv,
reperfuzją
zantac iv, itp..
i drugą
połowę po
zakończeniu
operacji
Campath
0,4–0,5
(alemtuzumab) mg/kg mc
u dzieci > 10 rż (max 30 mg)
jednorazowo
przed
reperfuzją
nie
10 minut
przed
reperfuzją
przeszczepu
b.
SoluMedrol
20
mg/kg mc
c.
po
operacji:
0,1
mg/kg mc
co 12 godzin
(8-20)
0,2 mg/kg mc
takrolimus
nie
wlew iv
przez 2–3
godziny;
śródoperacyjnie:
bezpośrednio
PRZEWLEKŁE
LECZENIE
w kolejnych dniach dostosować dawkę do stężenia leku
na czczo 12–15 ng/ml
monoterapia:
po 3 mies. po
Tx dostosować
dawkę do stęż
na czczo
6–10 ng/ml;
2016-11-24 13:35:50
bezpośrednio
w okresie
pooperacyjnym
d.
po
epizodzie
odrzucania
plazmafereza
powtórzyć
4–6 razy
immunoglobuliny iv
5 dawek
0,4–0,5
g/kg mc
co 2 dni
mykofenolan
mofetylu
10
mg/kg mc
SoluMedrol/
Enkorton
recycling po
zakończeniu
leczenia
pulsami
jako leczenie wspomagające
w przypadku
stwierdzenia
DSA (donor
specific antibodies) lub (+)
X-M
w przypadku
stwierdzenia
DSA (donor
specific antibodies) lub (+)
X-M
20 mg/kg/mc
odstawić jeśli
nie będzie
odrzucnia
przez
6 miesięcy
po recyclingu: 0,5 mg/kg mc
redukować
w czasie
następnych
3 miesięcy do
odstawienia
co 12
godzin
(9–21)
Leczenie epizodu ostrego odrzucania po TxJ
zakończyć po 3 dniach jeśli w biopsji bez AR
SoluMedrol
20
mg/kg mc
Thymoglobulina
1–1,5
mg/kg mc
przez 7 dni
plazmafereza
powtórzyć
4–6 razy
zawsze w przypadku
stwierdzenia DSA
(donor specific antibodies)
immunoglobuliny iv
5 dawek
0,4–0,5 g/kg
mc co 2 dni
zawsze w przypadku
stwierdzenia DSA
(donor specific antibodies)
usunięcie
przeszczepu
brak odpowiedzi na leczenie AR, zakażenie zagrażające życiu biorcy, rozwój CHR
kontynuować przez kolejne 3 dni jeśli cechy ustępującego AR
w biopsji
w przypadku braku reakcji na 3 dniowe leczenie SM
(w biopsji nadal ciężkie AR)
125
2016-11-24 13:35:50
Piśmiennictwo:
1.
2.
3.
4.
5.
1. Feng S: Long-term Management of Immunosuppression After Pediatric Liver Transplantation: Is Minimization or Withdrawal Desirable and/or Possible? Curr Opin Organ Transplant. 2008 October; 13(5): 506–512
2. Kelly DA, Bucuvalas JC, Alonso EM, Karpen SJ, Allen U, Green M, Farmer D, Shemesh E,
McDonald RA: Long-Term Medical Management of the Pediatric Patient After Liver Transplantation: 2013 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver
Diseases and the American Society of Transplantation. LIVER TRANSPLANTATION 2013,
19:798–825
3. Pawłowska J: Immunosuppression strategies in children after liver transplantation.
Report from 16th Annual Congress of the International Liver Transplantation Society E&C
Hepatology, 2010; 6(3-4): 35-37
Dhawan A: Immunosuppression in Pediatric Liver Transplantation: Are Little People Different? LIVER TRANSPLANTATION 17:S13-S19, 2011
Feng S, Ekong UD, Lobritto SJ, Demetris J, Roberts JP, Rosenthal P, Alonso EM, Philogene
MC, Ikle D, Poole KM, Bridges ND, Turka LA, Tchao NK: Complete Immunosuppression
Withdrawal and Subsequent Allograft Function Among Pediatric Recipients of Parental
Living Donor Liver Transplants JAMA, 18, 2012, Vol 307, No. 3
2016-11-24 13:35:50
po przeszczepianiu trzustki
i wysp trzustkowych
Tadeusz Grochowiecki Jacek Szmidt
1. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu trzustki
Przeszczepienie trzustki można wykonać jako jednoczasowe przeszczepienie trzustki i nerki (spktx), przeszczepienie samej trzustki (pta) oraz przeszczepienie trzustki u biorcy z czynnym przeszczepem nerki (pak). W analizie
danych z International Pancreas Transplant Registry (IPTR) podkreśla się
podobne podejście do leczenia immunosupresyjnego dla tych trzech rodzajów transplantacji (1). Opublikowane badania dotyczą głównie jednoczasowej
transplantacji trzustki i nerki, ponieważ ten rodzaj transplantacji trzustki jest
wykonywany najczęściej (1, 2). Nie mniej jednak podkreślone będą różnice
w podejściu do leczenia immunosupresyjnego dla przeszczepienia samej
trzustki. Trzeba zaznaczyć, że z powodu spadku liczby transplantacji trzustki
na świecie bardzo trudno zdobyć dowody oparte na faktach dotyczące ustalenia najlepszego leczenia immunosupresyjnego (2). Z tej przyczyny rodzaj
leczenia immunosupresyjnego, zależy nadal od doświadczenia ośrodka,
w którym wykonano transplantacje.
1.1. Leczenie indukcyjne przeciwciałami
Wykazano, że czynność przeszczepu trzustki jest lepsza w przypadku
leczenia indukcyjnego z użyciem przeciwciał niż bez zastosowania tego
rodzaju postępowania, dlatego też ponad 80 % biorców trzustki otrzymywało
leczenie indukcyjne, co stanowi bardzo wysoki odsetek w porównaniu z biorcami innych narządów unaczynionych (1, 2, 3, 4, 5 ).
W leczeniu indukcyjnym po przeszczepieniu trzustki najczęściej stosowane są przeciwciała poliklonalne – głównie królicza globulina antytymocytarna
(rATG) (4,6). Nadal jednak pozostaje otwarte pytanie o optymalną dawkę oraz
czas stosowania rATG. Ostatnio w badaniu retrospektywnym, porównano
1,5 mg/kg przez 4 dni z 2 mg/kg przez 3 dni. Biorcy otrzymywali jako leczenie podtrzymujace takrolimus, mykofenolan mofetilu oraz steroidy. Stwierdzono, że wyższa dawka rATG wraz z krótszym jej stosowaniem, miała przewagę nad niższą dawką, ale dłużej stosowaną (7).
127
2016-11-24 13:35:50
Od 2003 roku alternatywą do rATG w leczeniu indukcyjnym stało sie niezwykle silnie działające przeciwciało monoklonalne – alemtuzumab (anty
CD-52) (8). Od 2004 roku w USA u biorców po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki alemtuzumab był stosowany częściej niż inne przeciwciała
monoklinalne (9). Stratta opublikował wyniki pięcioletniego randomizowanego, prospektywnego, jednoośrodkowego badania, które porównywało pojedynczą dawkę alemtuzumabu (30 mg) z wieloma dawkami rATG u biorców
trzustki i nerki. Leczeniem podtrzymującym był takrolimus, mykofenolan
mofetilu oraz steroidy, których dawkę szybko zmniejszano. Podczas obserwacji wykazano porównywalne przeżycia chorych i czynności obu przeszczepów.
Częstość powikłań infekcyjnych nie różniła się znamiennie w obu grupach,
natomiast obserwowano znamiennie mniejszą częstość zakażeń wirusem
CMV dla grupy przyjmującej alemtuzumab (0% vs. 17%). Częstość ostrego
odrzucania u biorców otrzymujących alemtuzumab wynosiła 21% w porównaniu do 44% w grupie przyjmującej rATG, lecz ta różnica nie była znamienna
(10). Kaufman w retrospektywnym badaniu porównującym te dwa rodzaje
indukcji zauważył mniejszą częstość występowania infekcji cytomegalowirusem u biorców leczonych alemtuzumabem w porównaniu z biorcami otrzymującymi rATG (11). Inni autorzy potwierdzają, że leczenie indukcyjne zarówno
rATG jak i alemtuzumabem daje doskonałe wyniki przeżycia biorców jak
i czynności przeszczepów. Podkreśla się, że alemtuzumab jest tańszy, wymaga podania mniej dawek i jest łatwiejszy w użyciu klinicznym, niż rATG (12).
Od czasu wprowadzenia humanizowanych przeciwciał mysich skierowanych przeciw receptorowi IL-2, basiliximabu oraz daclizumabu, rozpoczęto ich
wykorzystywanie w leczeniu indukcyjnym po transplantacji trzustki. Basiliximab był częściej wykorzystywany po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki
i nerki, natomiast daclizumab po transplantacji samej trzustki do czasu
wycofania tego ostatniego leku z rynku (9). Becker porównał wyniki jednoczasowej transplantacji trzustki i nerki biorców otrzymujących leczenie indukcyjne przeciwciałami skierowanymi przeciwko receptorowi IL-2 z biorcami, którzy
nie otrzymali leczenia indukcyjnego. Immunosupresja podtrzymująca w obu
grupach oparta była na takrolimusie, MMF i steroidach. Nie wykazano znamiennej różnicy w przeżyciu pacjentów, czynności przeszczepów oraz częstości występowania ostrego odrzucania. Zaobserwowano, że względne ryzyko
zgonu z powodu zakażenia było dwukrotnie wyższe u biorców otrzymujących
leczenie indukcyjne (13). Stratta w wielośrodkowym, randomizowanym, prospektywnym badaniu porównał wyniki transplantacji w trzech grupach biorców trzustki i nerki: nie otrzymujących leczenia indukcyjnego, otrzymujących
daclizumab w dawce 2 mg/kg w dobie 0 i 14 oraz otrzymujących 1 mg/kg
w dobie 0, 14, 28, 42. Stwierdził, że dawka daclizumabu 2 mg/kg nie tylko
zmniejsza częstość występowania ostrego odrzucania, ale także opóźnia
czas wystąpienia pierwszego epizodu ostrego odrzucania. Jednakże autor
nie stwierdził znamiennej różnicy w przeżyciu biorców i czynności przeszczepów pomiędzy badanymi grupami po trzech latach obserwacji (14).
2016-11-24 13:35:50
Magliocca i wsp. przedstawili retrospektywną analizę wyników przeszczepienia nerki i trzustki u 331 biorców. 226 z nich otrzymało dwie dawki basiliximabu (2x20 mg; doba 0, 4), a pozostałych 105 dwie dawki alemtuzumabu
(2x30 mg; doba 0, 1). Wszyscy chorzy mieli trójlejkową immunosupresję:
takrolimus (stężenie 6–10 ng/dL), MMF (2 g/dobę) i steroidy (których dawkę
szybko zmniejszano). Dwuletnie przeżycie chorych i obu narządów było
porównywalne w obu grupach natomiast ryzyko choroby CMV było mniejsze
po leczeniu basiliximabem (15). Pascual zaobserwował, że leczenie indukcyjne alemtuzumabem skuteczniej zapobiegało ostremu odrzucaniu komórkowemu nerki u biorców przeszczepu nerki i trzustki niż stosowanie basiliximabu, jednakże nie stwierdził różnicy w zapobieganiu ostremu odrzucaniu
związanemu z przeciwciałami (16). Ostatnie doniesienia wskazują, że indukcja basiliximaem w porównaniu z ATG znamiennie rzadziej zapobiega wystąpieniu ostrego odrzucania w pierwszym roku po transplantacji, ale nie wpływa na odległe wyniki (17). Reasumując indukcja przeciwciałami przeciwko
receptorowi Il-2 lub brak leczenia indukcyjnego powodowało zwiększoną częstość ostrego odrzucania w porównaniu z leczeniem rATG lub alemtuzumabem jednakże czynność przeszczepu była porównywalnie dobra (18).
Monoklonalne przeciwciało OKT3 nie jest wykorzystywane do indukcji
ze względu na szereg działań niepożądanych.
1.2 Immunosupresyjne leczenie podtrzymujące po transplantacji
trzustki
1.2.1 Inhibitory kalcyneuryny
Podstawowym lekiem immunosupresyjnym po przeszczepieniu trzustki
z grupy inhibitorów kalcyneuryny pozostaje takrolimus, a jego przewagę nad
cyklosporyną udowodniono w badaniu Euro – SKP 001 (19, 20). Takrolimus
stosowany jest w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) (2 x 1 g/dobę)
u 65% biorców (3). Rzadziej łączony jest z rapamycyną. Podejmuje się próby
stosowania takrolimusu w monoterapii po leczeniu indukcyjnym rATG lub
alemtuzumabem (21, 22, 23). Po leczeniu indukcyjnym alemtuzumabem
Thai uzyskał podobne wyniki w grupie biorców otrzymujących tylko takrolimus
w porównaniu z grupą leczoną małymi dawkami takrolimusu (stężenie
6–8 ng/ml) i MMF (24). Podejmowane są badania co do skuteczności preparatów taktrolimusu o przedłużonym uwalnianiu podawanym w dawce raz na
dobę (preparaty: Advagraf, Graceptor). W badaniu Schenkera podano Advagraf
od pierwszej doby po transplantacji trzustki w początkowej dawce
0,15 mg/kg m.c. Między 7 a 21 dobą aby utrzymać odpowiedni poziom leku
we krwi konieczne było zwiększenie dawki tego preparatu nawet do
0,2–0,25 mg/kg m.c. W tym okresie oprócz trudności w utrzymaniu odpowiedniego stężenia leku we krwi zaobserwowano zwiększoną częstość odrzucania
trzustki. Trudności w utrzymaniu odpowiedniego poziomu tacrolimusu we krwi
autorzy tłumaczyli gastroplegią spowodowaną neuropatia cukrzycową (25).
129
2016-11-24 13:35:50
Autorzy z Uniwersytetu w Osace leczyli biorców trzustki takrolimusem dwa
razy dziennie przez 14 dni po transplantacji, a następnie w 15 dobie podawali preparat przedłużonym uwalnianiu. Badane dwie postacie takrolimusu
nie różniły się parametrami farmakinetycznymi, co więcej gastroplegia u biorców nie wypływała na badane parametry farmakokinetyczne, co potwierdzają
inni autorzy (26, 27).
Należy wspomnieć o próbach ustalenia protokołów immunosupresji
po transplantacji trzustki bez inhibitorów kalcyneuryny. Knight i wsp. stosował rATG, rapamycynę (przez 3 miesiące poziom 10–15 ng/ml, a potem
8–10 ng/ml), steroidy oraz cyklosporynę. W wyselekcjonowanej grupie
biorców (niskie PRA < 30%) steroidy zaprzestawano stosować w 5. dobie,
a w 6. miesiącu po transplantacji zamieniano cyklosporynę na MMF. Autorzy uważają, że leczenie indukcyjne rATG z rapamycyną i MMF jako leczeniem podtrzymującym pozwala nie tylko na eliminację steroidów, ale także
zmniejszenie dawki lub całkowitą eliminację cyklosporyny (28). Kauffman
stosując indukcję alemtuzumabem (dwie dawki po 30 mg iv) porównał dwa
protokoły leczenia podtrzymującego: trzy dawki steroidów/sirolimus (8–10
ng/ml)/MMF (2 g/dobę) oraz brak steroidów/takrolimus/sirolimus. Autorzy
sformułowali wnioski, że jest możliwa rezygnacja z inhibitorów kalcyneuryny
oraz eliminacja lub brak podawania steroidów u większości biorców trzustki
i nerki, jednakże jest to związane ze znamiennym zwiększeniem częstości
ostrego odrzucania, a co za tym idzie koniecznością wprowadzenia u 30%
chorych inhibitorów kalcyneuryny. W grupie bez inhibitorów kalcyneuryny
widoczna była lepsza czynność nerki przeszczepionej, natomiast sirolimus
zwiększał częstość występowania przepuklin pooperacyjnych (29, 30).
Pomimo tych badań widoczna jest tendencja do mniejszego stosowania
inhibitorów mTOR (spadek z 20% do 10 %) (2). Mujtaba zapobiegł postępującej przewlekłej niewydolności nerki biorcy trzustki oraz niewydolności
przewlekłej przeszczepu u biorcy trzustki z nerką, stosując zamiast takrolimusu na belatacept oraz sirolimus (31). W toku jest badanie CTOT-15 które
ma wyjaśnić czy zastosowanie belataceptu jako leczenia indukcyjnego
i zarazem podtrzymujacego wraz z MMF i wczesnym odstawieniem sterydów, może zminimalizować dawkę inhibitorów kalcyneuryny z możliwością
zaprzestania ich podawania u biorców jednoczasowej transplantacji trzustki i nerki (32). Zastosowanie belataceptu łączy się z powtarzanymi iniekcjami dożylnymi . Nie można tej terapii stosować u biorców, którzy nie zetknęli
sie z wirusem Epstein – Barr.
1.2.2 Leki antyproliferacyjne
Podstawowym lekiem antyproliferacyjnym w przeszczepieniu trzustki jest
mykofenolan mofetylu (MMF) (4). Badania kontrolowane porównujące stosowanie azatiopryny i MMF wykazały statystycznie znamienną różnicę przeżycia
przeszczepów na korzyść tego drugiego leku. Po roku 2001 azatioprynę stosowano u mniej niż 3% biorców trzustki (9).
2016-11-24 13:35:50
W niektórych protokołach immunosupresyjnych MMF próbuje się zastąpić
rapamycyną. Porównanie skuteczności rapamycyny z mykofenolanem mofetylu w immunosupresji opartej na takrolimusie było celem badania Euro SPK
002. Wykazano, że roczne przeżycie chorych oraz roczna czynność przeszczepu nerki i trzustki były odpowiednio: 97%, 95% i 86% u biorców otrzymujących MMF i takrolimus oraz: 96%, 94% i 76% u pacjentów otrzymujących
rapamycynę i takrolimus. Autorzy zaobserwowali w grupie przyjmującej takrolimus i MMF lepszą czynność przeszczepionej nerki, rzadsze występowanie
hiperlipidemii oraz mniej powikłań związanych z gojeniem się rany pooperacyjnej w porównaniu z grupą leczonych rapamycyną. Pomimo że częstość
ostrego odrzucania była podobna w obu grupach (37% vs 40%), to odrzucanie przeszczepu miało cięższy przebieg w grupie leczonej MMF i takrolimusem (33, 34). W retrospektywnym badaniu porównującym leczenie podtrzymujące takrolimus/MMF i takrolimus/rapamycyna po leczeniu indukcyjnym
rATG nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ostrego odrzucania,
zakażeń, nowotworów i chorób sercowo-naczyniowych (35). W prospektywnym, jednoośrodkowym, randomizowanym badaniu po indukcji rATG porównano protokół takrolimus z sirolimusem z protokołem takrolimus z MMF.
Wykazano podobne 10-letnie przeżycie biorców trzustki i nerki. Podobna była
również 10-letnia czynność nerki i trzustki przeszczepionej. Natomiast mniejsza była częstość zakażenia CMV w grupie przyjmującej takrolimus i sirolimus (12 vs 29%) (36).
1.2.3 Steroidy
Z powodu działania diabetogennego i innych efektów nieporządanych steroidy stały się one jednym z głównych celów modyfikacji protokołów immunosupresji po transplantacji trzustki. Stosuje się dwa podejścia do tego problemu. Pierwsze polega na stopniowym zmniejszaniu dawek, aż do całkowitego
zaniechania ich podawania (withdrawal). Ocenia się, że jest to możliwe
u 66% biorców trzustki leczonych takrolimusem i 73% leczonych cyklosporyną (37). W naszym własnym doświadczeniu całkowite zaprzestanie podawania steroidów u biorców po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki
było możliwe średnio po 6 miesiącach od transplantacji (38). Drugie podejście polega na całkowitej rezygnacji z podawania steroidów lub szybkiej ich
eliminacji, niezależnie od czynności przeszczepu (avoidance). Brak stosowania steroidów jest częstszy u biorców leczonych globuliną antytymocytarną
lub alemtuzumabem niż u tych, którzy otrzymywali przeciwciała anti-CD-25
lub w ogóle nie mieli indukcji (39, 40, 41). Według IPTR jedna trzecia biorców
trzustki i nerki jest wypisywana bez leczenia steroidami, a u biorców samej
trzustki ten odsetek jest większy i stanowi 46 – 48 %. Nadal jednak 60%
biorców trzustki jest leczone steroidami i co ciekawe w Stanach Zjednoczonych tendencja do ich stosowania nieznacznie wzrosła (2). W pracy Aouna
pomimo wczesnej, bo w 4. dobie po transplantacji, rezygnacji z podawania steroidów, 33% biorców powróciło do leczenia steroidami w ciągu 6 miesięcy (42).
131
2016-11-24 13:35:50
W 2014 roku w przeglądzie Cochrane stwierdzono, że nie ma wystarczających
dowodów, żeby poprzeć strategię rezygnacji lub zaprzestania (wczesnego lub
późnego) podawania steroidów po transplantacji trzustki i nerki (43). Niektórzy
podkreślają, ze pomimo udowodnionej skuteczności protokołów immunosupresji
rezygnujących ze sterydów odległe obserwacje takiego postępowania nie jest
w pełni znane. Uważa się nawet, że późne zaprzestanie podawania małych
dawek sterydów (5 mg) nie jest korzystne (44).
1.3 Leczenie w przypadku odrzucania przeszczepionej trzustki
Na strategię leczenia miało wpływ opracowanie jednolitej klasyfikacji
histologicznej odrzucania przeszczepionej trzustki (45, 46). Wprowadzenie
do podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego takrolimusu z mykofenolanem mofetylu zaowocowało spadkiem częstości ostrego odrzucania trzustki. Gdy dochodziło jednak do ostrego odrzucania, u 70% biorców trzustki
stosowano steroidy. Jednakże u biorców trzustki częściej niż u biorców innych
narządów stosowano w ostrym odrzucaniu przeciwciała. Głównie była to królicza globulina antytymocytarna lub rzadziej OKT3 (przed rokiem 2000).
Dziesięć procent biorców z ostrym odrzucaniem trzustki leczono monoklonalnymi przeciwciałami przeciwko receptorowi IL-2. Lekiem stosowanym w terapii odrzucania trzustki jest alemtuzumab, szczególnie skuteczny w przypadku
przeszczepienia samej trzustki.
Stwierdzenie odrzucania przeszczepu trzustki zależnego od przeciwciał
(obecność przeciwciał przeciwko dawcy oraz istnienie złogów C4d) znamiennie zmniejsza wskaźnik czynności przeszczepu (47, 48, 49). Postępowanie
w tym rodzaju odrzucania, podobnie jak przy transplantacji nerek, polegało
na plazmaferezie lub/i podaniu rituximabu, rATG, steroidów, immunoglobulin
IgG. Są doniesienia o zastosowaniu inhibitora proteasomów – bortezomibu
(50, 51). Zauważono, że zastosowanie rituximabu u biorców samej trzustki
w czasie transplantacji zapobiegało powstaniu przeciwciał przeciwko dawcy
(52). Co ciekawe, pojawienie sie przeciwciał przeciwko dawcy u biorcy trzustki de nowo, które uważa się za niezależny czynnik ryzyka utraty przeszczepu,
może być związane z indukcją alemtuzumabem oraz z rezygnacją z leczenia
steroidami (53, 54).
2. Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu wysp
trzustkowych.
Według Collaborative Islet Transplant Registy na świecie wykonano 864
allotransplantacji wysp trzustkowych w tym przeszczepienie samych wysp
u 686, a przeszczepienie wysp po transplantacji nerki lub jednoczasowo
z transplantacją nerki u 178 biorców (55). Przeszczepienie wysp trzustkowych
lokuje sie pomiędzy przeszczepieniem narządowym a przeszczepieniem
2016-11-24 13:35:50
pojedynczych komórek, ponieważ przeszczepienie wysp trzustkowych jest to
transplantacja zintegrowanego zespołu komórek głównie endokrynnych mających własne unaczynienie. Po transplantacji wysp Langerhansa zachodzą złożone procesy biologiczne. Oprócz allogenicznej odpowiedzi immunologicznej
dochodzi do odpowiedzi autoimmunologicznej, która leży u podstaw patogenezy cukrzycy typu 1. Bezpośrednio po transplantacji zachodzi też gwałtowna
aktywacja krzepnięcia i komplementu z agregację płytek na powierzchni wysp
i następowym naciekiem limfocytów. Ten proces jest nazywany instant blood
mediated inflamatory reaction (IBMIR). Powodzenie transplantacji wysp czyli
uzyskanie insulinoniezależności biorcy wymaga kontroli wszystkich powyższych
procesów co powoduję, że postępowanie terapeutyczne nie ogranicza się tylko
do leczenia immunosupresyjnego, ale ma zadanie również zmniejszenie reakcji zapalnej. Chociaż nie ma ustalonego schematu terapeutycznego po
transplantacji wysp, a rodzaj stosowanych leków zależy od ośrodka transplantacyjnego, tak jak w narządowym przeszczepieniu trzustki stosuje się leczenie
zarówno indukcyjne jak i podtrzymujące (56).
2.1 Leczenie indukcyjne po przeszczepieniu wysp trzustkowych.
W leczeniu indukcyjnym od 2000 roku najczęściej był stosowany daklizumab (57). Po wycofaniu go z rynku indukcja opiera sie głównie na ATG. Są
protokoły opierające się na przeciwciałach anty CD3 (hOKT3-ala-ala) lub alemtuzumabie (56, 58). W toku jest badanie kliniczne skuteczności ATG w polaczeniu z rituximabem, który zmniejsza poziom przeciwciał przeciw insulinie (59).
Leczenie indukcyjne w przeszczepianiu wysp trzustkowych ma na celu także
zmniejszenie reakcji zapalnej (IBMIR). Stosuje się blokadę TNF-alfa za pomocą
etanerceptu, który w przypadku przeszczepiania wysp trzustkowych ma mieć
lepsze działanie niż infliximab (60, 61). Innym sposobem zmniejszenia reakcji
zapalnej jest blokada Il-1 przesz anakinrę. Są doniesienia stosowania w klinice
łącznie anakinry i etanerceptu (62). Do leków podawanych w trakcje indukcji
należy zaliczyć heparynę lub dekstran, które wpływając na krzepnięcie, zmniejszają reakcje IMBIR. W leczeniu indukcyjnym widoczna jest tendencja do
łączenia przeciwciał monoklonalnych lub stosowaniu ATG z przeciwciałem
monoklonalnym. Podawanie przeciwciała monoklonalnego w okresie indukcji
i kontynuacji jego podawania aż do wygaśnięcia czynności przeszczepionych
wysp trzustkowych wkracza na obszar leczenia podtrzymującego. Przykładem
tego są prace na temat skuteczności efalizunabu (anty-LFA-1) w schematach
bez inhibitora kalcyneuryny (63, 64). Po wycofaniu efalizunabu, w próbach
klinicznych jest leczenie abataceptem (CTLA4Ig) lub belataceptem w połączeniu z thymoglobulina (65, 66).
W przypadku transplantacji trzustki po transplantacji wysp trzustkowych
(PAI – pancreas after islet) biorcy, którzy otrzymywali protokoł Edmonton opierano indukcje rATG. Biorcy którzy otrzymywali immunosupresje belataceptem,
immunosupresja po transplantacji trzustki opierała sie na tym leku (67).
133
2016-11-24 13:35:50
2.2 Leczenie podtrzymujące w przeszczepianiu wysp trzustkowych
Krokiem milowym w transplantacji wysp trzustkowych było wprowadzenie
w 2000 tzw protokołu z Edmonton, według którego biorcy otrzymywali daklizumab jako indukcję, a w sirolimus z takrolimusem w terapii podtrzymującej (57).
Zrezygnowano z leczenia steroidami, które do 2000 roku były podstawą immunosupresji u biorców wysp trzustkowych. Obecnie nie stosuje sie steroidów w po
transplantacji wysp trzustkowych, a głównymi lekami stosowanymi w terapii
podtrzymującej jest takrolimus i sirolimus (56). Niektórzy rezygnują z sirolimusu
i stosują immunosupresję opartą na takrolimusie i mykofenolanie mofetilu.
Takrolimus, który dobrze zabezpiecza przed odrzucaniem, jest jednak toksyczny
dla komórek beta dlatego istnieje tendencja do rezygnacji z tego leku i łączenia
sirolimusu z mykofenolanem mofetilu. Według niektórych autorów połączenie
sirolimusu i mykofenolanem mofetilu nie daje odpowiedniego długotrwałego
zabezpieczenia przed odrzucaniem wysp i proponują dodatkowo leczenie podtrzymujące polegające na przewlekłej terapii przeciwciałami monoklonalnymi
takimi jak efalizumab, abatacept lub belatacept (63, 64, 65, 68).
Piśmiennictwo
Gruessner AC Update on Pancreas Transplantation: Comprehensive Trend Analysis of
25,000 Cases Followed Up Over the Course of Twenty-Four Years at the International
Pancreas Transplant Registry (IPTR) Rev Diabet Stud 2011, 8, 6-16
2. Kandaswamy R, Stock PG, Skeans MA, i wsp. OPTN/SRTR 2011 annual data report: pancreas. Am J Transplant 2013, 13 (Suppl 1), 47–72
3. Andreoni KA, Brayman KL, Giuidinger MK i wsp. Kidney and pancreas transplantation i US
1996–2006. Am J Transplant 2007, 7, 1359 – 1375
4. Stratta, R, Farney A, Rogers J i wsp Immunosuppression for pancreas transplantation with
an emphasis on antibody induction strategies: review and perspective. Expert Rev Clin
Immunol 2014, 10, 117-132
5. Niederhaus SV, Kaufman DB, Odorico JS Induction therapy in pancreas transplantation.
Transplant Int 2013, 26, 704-714
6. Gruessner A C, Sutherland D E R. and. Gruessner RWG: Pancreas transplantation in the
United States: a review. Current Opinion in Organ Transplantation 2010, 15, 93-101
7. Hardinger K i wsp Rabbit anti-thymocyte in simultaneous kidney-pancreas transplantation:
does duration matter? 621.2 abstract 26th International Congress of the Transplantation
Society 2016
8. Zachariah M, Gregg A, Schold J i wsp Alemtuzumab induction in simultaneous pancreas
and kidney transplantation. Clin Transpl 2013, 27, 693-700
9. OPTN/SRTR 2009 Annual Report (http://www.ustransplant.org).
10. Stratta RJ, Rogers J, Orlando G i wsp. 5-Year Results of a Prospective, Randomized, Single-Center Study of Alemtuzumab Compared With Rabbit Antithymocyte Globulin Induction
in Simultaneous Kidney-Pancreas Transplantation. Transplant Proceedings, 2014, 46,
1928-1931
11. Kauffman DK, Leventhal JR, Gallon LG i wsp. Alemtuzumanb induction and prednisone-free maintenance immunotherapy in simultaneous pancreas-kidney transplantation comparison with rabbit antithymocyte globulin induction: long term results. Am J
Transplant 2006, 6, 331 – 339.
1.
2016-11-24 13:35:50
12. Reddy KS, Moss A, Heilman R, Mazur M Simultaneous kidney pancreas transplantation
Rusing rapie steroid taper with protocol biopsies: comparison of rATG versus alemtuzumab. Am J Transplant 2008, 8 (suppl 2) 553.
13. Becker LE, Nogueira VA, Abensur MP i wsp. No induction versus anti-IL-2 induction therapy
In simultaneous kidney pancreas transplantation: A comparative analysis. Transplant Proc
2006, 38, 1933–1936.
14. Stratta RJ, Alloway RR, Lo A i wsp. A prospective, randomized, multicenter study evaluating
the safety and efficacy of two dosing regiments of daclizumab compared to no antibody
induction in simultaneous kidney-pancreas transplantation: results at 3 years. Transplant
Proc 2005, 37, 8, 3531-4.
15. Magliocca JF, Odorico JS, Pirsch JD i wsp. A comparison of alemtuzumab with basiliximab
induction in simultaneous pancreas kidney transplantation. Am J Transplant 2008, 8, 8,
1702-10.
16. Pascual J, Pirsch JD, Odorico JS, et al. Alemtuzumab induction and antibody-mediated
kidney rejection after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplantation
2009; 87: 125 – 132.
17. Bazerbachi F, Selzner M, Boehnert MU i wsp Thymoglobulin versus basiliximab induction
therapy for simultaneous kidney-pancreas transplantation: impact on rejection, graft function, and long-term outcome. Transplantation 2011, 92(9), 1039-43
18. Heilman RL, Marek J. Mazur MJ, Reddy KS. Immunosuppression in Simultaneous Pancreas-Kidney Transplantation Progress to Date. Drugs 2010, 70 (7), 793 – 804.
19. Bechstein WO, Malaise J, Saudek F i wsp. Efficacy and safety of tacrolimus compared with
cyclosporine microemulsion in primary simultaneous pancreas-kidney transplantation:
1-year results of a large multicenter trial. Transplantation 2004, 77 (8), 1221-1228
20. Saudek F, Malaise J, Boucek P i wsp. Efficacy and safety of tacrolimus compared with
cyclosporin microemulsion in primary SPK transplantation: 3-year results of the Euro-SPK
001 trial. Nephrol Dial Transplant 2005, 20 Suppl. 2 (2), ii3-10, ii62.
21. Thai NL, Khan A, Tom K i wsp. Alemtuzumab induction and tacrolimus monotherapy in pancreas transplantation: one- and two-year outcomes. Transplantation 2006, 82, 1621–1624
22. Starzl TE, Murase N, Abu-Almagd K i wsp. Tolerogenic immunosuppression for organ transplantation. Lancet 2003, 361, 1502.
23. Hakim N, McLean A, Palmer A i wsp. Campath induction and tacrolimus monotherapy in
simultaneous kidney and pancreas transplantation. Am J Transplant 2008, 8 (suppl. 2) 553.
24. Thai NL, Khan A, Basu A i wsp. Campath-1H induction in pancreas transplantation: FK
monotherapy and FK/MMF. Am J Transplant 2006, 6 (WTC suppl), 103 -104.
25. Schenker P, Klein T, Krüger B i wsp. Modified release tacrolimus in de novo immunosuppression after simultaneous pancreas-kidney transplantation--a first single-center
experience. Transplant Proc 2009, 41(6), 2573-5.
26. Tanemura M i wsp: Evaluation of clinical safety of conversion of stable pancreas transplant recipients with severe diabetic gastroparesis from a twice-daily prograf-based regimen to a once-daily modified release tacrolimus-based Sterszczenie XXIII International
Congress of the Transplantation Society, 2010, P45.02.
27. Falconer SJ, Jansen C, Oniscu GC. Conversion from twice-daily to once-daily tacrolimus in
simultaneous pancreas-kidney transplant patients. Transplant Proc 2014, 46, 1458–1462
28. Knight RJ, Kerman RH, Zela S i wsp. Pancreas transplantation utilizing tymoglobulin, sirolimus and cyclosporine. Transplantation 2006, 81, 1101 – 1105.
29. Kauffman DB, Levental JR, Parker MA i wsp. Calcineurin inhibitor-free/rapid steroid elimination immunosuppression in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Am J Transplant 2006, 6 (WTC suppl), 104.
30. Kaufman DB, Toledo A, Leventhal JR i wsp. Effect of donor risk index on outcomes of
simultaneous pancreas kidney transplantation using calcineurin inhibitor – free/prednisone-free immunosuppression. Am J Transplant 2008, 8 (suppl 2), 554
135
2016-11-24 13:35:50
31. Mujtaba MA, Sharfuddin AA, Taber T, et al. Conversion from tacrolimus to belatacept to
prevent the progression of chronic kidney disease in pancreas transplantation: case
report of two patients. Am J Transplant 2014, 14, 2657–2661
32. http://www.ctotstudies.org/Approved_Studies.htm
33. Margreiter R, Falaise J, Pratschke J i wsp. Sirolimus versus mycophenolate mofetil in tacrolimus – based primary simultaneous pancreas-kidney (SPK) transplantation: 6-month
results of a multicenter trial. Am J Transplant 2006, 6 (WTC suppl), 105
34. Ziaja J Selected aspects of pancreas transplantation in patients with type 1 diabetes
mellitus. Diabetologia Praktyczna 2007, 8, 359
35. Gallon LG, Winowo J, Chabra D i wsp Long term transplant function in recipients of simultaneous kidney and pancreas transplant maintained with two prednisone-free maintenance immunosuppressive combinations: tacrolimus/mycophenolate mofetil versus tacrolimus/sirolimus. Transplantation 2007, 83, 1324–1329
36. Ciancio G, Sageshima J, Chen L i wsp. Advantage of rapamycin over MMF when used with
tacrolimus for simultaneous pancreas kidney transplants: randomized single-center trial
at 10 years. Am J Transplant 2012, 12, 3363-3376
37. Euro SPK Study Group Nephrol Dial Transplant 2005, 20 (suppl 2), ii40 – ii47.
38. Grochowiecki T i wsp. A retrospective study of steroid elimination in simultaneous pancreas and
preemptive kidney transplant (sppre-ktx) recipients. Ann Transplantation 2006, 11, 41–43.
39. Kaufman DB i wsp. A prospective study of rapid corticosteroid elimination in simultaneous
pancreas-kidney transplantation. Transplantation 2002, 7, 169–177.
40. Kaufman DB i wsp. Technical and immunologic progress in simultaneous pancreas-kidney
transplantation. Surgery 2002, 132, 545–554
41. Muthusamy AS, Vaidya AC, Sinha S, et al. Alemtuzumab induction and steroid-free maintenance immunosuppression in pancreas transplantation. Am J Transplant 2008, 8,
2126–2131.
42. Aoun M, Eschewege P, Hamoudi Y i wsp. Very early steroid withdrawal In simultaneous
pancreas-kidney transplants. Nephrol Dial Transplant 2007, 22, 899 – 905
43. Montero N, Webster AC, Royuela A, et al. Steroid avoidance or withdrawal for pancreas and
pancreas with kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2014, 9:
CD007669.
44. Redfield RR, Scalea JR, Odorico JS Simultaneous pancreas and kidney transplantation:
current trends and future directions. Curr Opin Organ Transplant 2015, 20, 94–102.
45. Drachenberg CB, Odorico J, Demetris AJ i wsp. Banff schema for grading pancreas allograft rejection: Working proposal by a multidisciplinary international consensus panel. Am
J Transplant 2008, 8, 1237.
46. Troxell ML, Koslin DB, Norman D, Rayhill S, Mittalhenkle A Pancreas Allograft Rejection:
Analysis of Concurrent Renal Allograft Biopsies and Posttherapy Follow-Up Biopsies. Transplantation 2010, 90, 75–84.
47. de Korta H, Munivenkatappae R. B, Bergerb S P i wsp. Pancreas Allograft Biopsies with
Positive C4d Staining and Anti-Donor Antibodies Related to Worse Outcome for Patients.
Am J Transplant 2010, 10, 1669–1676.
48. Cantarovich D, De Amicis S, Akl A i wsp Posttransplant donor-specific antibodies anti-HLA
donor specific antibodies negatively impact pancreas transplantation outcome. Am
J Transplant 2011, 11, 2737-2746.
49. de Kort H, Roulosse C, Bajema IM, Drachenberg CB. Pancreas transplantation, antibodies
and rejection: where do we stand? Curr Opin Organ Transplant 2013, 18, 337-344
50. Govil A, Walsh RC, Tevar A i wsp Bortezomib-based treatment of antibody mediated rejection in pancreas allograft recipients. Clin Transpl 2009, 443-53.
51. 51. Flechner SM, Fatica R, Askar M i wsp. The Role of Proteasome Inhibition With Bortezomib in the Treatment of Antibody-Mediated Rejection After Kidney-Only or Kidney-Combined Organ Transplantation. Transplantation 2010, 90, 1486–1492.
2016-11-24 13:35:51
52. Majtaba MA, Fridell JA, Higgins N i wsp. Early findings of prospective anti-HLA donor specific antibodies monitoring study in pancreas transplantation: Indiana university health
experience. Clin Transpl 2012, 26, e492-e499.
53. Cantarovich D, De Amicis S, Akl A, et al. Posttransplant donor-specific anti-HLA antibodies
negatively impact pancreas transplantation outcome. Am J Transplant 2011; 11:2737–2746.
54. Mittal S, Page SL, Friend PJ, et al. De novo donor-specific HLA antibodies:biomarkers of
pancreas transplant failure. Am J Transplant 2014; 14: 1664–1671.
55. www.citregistry.org
56. McCall M, Schapiro J Update on islet transplantation. Cold Spring Harb Med doi:10.1101/
cshperspect.a007823
57. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA i wsp. . Islet transplantation in seven patients with type 1
diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med
2000, 343, 230–238.
58. Hering BJ, Kandaswamy R, Harmon JV i wsp. Transplantation of cultured islets
59. from two-layer preserved pancreases in type 1 diabetes with anti-CD3 antibody. Am J
Transplant 2004, 4, 390–401.
60. Yu L, Herold K, Krause-Steinrauf H i wsp. Rituximab selectively suppresses specific islet
antibodies. Diabetes 2011, 60 (10), 2560-5.
61. Gangemi A, Salehi P, Hatipoglu B i wsp. Islet transplantation for brittle type 1 diabetes: The
UIC protocol. Am J Transplant 2008, 8, 1250–1261.
62. Froud T, Ricordi C, Baidal DA i wsp. Islet transplantation in type 1 diabetes mellitus using
cultured islets and steroid-free immunosuppression: Miami experience. Am J Transplant
2005, 5, 2037–2046.
63. Matsumoto S, Takita M, Chaussabel D i wsp. Improving efficancy of clinical islet transplantation with iodixanol based islet purification, thymoglobulin induction and blockage of Il-1
beta and TNF-alfa. Cell Transplantation 2011, 20, 1641-1647.
64. Posselt AM, , Bellin MD, Tavakol M i wsp. Islet Transplantation in Type 1 Diabetics Using
an Immunosuppressive Protocol Based on the Anti-LFA-1 Antibody Efalizumab Am J Transplant 2010, 10, 1870–188.
65. Oberholzer J, Kinzer K, Fiorina P The Anti-LFA-1 Trial in Islet Transplantation Am J Transplant 2010, 10, 1725–1726.
66. Turgeon NA, Avila JG, Cano A i wsp. Experience with a Novel Efalizumab-Based Immunosuppressive Regimen to Facilitate Single Donor Islet Cell Transplantation Am J Transplant
2010, 10, 2082–209
67. Wisel SA Pancreas-after islet transplantation: a path for long term insulin independence.
Abstract 321.6 abstract 26th International Congress of the Transplantation Society 2016
68. Posselt AM, Szot GL, Frassetto LA i wsp. Islet transplantation in type 1 diabetic patients
using calcineurin inhibitor-free immunosuppressive protocols based on T-cell adhesion or
costimulation blockade. Transplantation 2010, 90 (12), 1595-601.
137
2016-11-24 13:35:51
po przeszczepieniu serca
w roku 2016
Michał Zakliczyński, Piotr Przybyłowski,
Małgorzata Sobieszczańska-Małek, Marian Zembala
Leczenia immunosupresyjne pacjentów po transplantacji serca jest oparte na terapii trójskładnikowej i składa się z inhibitora kalcyneuryny (cyklosporyna-A lub takrolimus), leku hamującego proliferację limfocytów (mykofenolan mofetylu lub azatiopryna) oraz glikokortykosteroidu. W okresie
okołooperacyjnym u prawie połowy chorych dodatkowo stosuje się indukcję
przeciwciałami(1), wynika to jednak raczej z doświadczenia poszczególnych
ośrodków transplantacyjnych, niż z indywidualnych wskazań do ich podania
u wybranych pacjentów. Ponieważ istnieje ograniczona liczba prospektywnych badań randomizowanych, niekiedy trudno jest obiektywnie określić
korzyści płynące z zastosowania poszczególnych leków. Za główne przyczyny
braku takich badań przyjmuje się ograniczoną liczbę ośrodków prowadzących transplantacje serca oraz małą liczbę przeszczepów wykonywanych
rocznie w tych ośrodkach(2). Największe rejestry chorych po transplantacji
serca nie wykazują by jakikolwiek schematu leczenia immunosupresyjnego
wydłużał przeżycie, jednak przewaga taka jest ewidentna w przypadku
pacjentów u których nie stwierdzono epizodu istotnego odrzucania w pierwszym roku po transplantacji(3).
Inhibitory kalcyneuryny: zarówno cyklosporyna jak i takrolimus mogą być
stosowane w pierwotnym schemacie leczenia immunosupresyjnego, natomiast nie należy ich łączyć ze sobą. Nie wykazano przewagi żadnego z tych
leków w zakresie poprawy przeżycia pacjentów. Natomiast u pacjentów, którzy otrzymali takrolimus odnotowuje się mniej epizodów ostrego odrzucania(4,5). Również porównanie skuteczności w trakcie 10 letnich obserwacji
dwóch najczęściej stosowanych obecnie schematów immunosupresji po
transplantacji serca – cyklosporyny-A z mykofenolanem mofetylu i takrolimusu z mykofenolanem mofetylu – wykazuje przewagę takrolimusu, polegającą
na zmniejszeniu częstości występowania ostrego odrzucania oraz zmniejszenie częstości występowania waskulopatii tętnic wieńcowych przy porównywalnym profilu działań ubocznych(6, 7).
Zastosowanie cyklosporyny i takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji jest związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Po podaniu
cyklosporyny może wystąpić upośledzenie funkcji nerek, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia. Natomiast podanie takrolimusu jest związane ze
2016-11-24 13:35:51
zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy de novo.(5) Zatem o podaniu
cyklosporyny lub takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji
powinny decydować nie tylko względy ekonomiczne. Decyzja o zastosowaniu
jednego z tych leków powinna być podjęta dla każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści zastosowania danego leku wobec ryzyka działań
niepożądanych.
Podstawowym wskazaniem do zastąpienia cyklosporyny takrolimusem są
nawracające epizody ostrej reakcji odrzucania przeszczepu serca. Wykazano, że zamiana cyklosporyny na takrolimus wiąże się nie tylko ze zmniejszeniem odsetka ostrej reakcji odrzucania, ale również z poprawą parametrów
gospodarki lipidowej.(8) Ponadto wystąpienie nasilonych działań niepożądanych po zastosowaniu cyklosporyny (wysokie nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek, hipercholesterolemia, neurotoksyczność, przerost dziąseł, hirsutyzm) może być wskazaniem do zamiany cyklosporyny na takrolimus.
Natomiast takrolimus ma silniejsze działanie diabetogenne i może powodować u niektórych chorych łysienie. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych po takrolimusie można go zastąpić cyklosporyną.
Postać farmaceutyczna takrolimusu do podawania raz na dobę zgodnie
z opisem rejestracyjnym może być stosowana u pacjentów u których stosowanie dotychczasowej formy takrolimusu podawanego co 12 godzin nie
przynosi zadowalającego efektu. W pojedynczym prospektywnym badaniu
wieloośrodkowym wykazano bezpieczeństwo konwersji z postaci podawanej
2 razy, na postać podawaną 1 raz na dobę, przy zachowaniu tej samej dawki
dobowej(9). Wydaje się jednak że szczególną korzyść z wprowadzenia formuły
do stosowania raz na dobę odniosą pacjenci, którym problemy stwarza
konieczność wielokrotnego przyjmowania leków w ciągu doby(9).
Inhibitory kalcyneuryny powinny być podawane pod kontrolą ich stężenia
minimalnego (przed podaniem kolejnej dawki) w krwi pełnej. Generalną
zasadą jest utrzymywanie wyższego stężenia inhibitorów kalcyneuryny
w pierwszym roku po transplantacji, a niższego w okresie późniejszym oraz
w zależności od zastosowanych jednocześnie innych leków immunosupresyjnych. Dawkowanie cyklosporyny-A może być ustalane na podstawie 12
godzinnego profilu farmakokinetycznego (AUC), jednak najczęściej wykorzystuje się do tego celu oznaczenia minimalnych stężeń leku (C0).(10) Zakres
stężeń terapeutycznych C0 dla cyklosporyny-A uzyskiwanych we krwi pełnej
mieści się w przedziale 100-400 ng/ml. Pomimo stwierdzanej lepszej korelacji AUC ze stężeniem cyklosporyny-A oznaczanym we krwi pełnej 2 godziny po
podaniu leku (C2) niż ze stężeniem minimalnym (C0), w chwili obecnej rutynowe zastępowanie oznaczeń C0 oznaczeniami C2 nie jest zalecane.(11,12,13)
W praktyce klinicznej oznaczane w pełnej krwi minimalne poziomy takrolimusu powinny mieścić się w przedziale 10–20 ng/ml bezpośrednio w okresie
pooperacyjnym, a następnie można je zmniejszyć do 5–15 ng/ml. Zalecenia
dotyczące monitorowania stężeń inhibitorów kalcyneuryny odnoszą się do
sytuacji, kiedy nie są one stosowane łącznie z inhibitorami sygnału
139
2016-11-24 13:35:51
proliferacji (inaczej inhibitorami białka mTOR) – do chwili obecnej nie ustalono jakie powinny być stężenia docelowe cyklosporyny-A i takrolimusu przy
połączeniu z ewerolimusem lub syrolimusem, ale zakłada się że powinny być
one niższe od zalecanych w innych przypadkach (13).
Do leków hamujących proliferację limfocytów należy mykofenolan mofetylu
i azatiopryna. W porównaniu do azatiopryny, zastosowanie mykofenolanu
mofetylu (w kombinacji z cyklosporyną i glikokortykosteroidem) u pacjentów po
przeszczepie serca powoduje zwiększenie odsetka chorych żyjących w pierwszym roku po transplantacji serca oraz zmniejszenie liczby epizodów ostrego
odrzucania(14). Podobny efekt (zmniejszenie odsetka epizodów odrzucania)
można uzyskać zamieniając azatioprynę na mykofenolan mofetylu.(15) Ponadto, azatiopryna ma działanie mielo- i hepatotoksyczne zwłaszcza w przypadku
jednoczasowego zastosowania allopurinolu. W rezultacie, zalecanym lekiem
hamującym proliferację limfocytów u wszystkich pacjentów, którzy nie mają
przeciwwskazań do stosowania powinien być mykofenolan mofetylu.
Mykofenolan sodu nie jest w chwili obecnej zarejestrowany do stosowania
u pacjentów po transplantacji serca, ale wstępne wyniki badań na tej grupie
chorych wskazują, że jego skuteczność jest porównywalna z mykofenolanem
mofetylu(16,17).
Zalecane dawkowanie mykofenolanu mofetylu u pacjentów po transplantacji serca to 2,0–3,0 gramów na dobę. Rutynowe oznaczanie stężenia
w surowicy substancji czynnej – kwasu mykofenolowego – w celu ustalenia
dawki mykofenolanu mofetylu nie jest zalecane, ale w sytuacji gdy zastosowanie typowej dawki leku nie przynosi oczekiwanego efektu klinicznego
należy przyjąć, że stężenia poniżej 1,5 µg/ml są subterapeutyczne (13,18).
Należy pamiętać, że w przypadku zastosowania mykofenolanu mofetylu
z takrolimusem uzyskane stężenie kwasu mykofenolowego w surowicy może
być wyższe, niż przy podawaniu tej samej dawki mykofenolanu mofetylu
z cyklosporyną-A (19).
Zamiana azatiopryny na mykofenolan mofetylu połączona ze zmniejszeniem dawkowania cyklosporyny jest zalecana u pacjentów, u których pod
wpływem cyklosporyny rozwinęły się objawy niewydolności nerek. Prowadzi to
do poprawy funkcji nerek przy zapewnieniu tym chorym optymalnej
immunosupresji(20).
Działania niepożądane po zastosowaniu mykofenolanu mofetylu to głównie podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego, najczęściej objawiające się biegunką oraz pogorszenie parametrów badania krwi, głównie
u układzie białokrwinkowym. Należy pamiętać, że objawy toksyczności pojawiają się na ogół przy wartościach stężenia podstawowego zbliżonych do
4ug/ml (EMIT)(21). W przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych zalecane jest zmniejszenie dawki leku (ewentualnie pod kontrolą stężenia kwasu mykofenolowego w surowicy). Jeżeli mimo to utrzymują się objawy
ze strony przewodu pokarmowego mykofenolan należy odstawić, rozważając
jego zastąpienie innym lekiem immunosupresyjnym.
2016-11-24 13:35:51
Korzystne wyniki zastosowania takrolimusu bez leku hamującego proliferację limfocytów wskazują na możliwość rezygnacji z takiego połączenia.
W szczególności wydaje się to uzasadnione, jeżeli stwierdzana jest zła tolerancja mykofenolanem mofetylu – w przypadku gdy stosowanym inhibitorem
kalcyneuryny jest takrolimus, wprowadzenie dodatkowego leku (azatiopryny
lub inhibitora sygnału proliferacji) w miejsce mykofenolanu mofetylu u pacjenta bez ponadprzeciętnej skłonności do odrzucania przeszczepu serca nie
wydaje się bezwzględnie konieczne(22).
Glikokortykosteroidy stosowane są w okresie okołooperacyjnym – zwykle
1 gram bursztynianu metylprednizolonu w trakcie zabiegu i 3 x 125 mg w ciągu
pierwszych 24 godzin po zabiegu transplantacji serca – a następnie jako element schematu podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego. Dawki glikokortykosteroidów, w przeliczeniu na prednizon, wahają się od 1mg/kg/dobę do
mniej niż 2,5 mg/dobę.
Korzyści wynikające z wczesnego zmniejszenia dawki a następnie zaprzestania podawania steroidów (normalizacja ciśnienia tętniczego, normalizacja
gospodarki lipidowej, utrzymanie masy kostnej, redukcja masy ciała, zmniejszenie odsetka powikłań infekcyjnych), muszą równoważyć ewentualne
zwiększone ryzyko odrzucania przeszczepu.(23) U chorych, u których ryzyko
wystąpienia reakcji ostrego odrzucania przeszczepionego serca jest niewielkie, można bezpiecznie zmniejszać dawkę glikokortykosteroidów. W większości przypadków glikokortykosteroidy można odstawić około 12-go miesiąca
po transplantacji serca, a w przypadku populacji charakteryzującej się niskim
ryzykiem odrzucania nawet po 3 miesiącach od zabiegu.(13,24)
Indukcja przeciwciałami u chorych po transplantacji serca wynika raczej
ze strategii danego ośrodka transplantacyjnego niż z indywidualnych wskazań. Obecnie w indukcji stosuje się przede wszystkim króliczą immunoglobulinę antytymocytarną (RATG). Inhibitory interleukiny-2 (basiliximab, daclizumab – od roku 2009 niedostępny w Polsce i całej Unii Europejskiej), które jak
dotąd nie zostały zarejestrowane do transplantacji serca, w praktyce klinicznej są również stosowane . Zastosowanie indukcji wiąże się ze zmniejszeniem odsetka epizodów ostrego odrzucania we wczesnym okresie pooperacyjnym (25,26) i pozwala na opóźnienie momentu rozpoczęcia terapii
inhibitorem kalcyneuryny u chorych z upośledzoną funkcją nerek(27,28,29,30).
Jednak zastosowanie terapii cytolitycznej u pacjentów, u których wcześniej
profilaktycznie podano daclizumab wiąże się ze zwiększonym ryzykiem
wystąpienia zagrażającej życiu infekcji(27).
W przypadku wystąpienia ostrego odrzucania komórkowego przeszczepionego serca postępowaniem pierwszego rzutu jest terapia wysokimi dawkami
glikokortykosteroidów. Leczeniu powinni być poddani wszyscy objawowi chorzy
bez względu na stopień odrzucania określany w biopsji endomiokardialnej (
ACR 1R, 2R lub 3R). Na ogół stosowany jest dożylnie bursztynian metylprednizolonu w dawce 1 gram/dobę przez 3 dni. Możliwe jest również zwiększenie
dawki doustnego glikokortykosteroidu, np. prednizonu do 1mg/kg masy ciała.
141
2016-11-24 13:35:51
W przypadku braku reakcji na zastosowane leczenie pierwszego rzutu należy
podać RATG w dawce 2,5 mg/kg. Kontrolna biopsja powinna być wykonana
w zależności od sytuacji klinicznej po 1-2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.
W przypadku stwierdzenia odrzucania 3R nawet przy braku objawów klinicznych należy rozpocząć podawanie pulsów methylprednisolonu. W przypadku
rozpoznania odrzucania bezobjawowego ACR 2R w zależności od stanu klinicznego i historii pacjenta, doświadczeń i praktyki ośrodka należy rozważyć podanie dożylnych pulsów methylprednisolonu lub doustnych glikokortykoidów
w zwiększonej dawce. Przy rozpoznaniu odrzucania humoralnego w leczeniu
powinno się zastosować immunoadsorpcję oraz glikortykosteroidy lub plamaferezę uzupełnianą niskimi dawkami immunoglobulin i glikokortykosteroidami. Celem obniżenia ryzyka nawracających AMR, zgodnie z zaleceniami
ISHLT, powinien być dołączany rituximab, jednak lek ten nie został zarejestrowany w Polsce z ww wskazań. Powinna być również rozważona zmiana/intensyfikacja immunosupresji. W przypadku wystąpienia AMR podczas stosowania
cyklosporyny należy w jej miejsce zastosować takrolimus, zwiększyć dawki
mykofenolanu mofetilu i sterydów.
Inhibitory sygnału proliferacji (nazywane również inhibitorami białka
mTOR) – ewerolimus i syrolimus – stanowią alternatywę w stosunku do leku
hamującego proliferację limfocytów lub inhibitora kalcyneuryny. Zamiennie
do mykofenolanu stosuje się je przede wszystkim w przypadku nawracającego odrzucania komórkowego lub nietolerancji mykofenolanu. Natomiast
zamiennie do cyklosporyny lub takrolimusu podaje się je w schemacie
z mykofenolanem, u chorych z rozwijającą się niewydolnością nerek. Konwersja taka jest dopuszczalna powyżej 6 miesiąca od transplantacji serca(13).
Ewerolimus jest zarejestrowany do stosowania u chorych po transplantacji
serca (o ile jest stosowany łącznie z cyklosporyną-A), natomiast syrolimus do
chwili obecnej jest stosowany poza opisem rejestracyjnym. Stężenia docelowe ewerolimusu i syrolimusu (C0) we krwi pełnej to odpowiednio 3–8 ng/ml
i 4–12 ng/ml, przy czym określono je tylko dla sytuacji, gdy podawane są
łącznie z cyklosporyną-A.
Wystąpienia waskulopatii przeszczepionego serca jest jednym z poważniejszych powikłań potrasplantacyjnych. Pewne nadzieje wiąże się z zastosowaniem ewerolimusu i syrolimusu w zapobieganiu tym powikłaniom. Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że zastosowanie ewerolimusu w porównaniu
do azatiopryny przy zachowaniu takiej samej towarzyszącej immunosupresji
zmniejsza ryzyko istotnego przyrostu grubości błony wewnętrznej tętnic wieńcowych w pierwszym roku po transplantacji serca.(31) Z kolei syrolimus jest
jedynym lekiem, który zastosowany u chorych ze stwierdzonymi w badaniu
angiograficznym zamianami w tętnicach wieńcowych przeszczepionego serca
zmniejsza liczbę epizodów klinicznych wynikających z rozwoju choroby(32).
Działanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (zwanych potocznie statynami)
polegające na zwiększeniu szans na przeżycie pierwszego roku po transplantacji serca na skutek zmniejszenia liczby epizodów odrzucania z klinicznymi
2016-11-24 13:35:51
objawami niewydolności serca zostało udowodnione w prospektywnych
badaniach randomizowanych, w związku z czym ich stosowanie u wszystkich
pacjentów po transplantacji serca powinno rozpoczynać się już w pierwszym
lub drugim tygodniu po zabiegu, niezależnie od stężenia cholesterolu w surowicy(13,33,34). Przy wyborze preparatu statyny u pacjentów otrzymujących
leczenie immunosupresyjne oparte na leku z grupy inhibitorów kalcyneuryny
należy liczyć się z objawami ubocznymi pod postacią mialgii i rabdomiolizy,
co może prowadzić do niewydolności nerek. Wyższe ryzyko objawów ubocznych występuje przy stosowaniu statyn z grupy lipofilnej (simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna) niż hydrofilnej (prawastatyna, fluwastatyna, rosuwastatyna) oraz przy terapii skojarzonej (statyna + pochodna kwasy fibrynowego),
która z tego względu nie jest zalecana (35).
Doświadczenia z zastosowaniem generycznych leków immunosupresyjnych u pacjentów po transplantacji serca są zbyt słabo udokumentowane,
aby sformułować rzetelne wytyczne dotyczące zasad ich stosowania. Do czasu podsumowania doświadczeń z użyciem leków generycznych proponujemy,
aby przy ich stosowaniu przestrzegać wytycznych opracowanych na podstawie badań klinicznych, rejestrów i innych obserwacji poczynionych w oparciu
o zastosowanie leków innowacyjnych, podkreślając jednak warunkowy charakter takiego zalecenia.
Piśmiennictwo
Kategorie doniesień
A. wyniki wieloośrodkowych badań randomizowanych z podwójnie ślepą
próbą
B. wyniki dużych zestawień klinicznych
C . doświadczenia własne autora
1.
2.
3.
4.
5.
(B) Meier-Kirsche H.U., Li S., Gruessner R.W.G., Fung J.J., Bustami R.T. Barr M.L., Leichtman A.B.: Immunosuppression: Evolution in Practice and Trends, 1994-2004. Am. J.
Transplant. 2006, 6 (Part 2), 1111-1131.
(B) Hosenpud J.D.: Immunosuppression in cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 2005,
352, 2749-2750.
(B) Taylor DO, Edwards LB, Aurora P, Christie JD, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Kucheryavaya AY, Hertz MI. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-fifth official adult heart transplant report--2008. J Heart Lung Transplant.
2008 Sep;27(9):943-56.
(C) Meiser B.M., Groetzner J., Karczmarek I., Landwehr P., Mueller M., Jung S., Uberfuhr P.,
Fraunberger P., Stemple H.U., Weis M., Reichart B.: Tacrolimus or Cyclosporine: Which Is
Better Partner for Mycofenolate Mofetil in Heart Transplant Recipients? Transplant 2004,
78 (4), 591-598.
(A) Grimm M., Rinaldi M., Yonan N.A., Arpesella J.M., Arizon Del Prado J.M., Pulpon L.A.,
Villemont J.P., Frigerio M., Rodriguez Lambert J.L., Crespo-Leiro M.G., Almenar L., Duveau
D., Ordonem-Fernandez A., Gandjbakhch J., Maccherini M., Laufer G.: Superior Prevention
of Acute Rejection by Tacrolimus vs. Cyclosporine in Heart Transplant Recipients. A Lange
European Trial. Am. J. Transplant. 2006.
143
2016-11-24 13:35:51
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
(A) Kobashigawa JA, Miller LW, Russell SD, Ewald GA, Zucker MJ, Goldberg LR, Eisen HJ,
Salm K, Tolzman D, Gao J, Fitzsimmons W, First R; Study Investigators. Tacrolimus with
mycophenolate mofetil (MMF) or sirolimus vs. cyclosporine with MMF in cardiac transplant
patients: 1-year report. Am J Transplant. 2006 Jun;6(6):1377-86.
(C) Cantin B., Kwok B.W., Shiba N., Valantine H.A., Hunt S.A., Chan M.C.: Post-operative
conversion from cyclosporine to tacrolimus in heart transplantation: a single-center experience. J. Heart Lung Transplant. 2003, 22 (7), 723-730.
(B) Guethoff S, Meisser BM, Groetzner J et al.: Ten-year results of a randomized trial comparing tacrolimus versus cyclosporine a in combination with mycophenolate mofetil after
heart transplantation. Transplantation 2013; 95: 629-34
(B) Alloway R, Vanhaecke J, Yonan N, White M, Haddad H, Rábago G, Tymchak W, Diaz
Molina B, Grimm M, Eiskjaer H, Karpf C, Undre N. Pharmacokinetics in stable heart transplant recipients after conversion from twice-daily to once-daily tacrolimus formulations. J
Heart Lung Transplant. 2011 Sep;30(9):1003-10.
(C) Dew MA, Roth LH, Thompson ME, Kormos RL, Griffith BP. Medical compliance and its
predictors in the first year after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 1996
Jun;15(6):631-45.
(C) Kahan B.D.: The evolution of therapeutic drug monitoring of cyclosporine. Transplant.
Proc. 2001, 33(7-8), 3086-3088.
(B) Cantarovich M., Barkun J., Giannetti N., Cecere R., Besner J.G., Tchervenkov J.: History
of C2 Monitoring in Heart and Liver Transplant Patients Treated with Cyclosporine Microemulsion. Transplant. Proc. 2004, 36 (Suppl. 2S), 442S-447S.
(C) Delgado D.H., Rao V., Hamel J., Miriuka S., Cusimano R.J., Ross H.J.: Monitoring of
Cyclosporine 2-Hour Post-Dose Levels in Heart Transplantation: Improvement of Clinical
Outcomes. J. Heart Lung Transplant. 2005, 24 (9), 1343-1346.
(B) Costanzo MR, Dipchand A, Starling R, Anderson A, Chan M, Desai S, Fedson S, Fisher
P, Gonzales-Stawinski G, Martinelli L, McGiffin D, Smith J, Taylor D, Meiser B, Webber S,
Baran D, Carboni M, Dengler T, Feldman D, Frigerio M, Kfoury A, Kim D, Kobashigawa J,
Shullo M, Stehlik J, Teuteberg J, Uber P, Zuckermann A, Hunt S, Burch M, Bhat G, Canter
C, Chinnock R, Crespo-Leiro M, Delgado R, Dobbels F, Grady K, Kao W, Lamour J, Parry G,
Patel J, Pini D, Towbin J, Wolfel G, Delgado D, Eisen H, Goldberg L, Hosenpud J, Johnson
M, Keogh A, Lewis C, O'Connell J, Rogers J, Ross H, Russell S, Vanhaecke J; International
Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines. The International Society of Heart
and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart
Lung Transplant. 2010 Aug;29(8):914-56.
(A) Kobashigawa J., Miller L., Renlund D., Mentzer R., Alderman E., Bourge R., Costan zo
M., Eisen H., Dureau G., Ratkovec R., Hummel M., Ipe D., Johnson J., Keogh A., Mamelok
R., Mancini D., Smart F., Valantine H.: A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipiens. Mycophenolate Mofetil Investigators. Transplantation 1998 Aug. 27, 66(4), 507-15.
(B) Hosenpud J.D., Bennett L.E.: Mycofenolate Mofetil versus Azathioprine in Patients
Surviving the Initial Cardiac Transplant Hospitalization: an Analysis of the Joint UNOS/
ISHLT Thoracic Registry. Transplantation 2001, 72 (10), 1662-1665.
(B) Kobashigawa JA, Renlund DG, Gerosa G, Almenar L, Eisen HJ, Keogh AM, Lehmkuhl
HB, Livi U, Ross H, Segovia J, Yonan N; ERL2401 Heart Study Investigators. Similar efficacy
and safety of enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS, myfortic) compared with
mycophenolate mofetil (MMF) in de novo heart transplant recipients: results of a 12-month,
single-blind, randomized, parallel-group, multicenter study. J Heart Lung Transplant. 2006
Aug;25(8):935-41.
(C) Zakliczynski M, Trybunia D, Nozynski J, Zembala M. Elective conversion from CellCept
to Myfortic under control of mycophenolic acid concentration in stable heart transplant
recipients. J Heart Lung Transplant. 2007 Mar;26(3):303-4.
2016-11-24 13:35:51
19. (B) Knight SR, Morris PJ. Does the evidence support the use of mycophenolate mofetil
therapeutic drug monitoring in clinical practice? A systematic review. Transplantation.
2008 Jun 27;85(12):1675-85.
20. (B) Meiser BM, Groetzner J, Kaczmarek I, Landwehr P, Müller M, Jung S, Uberfuhr P, Fraunberger P, Stempfle HU, Weis M, Reichart B. Tacrolimus or cyclosporine: which is the better
partner for mycophenolate mofetil in heart transplant recipients? Transplantation. 2004
Aug 27;78(4):591-8.
21. (C) Baryalei M., Zenker D., Pieske B., Tondo K., Dalichau H., Aleksic I.: Renal Function and
Safety of Heart Transplant Recipients Switched to Mycophenolate Mofetil and Low Dose
of Cyclosporine. Transpl. Proc. 2003, 35, 1539-1542.
22. (C) Zakliczynski M, Szewczyk M, Zakliczynska H, Zembala M. Clinical application of monitoring mycophenolic acid trough concentration in heart transplant recipients--single
center's experience. Ann Transplant. 2005;10(2):38-45.
23. (B) Baran DA, Zucker MJ, Arroyo LH, Camacho M, Goldschmidt ME, Nicholls SJ, Prevost-Fernandez J, Carr C, Adams L, Pardi S, Hou V, Binetti M, McCahill J, Chichetti J, Viloria
V, Sanagustin MG, Ebuenga-Smith J, Mele L, Martin A, Blicharz D, Wolski K, Olesnicky L,
Qian F, Gass AL, Cohen M. A prospective, randomized trial of single-drug versus dual-drug
immunosuppression in heart transplantation: the tacrolimus in combination, tacrolimus
alone compared (TICTAC) trial. Circ Heart Fail. 2011 Mar;4(2):129-37.
24. (C) Olivari M.T., Jessen M.E., Baldwin B.J., Horn V.P., Yancy C.W., Ring W.S., Rosenblatt R.L.:
Triple-Drug Immunosuppression with Steroid Discontinuation by Six Months after Heart
Transplantation. J. Heart Lung 1995, 14 (1 Pt 1), 127:135.
25. (C) Felkel T.O., Smith A.L., Reinchenspruner H.C., LaFleur B., Lutz J.F., Kanter K.R., Gravanis M.B., Johnston T.S.: Survival and Incidence of Acute Rejection in Heart Transplant
Recipients Undergoing Successful Withdrawal from Steroid Therapy. J. Heart Lung 2002,
21 (5), 530-539.
26. (C) Carrier M., White M., Perrault L.P., Pelletier G.B., Pellerin M., Robitaile D., Pelletier L.C.:
A 10-year Experience with Intravenous Thymoglobuline in Induction of Immunosuppression
Following Heart Transplantation. J. Heart Lung Transplant. 1999, 18 (12), 1218-1223.
27. (B) Kobashigawa J., David K., Morris J., Chu A.H., Stefen B.J., Gotz V.P., Gordon R.D.: Daclizumab is associated with decreased rejection and no increased mortality in cardiac
transplant patients receiving MMF, cyclosporine, and corticosteroids. Transpl. Proc. 2005,
37 (2), 1333-1339.
28. (A) Hershberger R.E., Sterling R.C., Eisen H.J., Bergh C.H., Kormos R.L., Love R.B., Van
Bekel A., Gordon R.D., Popat R., Cockey L., Memelok R.D.: Daclizumab to prevent rejection
after cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 2005, 352 (26), 2749-2750.
29. (C) Zuckermann A.O., Grimm M., Czerny M., Ofner P., Ullrich R., Ploner M., Wolner E., Laufer
G.: Improved Long-Term Results with Thymoglobulin Induction Therapy after Cardiac Transplantation: a Comparison of two Different Rabbit-antithymocyte globulins. Transplantation
2000, 69 (9), 1890-1898.
30. (C) Cantarovich M., Gianetti N., Barkun J., Cecere R.: Antithymphocyte globulin induction
allows a prolonged delay in the initiation of cyclosporine in heart transplant patients with
postoperative renal disfunction. Transplantation 2004, 78 (5), 779-781.
31. (C) Rosenberg P.B., Vriesendorp A.E., Deazner M.H., Dries D.L., Kaiser P.A., Hynan L.S.,
Dimaio J.M., Meyer D., Ring W.S., Yancy C.W.: Induction therapy with basiliximab allows
delayed initiation of cyclosporine and preserves renal function after cardiac transplantation. J. Heart Lung Transplant. 2005, 24 (9), 1327-1331.
32. (A) Eisen H.J., Tuzku E.M., Dorent R.: Everolimus for the prevention of allograft rejection
and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N. Engl. J. Med. 2003, 349, 847-858.
33. (B) Mancini D, Pinney S, Burkhoff D, LaManca J, Itescu S, Burke E, Edwards N, Oz M,
Marks AR. Use of rapamycin slows progression of cardiac transplantation vasculopathy.
Circulation. 2003 Jul 8;108(1):48-53.
145
2016-11-24 13:35:51
34. (A) Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, Johnson JA, Yeatman L, Wang XM, Chia D,
Terasaki PI, Sabad A, Cogert GA. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med. 1995 Sep 7;333(10):621-7.
35. (A) Mehra MR, Raval NY. Metaanalysis of statins and survival in de novo cardiac transplantation. Transplant Proc. 2004 Jun;36(5):1539-41.
36. (B) Bilchick KC, Henrikson CA, Skojec D, Kasper EK, Blumenthal RS. Treatment of hyperlipidemia in cardiac transplant recipients. Am Heart J. 2004 Aug;148(2):200-10.
2016-11-24 13:35:51
po przeszczepieniu płuc
Jacek Wojarski, Sławomir Żegleń, Marek Ochman,
Wojtek Karolak, Marian Zembala
Przeszczepianie płuc należy do najtrudniejszych klinicznie działów medycyny. W odróżnieniu od innych narządów uszypułowanych płuco po przeszczepieniu zachowuje wraz z każdym oddechem stały kontakt ze środowiskiem
zewnętrznym. Towarzyszy temu zanik lub różnego stopnia (w zależności od
czasu po operacji) upośledzenie bardzo wyspecjalizowanych mechanizmów
obronnych, w jaki ten narząd z natury jest wyposażony. Jest to powodem
nieporównywalnie większego narażenia na zakażenia. Z drugiej strony jest to
narząd o ogromnej immunogenności i potencjale do wywołania reakcji ostrego odrzucania. To wynik obecności w przeszczepionym organie dużej ilości
tkanki limfatycznej oraz bardzo dużej powierzchni perfundowanej tkanki,
a także dużej objętości przepływu krwi przez ten narząd (w jednostce czasu
przez płuca przepływa taka sama objętość krwi jak przez cały pozostały organizm). Duży potencjał do ostrego odrzucania wymaga agresywniejszej niż
w przypadku innych narządów immunosupresji, czyli głębszego upośledzania
odporności oraz większego narażania chorego na działania uboczne leków.
Ta kompilacja silnego upośledzenia odporności z dodatkowym aspektem
toksycznego działania leków u chorych, u których natura przeszczepionego
narządu jest szczególnie podatna na zakażenia, tworzy ową trudność kliniczną w prowadzeniu tych chorych.
Płuca tak, jak serce, są narządem krytycznie ważnym dla życia. Ustanie
funkcji tego narządu prowadzi do zgonu w przeciągu minut. U zdecydowanej większości chorych po transplantacji płuc odnotowuje się przynajmniej jeden epizod ostrego odrzucania w okresie do roku po operacji,
najczęściej jednak w okresie pomiędzy siódmym a czternastym dniem po
przeszczepieniu. Diagnostyka ostrego odrzucania przeszczepionego płuca wymaga różnicowania z innymi stanami klinicznymi mogącymi bardzo
podstępnie przypominać odrzucanie, takimi jak: zakażenie (bakteryjne,
wirusowe, grzybicze), pierwotne uszkodzenie przeszczepionego narządu,
zmiany związane z przeciekiem wewnątrz-płucnym, dynamicznie rozwijająca się obturacja w obrębie drzewa oskrzelowego będąca wynikiem przerostu ziarniny czy zwykłego zaczopowania oskrzela wydzieliną. Bogactwo
stanów klinicznych mogących imitować odrzucanie płuc stwarza dużą
trudność w rozpoznaniu i wymaga wielu badań dodatkowych (badania
obrazowe, bronchoskopia, badania mikrobiologiczne, laboratoryjne, spirometria i inne…). Reakcja ostrego odrzucania przebiega bardzo szybko
147
2016-11-24 13:35:51
i gwałtownie. Nierozpoznana w czasie „okna terapeutycznego” prowadzi
w krótkim czasie do nieodwracalnego uszkodzenia narządu. W rozwiniętym odrzucaniu leki cytolityczne zastosowane jako leczenie pierwszego
rzutu mogą spowodować nieodwracalne lub ciężkie uszkodzenie
narządu.
Wyniki długoterminowe przeżycia po przeszczepie płuc są gorsze niż po
przeszczepach innych narządów. Według danych ISHLT (International Society
for Heart and Lung Transplantation) 10 lat przeżywa tylko do 40% chorych.
Wyniki długoterminowe są limitowane głównie przez przewlekły proces nazywany zarastającym zapaleniem oskrzelików (OB, BOS). Przewlekłe odrzucanie przeszczepionego płuca może rozpocząć się już od trzeciego miesiąca po
transplantacji i prowadzi do postępującej dysfunkcji przeszczepionego narządu o charakterze zarastającego zapalenia oskrzelików. Proces ten określa
się jako BOS (bronchiolitis obliterans syndrome), a zmiany ograniczone są
wyłącznie do oskrzelików końcowych i oddechowych, których bliznowacenie
i włóknienie prowadzi do zwężenia lub zamknięcia ich światła. W następstwie
dochodzi do postępującego zamykania oskrzelików włóknistą tkanką łączną.
Procesowi temu towarzyszy również zanik warstwy mięśni gładkich ściany
oskrzelika. Rozpoznanie kliniczne BOS można potwierdzić, wykonując biopsję transbronchialną lub otwartą przeszczepionego płuca i przy potwierdzeniu histopatologicznym rozpoznać OB.
Obecnie wprowadzono nowe pojęcie, szersze, obejmujące BOS – pojęcie
przewlekłej dysfunkcji przeszczepionego narządu tzw. CLAD (Chronic Lung
Allograft Dysfunction). Jest to określenie szersze niż BOS gdyż zawiera
w sobie oprócz opisywanej postaci obturacyjnej odrzucania również formę
restrykcyjną tzw. RAS (Restrictive Allograft Dysfunction). Diagnoza obu form
wymaga dodatkowych oprócz spirometrii badań (badanie tomokomputerowe,
pletyzmografia) i ma znaczenie prognostyczne.
Należy podkreślić że nie istnieje żaden uniwersalny schemat immunosupresji u chorych o przeszczepie płuc. Jedyna najczęściej występująca – choć
też nie zawsze stosowana – reguła stanowi, że we wczesnym okresie po
transplantacji immunosupresja powinna być trój-lekowa z uwzględnieniem
inhibitora kalcyneuryny. Poza tym, różnorodność schematów w zależności od
poszczególnych ośrodków jest bardzo duża. Dotyczy stosowania lub niestosowania indukcji, stopnia intensywności indukcji. Dotyczy również kombinacji
stosowanych leków, czasu ich włączania po przeszczepieniu narządu
Leki i techniki immunosupresji można podzielić na następujące grupy:
I.Indukcja
II. Leki i techniki zapobiegające wystąpieniu ostrego odrzucania
III. Leki i techniki stosowane w terapii ostrego odrzucania
IV. Leki i techniki stosowane w leczeniu humoralnego odrzucania
V. Leki i techniki stosowane w leczeniu BOS, OB.
2016-11-24 13:35:51
I. Indukcja
Specjalne postępowanie farmakologiczne/lecznicze, którego celem jest
zapewnienie we wczesnym okresie po przeszczepie czasu wolnego od reakcji
ostrego odrzucania komórkowego. Wg danych ISHLT (International Society
for Lung and Heart Transplantation, raport 2011) w okresie około-operacyjnym u prawie połowy chorych po przeszczepie płuc stosuje się indukcję
immunosupresji w postaci przeciwciał. W zależności od doświadczeń danych
ośrodków stosowany jest:
– basiliksimab, podawany w pierwszej oraz czwartej dobie po zabiegu
przeszczepienia po 1 amp. a 40 mg.
lub
– alemtuzumab, podawany w pierwszej dobie po przeszczepie – 1 amp. a 30
mg/ml (w przypadku przeszczepu u dzieci oraz osób starszych lub dorosłych
o niskiej masie ciała – poniżej 50 kg – należy dawkę zmniejszyć o połowę). Największe doświadczenie w tego typu indukcji po przeszczepie płuc posiada ośrodek UPMC Pittsburgh. Jest to również schemat, który stosowany jest od 2007
roku w wybranych przypadkach w Śląskim Centrum Chorób Serca w Zabrzu.
lub
– tymoglobulina, podawana przez pierwsze 10–21 dni po przeszczepieniu w dwojaki sposób: albo w stałych dawkach przeliczanych na masę ciała
chorego, albo w zależności od poziomu komórek CD3 (poziom oznaczany jest
codziennie w trakcie leczenia; docelowy poziom to mniej niż 50 komórek
w mikrolitrze). Dzięki oznaczaniu poziomu komórek CD3 łączna podana dawka tymoglobuliny jest znacznie mniejsza niż w przypadku podawania leku wg
masy ciała chorego (Rosengard).
Stosowanie indukcji skutkuje zmniejszonym odsetkiem występowania
ostrego odrzucania komórkowego we wczesnym okresie po przeszczepie
oraz pozwala na opóźnienie momentu rozpoczęcia terapii inhibitorem kalcyneuryny u chorych z upośledzoną funkcją nerek. przeszczepie, tempa wysycania, poziomów stężeń poszczególnych leków, różnorodności w utrzymywaniu odpowiednich poziomów leków immunosupresyjnych w różnych okresach
czasu po przeszczepie.
Opis stosowanej immunosupresji po przeszczepie płuc zaprezentowany
poniżej jest kompilacją podejścia do tego problemu prezentowanego w ośrodkach takich jak: Hannover, UPMC Pittsburgh, Columbia PMC NY, Papworth
hospital – Cambridge, Toronto oraz własnych autorskich schematów immunosupresji rozwiniętych na bazie doświadczeń Śląskiego Centrum Chorób
Serca w Zabrzu
W ośrodku zabrzańskim stosowane są wszystkie wyżej wymienione metody indukcji. Można też kojarzyć wybrane schematy – łączyć podawanie basiliksimabu z podawaniem tymoglobuliny wg poziomów CD3 – aczkolwiek
w ostatnim roku ukazaly się doniesienia o niezadowalających/niekorzystnych
efektach tego postępowania.
149
2016-11-24 13:35:51
Stosowana w latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych indukcja przy
użyciu przeciwciał monoklonalnych orthoklone (OKT 3, anty CD3) obecnie
używana jest rzadko. Dane z rejestru ISHLT (raport online 2012) wykazały
korzyść ze stosowania indukcji w postaci wydłużenia przeżycia zwracając
uwagę na ograniczenia w postaci braku uwzględnienia czynników towarzyszących jak wiek, doświadczenie ośrodka przeszczepiającego, analizowany
okres, stąd należy zachować ostrożność w stosunku do przedstawianych
danych (zalecenia autorów rejestru).
W trakcie leczenia indukcyjnego obowiązuje stosowanie oslonowe leczenia przeciwgrzybicznego (niezależnie od wyników badania mikrobiologicznego) wobec bardzo wysokiego stopnia ryzyka powikłań grzybiczych. Leczenie
to powinno obejmować w swoim spektrum zarówno grzyby rodzaju Candida
(również inne szczepy niż albicans) jak i Aspergillus. Należy stosować leki
z grupy echinokandyn (kaspofungina, mykamina, anidulafungina), szczególnie w przypadku, kiedy niepożądane są wahania poziomów inhibitorów kalcyneuryny lub preparaty worykonazolu czy posakonazolu. W wybranych przypadkach konieczne może być podawanie amfoteryczny.
II. Leki i techniki zapobiegające wystąpieniu
ostrego odrzucania
Leczenie podtrzymujące immunosupresyjne pacjentów po transplantacji
płuc jest terapią składającą się z trzech składników. Najczęściej stosowaną
i zalecaną jest kombinacja: inhibitora kalcyneuryny (cyklosporyna-A lub
takrolimus), leku hamującego proliferację limfocytów (mykofenolan mofetylu
lub azatiopryna) oraz glikokortykosteroidu. W doniesieniach ostatnich lat
daję się zauważyć osstrożną tendencję do zastępowania leków anty-proliferacyjnych lekiem z grupy inhibitorów m-TOR (sirolimus, ewerolimus). Takie
postępowanie znajduje silne odzwierciedlenie w sposobie prowadzenia
immunosupresji w SCCS w Zabrzu.
Inhibitory kalcyneuryny
1. Zarówno cyklosporyna A, jak i takrolimus należą do leków immunosupresyjnych o udokumentowanej skuteczności w przeszczepianiu płuc. Stosowanie cyklosporyny i takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji jest związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Działania
niepożądane po podaniu cyklosporyny to upośledzenie funkcji nerek,
nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, przerost dziąseł, hirsutyzm.
Podanie takrolimusu może być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy. Decyzja o zastosowaniu jednego z tych leków powinna być
podjęta dla każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści z zastosowania danego leku wobec ryzyka działań niepożądanych. U kobiet
2016-11-24 13:35:51
niewątpliwym problemem natury kosmetycznej jest hirsutyzm po podawaniu cyklosporyny A.
2. Inhibitory kalcyneuryny powinny być podawane pod kontrolą ich stężenia
podstawowego (przed podaniem kolejnej dawki) w krwi pełnej. Podobnie
jak w przypadku transplantacji innych narządów zasadą jest, że wyższe
stężenia inhibitorów kalcyneuryny stosuje się w pierwszym roku po
transplantacji, a niższe w okresie późniejszym oraz w zależności od zastosowanych jednocześnie innych leków immunosupresyjnych. Dawkowanie
cyklosporyny-A może być ustalane na podstawie 12-godzinnego profilu
farmakokinetycznego (AUC), jednak najczęściej wykorzystuje się do tego
celu oznaczenia minimalnych stężeń leku (C0).
Utrzymywanie leczenia immunosupresyjnego w kolejnych przedziałach czasu
1–3 miesięcy
3–6 miesięcy
6–12 miesięcy
>12 miesięcy
Stężenie
cyklosporyny A po 12h
250–350 ng/ml
250–300
200–300
200
Poziom takrolimusu
we krwi po 12h
15–17 μg/ml
12–15
10–15
8–12
Leki antyproliferacyjne
1. Do leków hamujących proliferację limfocytów stosowanych u chorych po
przeszczepie płuc należy mykofenolan mofetylu lub azatiopryna.
2. Zalecane dawkowanie mykofenolanu mofetylu u pacjentów po transplantacji płuc to 1,5-3,0 gramów na dobę. W celu ustalenia optymalnego dawkowania można oznaczać stężenie substancji czynnej (kwasu mykofenolowego) w surowicy – postępowanie niestandardowe.
3. Działania niepożądane po zastosowaniu mykofenolan mofetylu to głównie
podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego, najczęściej objawiające się biegunką oraz pogorszenie parametrów badania krwi, głównie
u układzie białokrwinkowym. W przypadku wystąpienia nasilonych działań
niepożądanych zalecane jest okresowe lub stałe odstawienie leku – prowadzenie immunosupresji dwu-lekowej (iCNI oraz steroid). Można także
mykofenolan zastąpić azatiopryną.
4. Działania niepożądane po stosowaniu azatiopryny to przede wszystkim
zaburzenia parametrów krwi obwodowej objawiające się głównie leukopenią. Należy wówczas odstawić azatioprynę. Można zastąpić ją mykofenolanem mofetylu. Działania niepożądane po zastosowaniu mykofenolan
mofetylu to głównie podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego,
najczęściej objawiające się biegunką oraz pogorszenie parametrów badania krwi, głównie w układzie białokrwinkowym. W przypadku wystąpienia
nasilonych działań niepożądanych zalecane jest zmniejszenie dawki leku.
Jeżeli mimo to utrzymują się objawy ze strony przewodu pokarmowego
mykofenolan należy odstawić lub rozważyć zastąpienie go azatiopryną.
151
2016-11-24 13:35:51
Dopuszcza się stosowanie immunosupresji dwu-lekowej. Lekiem podstawowym pozostaje inhibitor kalcyneuryny, dodatkowo podaje się steroid. Dawki leków pozostają takie same jak w terapii trójlekowej. Należy podkreślić, iż
jest to minimalny schemat immunosupresji u chorego po przeszczepie płuc.
Ze względu na brak jak do tej pory prospektywnych, randomizowanych
badań trudno jest jednoznacznie określić korzyści ze stosowania danego
leku. Podobnie jak w przypadku przeszczepiania serca w przypadku przeszczepiania płuc inhibitory kalcyneuryny, zarówno cyklosporyna, jak i takrolimus, są stosowane w pierwotnym schemacie leczenia immunosupresyjnego,
natomiast nie należy ich łączyć ze sobą. Nie wykazano przewagi żadnego
z tych leków w zakresie poprawy przeżycia pacjentów. Rejestr ISHLT z 2012
roku (on line) wskazuje, że w chwili obecnej częściej stosowany jest schemat
takrolimus i mykofenolan mofetylu niż cyklosporyna A i azatiopryna.
Inhibitory m-TOR
6. Sirolimus lub ewerolimus u chorych po przeszczepie płuc są stosowane
poza opisem rejestracyjnym. W USA rapamycyna nie jest dopuszczona
przez FDA do użycia w okresie wczesnym po przeszczepie płuc. Leki te
mogą stanowić alternatywę dla mykofenolanu lub azatiopryny ewentualnie
mogą zastąpić w długotrwałym leczeniu iCNI. Stężenia docelowe ewerolimusu (C0) we krwi pełnej to: 3–8 ng/ml z CyA i 8–10 ng/ml bez CyA, sirolimusu (C0) we krwi pełnej to: 8–12 ng/ml z CyA i 12–20 ng/ml bez CyA.
7. Należy podkreślić, że w Śląskim Centrum Chorób Serca w Zabrzu po raz
pierwszy na świecie z bardzo dobrym efektem zastosowano sirolimus we
wczesnym okresie po przeszczepie płuc (2001 rok, protokół autorski dr
Jacek Wojarski). Warunkiem włączenia leku była ścisła kontrola bronchoskopowa prawidłowego gojenia się miejsca zespolenia oskrzelowego.
Podobne próby opisano w okresie późniejszym w ośrodkach w USA i Niemczech. Stosowana indukcja pozwala na opóźnianie wdrażania leczenia
cyklosporyny A oraz na delikatne stopniowe zwiększanie jej dawki
w momencie włączenia. Rapamycyna z kolei włączana jest po zagojeniu
się zespolenia (najwcześniej czternaście dni, przeciętnie ok. trzeciego
tygodnia po zabiegu); jednocześnie w miarę wysycania stężeń rapamycyny
można redukować dawki cyklosporyny, jeżeli wystąpią cechy uszkodzenia
nerek. Protokół ma dwa zasadnicze cele: uchronić chorego przed nefrotoksycznym działaniem inhibitora kalcyneuryny i płynącymi stad towarzyszącymi powikłaniami (np. nadciśnienie tetnicze) oraz zastosowac od okresu
wczesnego po przeszczepie lek o znanym silnym działaniu antyproliferacyjnym dla fibroblastów co może ewentualnie wpłynąć na poprawę wyników
poprzez potencjalnie hamujący wpływ na rozwój OB. Chorych, u których
stosuje się rapamycynę należy szczególnie monitorować pod względem
zaburzeń parametrów gospodarki lipidowej oraz indukowanego rapamycyną zapalenia płuc.
2016-11-24 13:35:51
Glikokortykosteroidy
Glikokortykosteroidy stosowane są w okresie okołooperacyjnym – zwykle
0,5 grama bursztynianu metylprednizolonu na indukcję oraz w trakcie zabiegu 0,5 g bursztynianu metylprednizolonu w czasie zabiegu. Następnie ze
względu na trudno gojące się zespolenie oskrzelowe należy jak najszybciej
zredukować dawkę steroidu docelowo do 5 mg prednizolonu na dobę (możliwie w drugiej/trzeciej dobie po operacji przeszczepu). Ta niska dawka prednizolonu zazwyczaj kontynuowana jest do końca życia chorego.
Należy podkreślić, iż leczenie zapobiegające ostremu odrzucaniu w przypadku przeszczepu płuc wiąże się ze szczególnym ryzykiem powikłań płucnych o charakterze infekcyjnym. To z kolei pociąga za sobą często konieczność długotrwałej i szeroko spektralnej antybiotykoterapii. Tego typu
leczenie wraz z charakterystyką przeszczepionego narządu niesie z sobą
szczególne ryzyko powikłań grzybiczych. Stąd konieczność empirycznego,
profilaktycznego stosowania leków przeciw-grzybiczych, które często może
być kontynuowane miesiącami. Leczenie to powinno obejmować w swoim
spektrum zarówno grzyby rodzaju Candida (również inne szczepy niż albicans) jak i Aspergillus. Można stosować leki z grupy echinokandyn
(kaspofungina, mykamina, anidulafungina), szczególnie w przypadku, kiedy
niepożądane są wahania poziomów inhibitorów kalcyneuryny oraz gdy
leczenie będzie krótkotrwałe lub preparaty worykonazolu czy posakonazolu
(możliwość kontynuowania doustnego, przez dłuższy okres). W wybranych
przypadkach konieczne może być podawanie amfoteryczny (również postaci wziewnej).
III. Leki i techniki stosowane w terapii ostrego odrzucania
Leczenie ostrego odrzucania. Standardowo w leczeniu ostrego odrzucania podaje się metyloprednizolon w bolusie 500–1000 mg na dobę przez
3 kolejne dni. Następnie lek ten można kontynuować doustnie; podaje się
przez kolejne dni (do 7 dni doustnie w dawce 0,5–1 mg/kg mc). Po takim
leczeniu u większości chorych objawy ostrego odrzucania cofają się, stan
chorego wyraźnie się poprawia i powraca wydolność płuc. Jeżeli na podstawie oceny klinicznej chorego i ew. wyniku biopsji transbronchialnej okazuje
się, że proces odrzucania nadal się utrzymuje, wówczas postępowanie
należy rozszerzyć o przeciwciała monoklonalne ATG, ewentualnie OKT3.
Należy zdecydowanie podkreślić, że zastosowanie leczenia cytolitycznego
jako leczenia pierwszego rzutu w rozwiniętym klinicznie lub zaawansowanym histopatologicznie procesie ostrego odrzucania płuc jest przeciwwskazane. Można też rozważyć zastosowanie napromienianie tkanki limfatycznej (total lymphoid tissue irradiation) lub fotoforezę – techniki stosowane
sporadycznie.
153
2016-11-24 13:35:51
W trakcie leczenia ostrego odrzucania, podobnie jak w przypadku indukcji,
obowiązuje stosowanie oslonowe leczenia przeciwgrzybicznego (niezależnie
od wyników badania mikrobiologicznego) wobec bardzo wysokiego stopnia
ryzyka powikłań grzybiczych. Leczenie to powinno obejmować w swoim spektrum zarówno grzyby rodzaju Candida (również inne szczepy niż albicans) jak
i Aspergillus. Należy stosować leki z grupy echinokandyn (kaspofungina,
mykamina, anidulafungina), szczególnie w przypadku, kiedy niepożądane są
wahania poziomów inhibitorów kalcyneuryny lub preparaty worykonazolu czy
posakonazolu. W wybranych przypadkach konieczne może być podawanie
amfoteryczny.
IV. Leki i techniki stosowane w leczeniu
humoralnego odrzucania
Zasady leczenia odrzucania humoralnego nie odbiegają w swej istocie od
tych stosowanych w przypadku leczenia odrzucania humoralnego innych
narządów przeszczepionych. Stosuje się metody polegający na eliminacji
krążących przeciwciał (plazmaferezy, immunoabsorpcje), hamowania tworzenia kolejnych przeciwciał (IVIG – w dawce 1g/kg m. c., rituksymab).
V. Leki i techniki stosowane w leczeniu BOS, OB.
Jak do tej pory nieznane pozostaje leczenie przyczynowe BOS. Strategia
postępowania polega na ograniczeniu czynników prowadzących do rozwoju
BOS. W przypadku współistnienia choroby refluksowej przełyku stosowane
jest leczenie operacyjne (plastyka rozworu przełykowego, fundoplikacja),
w przypadku istnienia kolonizacji bakteryjnych konieczna jest ich eradykacja,
ważne również wydaje się zapobieganie epizodom odrzucania komórkowego
w pierwszym roku po przeszczepie poprzez stosowanie bardziej agresywnej
immunosupresji. Obecnie uważa się, że stosowanie azytromycyny przewlekle
u chorych z BOS poprawia rokowanie, jednak mechanizm działania pozostaje
nieznany – prawdopodobnie związany jest z wygaszaniem tzw limfocytarnego
zapalenia płuc, które uważane jest za wstęp do BOS.
Jako strategię w wybranych przypadkach już występującego zapalenia
zarostowego oskrzelików, która może skutecznie powstrzymywać rozwój BOS,
stosuje się oprócz ww eliminacji czynników ryzyka, całkowite napromienianie
tkanki limfatycznej (TLI- protokól New Castle UK). Takie zabiegi z powodzeniem przeprowadzono u chorych w Śląskim Centrum Chorób Serca we współpracy z Instytutem Onkologii w Gliwicach.
Należy jednak podkreślić, że rokowanie chorego z rozpoznaniem BOS jest
złe i często stanowi wskazanie do re-transplantacji.
2016-11-24 13:35:51
Piśmiennictwo
Christie JD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Aurora P, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Stehlik
J, Hertz MI.: The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:
twenty-seventh official adult lung and heart-lung transplant report--2010. J Heart Lung
Transplant. 2010 Oct;29(10):1104-18.
2. Krasinskas AM, Kreisel D, Acker MA, Bavaria JE, Pochettino A, Kotloff RM, Arcasoy S,
Blumenthal N, Kamoun M, Moore JS, Rosengard BR.: CD3 monitoring of antithymocyte
globulin therapy in thoracic organ transplantation. Transplantation. 2002 Apr
27;73(8):1339-41.
3. Wojarski J, Żegleń S, Kucewicz E, Przybylski R, Jastrzębski D, Sioła M, Głowacki J, Drżał K,
Nożyński J, Zembala M: Wdrożenie pierwszego w Polsce programu transplantacji płuc
szansą na uratowanie chorych z trwałym i nieodwracalnym uszkodzeniem tego narządu.
Kardiochir.Torakochir.Pol.2008; T.5, nr 2, s.163-170.
4. Lynch JP III, Ross DJ. Lung and Heart-Lung Transplantation. New York: Taylor & Francis
Group, 2006.
5. Zembala M, Wojarski J, Nożyński J, Religa Z. Przeszczep pojedynczego płuca, obu płuc,
serca i płuc. Zarys immunologii klinicznej. / Red.: M. Zembala, A. Górski, Warszawa :
Wydaw. Lekarskie PZWL, 2000
6. Zembala M, Wojarski J, Przybylski R, Nożyński J, Nadziakiewicz P, Czyżewski D, Perdeus J,
Czapla J, Glanc W, Jastrzębski D, Zakliczyński M, Żegleń S, Białkowski J, Wodniecki J,
Kozielska E, Kozielski J, Knapik P, Kalarus Z, Poloński L.: Pierwsze pomyślne transplantacje serca i płuc oraz płuc w Polsce – szansą dla chorych z nieodwracalnym uszkodzeniem
tych narządów. Kardiochir.Torakochir.Pol.2004; T.1 nr 1, s.98-105.
7. Groetzner J, Kur F, Spelsberg F, Behr J, Frey L, Bittmann I, Vogeser M, Ueberfuhr P, Meiser
B, Hatz R, Reichart B. Airway anastomosis complications in de novo lung transplantation
with sirolimus-based immunosuppression. J Heart Lung Transplant. 2004
May;23(5):632-8
8. King-Biggs MB, Dunitz JM, Park SJ, Kay Savik S, Hertz MI.: Airway anastomotic dehiscence
associated with use of sirolimus immediately after lung transplantation. Transplantation.
2003 May 15;75(9):1437-43.
9. Korom S, Boehler A, Weder W. Immunosuppressive therapy in lung transplantation: state
of the art. Eur J Cardiothorac Surg. 2009 Jun;35(6):1045-55.
10. Wojarski J., S. Zeglen, M. Ochman, W. Karolak, M. Zembala (Zabrze, Poland): Early sirolimus immunosuppression is safe in lung transplantation; J, Eur Respir J 2012; 40: Suppl.
56, . P2440
1.
155
2016-11-24 13:35:51
po przeszczepieniu
kończyny górnej
Adam Chełmoński (1), Maria Boratyńska (2)
1) Szpital im. Św. Jadwigi Śląskiej w Trzebnicy
2) Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej UM we Wrocławiu
Wstęp
Unaczynione alloprzeszczepy złożone (vascularised composite allotransplantation – VCA) stanowią wolno rozwijającą się gałąź chirurgii rekonstrukcyjnej
i transplantacyjnej. Według danych światowego rejestru, do roku 2015 wykonano ponad 100 przeszczepów kończyn i 30 przeszczepów twarzy. Obserwowane
wieloletnie dobre wyniki funkcji przeszczepionych kończyn górnych zmieniły
podejście chirurgów do stosowania tej metody leczenia. Przeprowadzone
badania wśród członków American Society for Surgery of the Hand wykazały,
że utrata obu rąk była akceptowanym wskazaniem do transplantacji przez 80%
chirurgów, natomiast utrata jednej dominującej ręki tylko przez 36%. Większość (82%) uważała transplantację ręki za operację wysokiego ryzyka, wskazując na długotrwałą immunosupresję jako główny czynnik ryzyka.
Unaczynione aloprzeszczepy złożone składają się z tkanek o różnym stopniu
immunogenności jak mięśnie, kości, chrząstki, unaczyniony szpik kostny i skóra. Produkcja komórek przez szpik dawcy może być czynnikiem immunomodulującym odpowiedź na aloprzeszczep. Skóra, natomiast jest immunologicznie
aktywnym narządem w którym znajdują się liczne limfocyty T, komórki prezentujące antygen, cytokiny i gdzie toczy się intensywna reakcja odpowiedzi na
aloprzeszczep. Utrzymanie takiego przeszczepu wymaga stałej, silnej immunosupresji, która powoduje wiele powikłań, znanych z transplantacji narządów
unaczynionych (zaburzenia metaboliczne, choroby układu krążenia, oportunistyczne infekcje, nowotwory). Szersze stosowanie transplantacji VCA będzie
możliwe po wprowadzeniu do praktyki klinicznej minimalizacji immunosupresji
lub też programów pozwalających na uzyskanie tolerancji operacyjnej.
Pomocne w ustaleniu siły immunosupresji jest poznanie ryzyka immunologicznego biorcy zarówno w oparciu o badania przeciwciał anty-HLA przed i po przeszczepieniu, liczby niezgodnych antygenów HLA jak i biomarkerów tolerancji lub
odrzucania. Trwające obecnie badania, w kilku ośrodkach europejskich (Innsbruck, Lyon, Monza, Valencia), u 18 biorców przeszczepu ręki lub twarzy testują
2016-11-24 13:35:51
molekularne wzorce tolerancji, które wcześniej zidentyfikowano u biorców przeszczepu nerki z operacyjną tolerancją (ClinicalTrials.gov:numer: NCT02055520).
Badania obejmują między innymi: fenotypowanie limfocytów B i wydzielanie
immunoregulacyjnych cytokin, ekspresję genów charakterystycznych dla limfocytów B, repertuar receptora limfocytów T (TCR repertoire), wytwarzanie interferonu
gamma w teście ELISPOT, oraz protokolarne biopsje skóry z oceną immunohistochemiczną. Oczekuje się, że badane biomarkery pozwolą wykryć pacjentów z tolerancją lub ze skłonnością do rozwoju przewlekłego odrzucania.
Zwraca się uwagę, że dobór HLA, który byłby możliwy przy dużej ilości
dawców, oraz udoskonalenie metod prezerwacji pobranych tkanek dla
zmniejszenia ich immunogenności pozwoliłyby na zmniejszenie zapotrzebowania na immunosupresję
Potrzebę przewlekłej immunosupresji mogłaby wyeliminować indukcja stanu
tolerancji immunologicznej u biorców VCA. Badania na modelu dużych zwierząt
wskazują, że najbardziej realistyczną metodą osiągnięcia tolerancji przeszczepów
wielotkankowych jest ustalenie stabilnego mieszanego chimeryzmu, czyli stanu
w którym w obrębie układu krwiotwórczego współistnieją komórki biorcy i dawcy.
Przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych dawcy, które są
przetrwałym źródłem leukocytów dawcy w tym tymocytów i komórek dendrytycznych ułatwia klonalną delecję prekursorów reaktywnych limfocytów T biorcy
zapewniając długotrwałą tolerancję przeszczepionego narządu oraz zapobiegając
chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVH – graft versus host disease).
Przed przeszczepem szpiku konieczne jest kondycjonowanie (naświetlanie całego
ciała w tym grasicy, podawanie ATG i innych przeciwciał), które zwiększa chorobowość biorców przeszczepu w okresie okołooperacyjnym. Ten problem rozwiązano
stosując opóźnioną tolerancję to znaczy, najpierw wykonywano przeszczep samego narządu z konwencjonalnym leczeniem immunosupresyjnym (takrolimus,
mykofenolan mofetilu i steroidy), a 4 miesiące później stosowano kondycjonowanie z następowym przeszczepieniem komórek szpiku dawcy.
Immunosupresja w transplantacji kończyn na świecie
Brak randomizowanych badań klinicznych w związku z niską liczbą przeszczepów, stanowi istotną przeszkodę w ustaleniu standardowego, skutecznego
programu immunosupresyjnego o niskim stopniu szkodliwości. W rezultacie
chorzy otrzymują immunosupresję podobną, ale nieco silniejszą, aniżeli biorcy
unaczynionych przeszczepów narządowych. Większość biorców otrzymuje
leczenie indukcyjne: u 50% stosowano thymoglobulinę; u 25% bazyliksymab;
u 14% alemtuzumab (w ośrodkach w Louisville, Walencji i Innsbrucku).
Podstawowy program leczenia immunosupresyjnego obejmuje takrolimus,
mykofenolan mofetylu (MMF) i prednizon. Dodatkowo, korzystny wpływ takrolimusu wynika z jego działania aktywującego drogi sygnałowe obejmujące
PI3K/Akt i Ras/ERK, co w rezultacie ułatwia regenerację aksonów.
157
2016-11-24 13:35:51
Stosowano też inne warianty leczenia immunosupresyjnego: 21,7% pacjentów otrzymywało jedynie takrolimus i steroidy; u 8,7% stosowano sirolimus;
u 8,7% stosowano niskie dawki takrolimusu, steroidów i everolimusu; 4,3%
było leczonych z użyciem sirolimusu i MMF; 13% nie otrzymywało steroidów.
Konwersje do inhibitorów mTOR stosowano w miejsce takrolimusu, z powodu
jego nefro lub neurotoksyczności lub w miejsce MMF; w jednym przypadku
z powodu chłoniaka a w 1 z powodu waskulopatii. U dwóch biorców, u których nie zastosowano indukcji oraz u dwóch, którzy otrzymywali dwu-lekowy
protokół immunosupresyjny, dodatkowo w terapii podtrzymującej stosowano
miejscowo maści z takrolimusem i z kortykosteroidami.
Programy immunosupresyjne, z których wycofywano steroidy w różnym okresie po transplantacji, nie kontrolowały dobrze alloreaktywności i często zmuszały do przywrócenia leczenia steroidami. W ośrodku w Louisville u 4 chorych
w indukcji stosowano alemtuzumab, a w leczeniu podtrzymującym takrolimus
i MMF. Epizody ostrego odrzucania skóry wystąpiły u 3 chorych i były łatwe
w leczeniu, natomiast u wszystkich 4 chorych rozwinęły się zmiany w naczyniach o typie hiperplazji błony wewnętrznej. Przywrócenie steroidów nie zahamowało progresji zmian. U jednego chorego wykonano reamputację 9 miesięcy
po transplantacji z powodu ciężkiego niedokrwienia kończyny.
W celu zminimalizowania immunosupresji, w latach 2009–2010 (Pittsburgh/Johns Hopkins), u pięciu biorców ręki zastosowano alemtuzumab
w celu deplecji limfocytów, a następnie takrolimus w monoterapii utrzymując
poziom 10–15 ng/ml w pierwszym miesiącu, a w kolejnych 4–12 ng/ml.
W 14 dobie chorzy otrzymali infuzję niemodyfikowanych komórek szpiku
kostnego dawcy (5–10 × 1000000000/kg masy ciała), które zawierały
komórki CD3, CD34 i komórki mezenchymalne. Infuzja tych komórek miała
spowodować wyczerpanie i usunięcie klonów limfocytów biorcy skierowanych
przeciw dawcy. To leczenie nie spowodowało indukcji chimeryzmu i nie zapobiegło epizodom ostrego odrzucania skóry. W biopsji skóry obserwowano
niewielkie okołonaczyniowe nacieki komórkowe. U części chorych we krwi
pojawiły się DSA, a u jednego chorego łagodne zwężenie światła naczyń.
U większości chorych wystąpiły przejściowo objawy uboczne leczenia takrolimusem (cukrzyca, hiperurikemia, wzrost stężenia kreatyniny).
Pod patronatem Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa jest prowadzone badanie
oparte na modyfikacji wyżej opisanego protokołu immunosupresyjnego, które ma objąć 30 biorców przeszczepu ręki poniżej łokcia (ClinicalTrials.gov:
numer NCT01459107). Zakończenie rekrutacji ma nastąpić w 2021 roku,
a zakończenie badania w 2026 roku. Celem tego badania jest redukcja reakcji odrzucania i minimalizacja immunosupresji.
Kolejna próba optymalizacji immunosupresji jest prowadzona pod patronatem prof. Lindy Cendales i Uniwersytetu w Durham; USA, Karolina Płn.
(ClinicalTrials.gov; numer: NCT02310867). Rozpoczęte w 2015 roku badanie
ma objąć 50 pacjentów po transplantacji kończyny. Pacjenci będą leczeni
belataceptem (preparat Nulojix), którego mechanizm działania polega na
2016-11-24 13:35:51
selektywnym hamowaniu aktywacji limfocytów T poprzez blokadę kostymulacji. Belatacept został zatwierdzony przez FDA do profilaktyki odrzucania
u pacjentów po przeszczepieniu nerki.
Przeszczepianie kończyny – doświadczenia własne
Biorcami alloprzeszczepu kończyny były osoby młode (w wieku 26–45 lat),
które poza utratą kończyny spowodowanej urazem, nie były obciążone żadnymi
chorobami, ani zaburzeniami jak np. hyperlipidemia, nadwaga, zaburzenia
gospodarki węglowodanowej, zakażenie wirusami hepatotropowymi. Z naszego doświadczenia wynika, że palacze tytoniu nie powinni być kwalifikowani ze
względu na zwiększone ryzyko rozwoju chorób naczyniowo-sercowych już w kilka lat po transplantacji. Większość ośrodków kwalifikuje do transplantacji
biorców w wieku 18-65 lat, z dobrym ogólnym stanem zdrowia, przestrzegając
podobnych zasad w ocenie pacjentów jak w transplantacji nerki. W czasie
oczekiwania na przeszczep oznaczane jest PRA (panel reactive antibodies),
ponieważ chorzy mogą być wysokouczuleni z powodu przetaczania dużej ilości
krwi w okresie urazu, w którym stracili kończynę. Oznaczane są także antygeny
HLA, chociaż obecnie nie służą dobraniu dawca-biorca.
Dawcami kończyn były osoby zmarłe, które również były dawcami innych
narządów. Dobór dawca-biorca odbywał się na podstawie wielkości kończyny,
płci (poza jednym przypadkiem, w którym rękę kobiety przeszczepiono mężczyźnie) zgodnej grupy krwi i ujemnej przedtransplantacyjnej próby krzyżowej
wykonanej metodą CDC (complement dependent cytotoxicity) z użyciem limfocytów T i limfocytów B dawcy.
U wszystkich chorych po przeszczepieniu kończyn górnych w Ośrodku
Transplantacji w Trzebnicy stosowano czterolekowy program immunosupresyjny, w skład którego wchodziła indukcja bazylyksymabem, a w leczeniu
podstawowym takrolimus, MMF i kortkosteroidy. Przed zabiegiem operacyjnym chorzy otrzymywali takrolimus 0,1 mg/kg m.c. p.o., MMF (CellCept)
– 2000 mg p.o. oraz bazylyksymab (Simulect) – 20 mg w infuzji dożylnej,
2 godziny przed rozpoczęciem zabiegu operacyjnego. Śródoperacyjnie podawano metyloprednizolon (Solu-Medrol) 500 mg i. v., którego wlew kończono
przed rewaskularyzacją.
Dwanaście godzin po zabiegu oraz w 2 kolejnych dniach chorzy otrzymywali 250 mg metyloprednisolonu iv, w czwartym dniu 125 mg, a od piątej do
14 doby 40 mg. Od 15 doby podawano prednizon 30 mg p.o., którego dawka
była stopniowo redukowana do 10 mg/dobę w 90 dniu po transplantacji.
Takrolimus (Prograf) podawano w dawce 0,1 mg/kg m.c. p.o. co 12 godzin,
a od 4-tej doby dawka była dostosowana do poziomu leku we krwi. W pierwszych
14 dniach poziom takrolimusu utrzymywano w zakresie 15–18 ng/ml; od 15. do
30 dnia 10–15 ng/ml, w okresie następnych 6 miesięcy 8–12 ng/ ml i powyżej
tego okresu 6–8 ng/ml.
159
2016-11-24 13:35:52
MMF (CellCept) podawano w dawce 3000 mg p.o. na dobę przez pierwsze
14 dni, a następnie 2000 mg/dobę, rozłożone co 12 godzin. Przy dobrej
tolerancji leczenia taką dawkę stosowano przez 12 miesięcy. Powyżej roku
redukowano dawkę MMF do 1500 mg, a następnie do 1000 mg/dobę.
Skuteczność tego leczenia immunosupresyjnego była dobra, tylko jeden
pacjent z przeszczepem obu kończyn we wczesnym okresie po transplantacji
miał jawne klinicznie ostre odrzucanie, natomiast wszyscy mieli liczne objawy
uboczne immunosupresji. We wczesnym okresie po transplantacji, u wszystkich wystąpiła cukrzyca, która nadal jest obserwowana u 2 chorych. Ponadto
u większości chorych utrzymuje się dyslipidemia, u 2 nadciśnienie tętnicze,
a u jednego znaczne obniżenie eGFR. W celu zmniejszenia wymienionych
skutków ubocznych leczenia immunosupresyjnego zredukowano dawki metyloprednisolonu oraz obniżono docelowe stężenie takrolimusu, pozostawiając
dotychczasową dawkę MMF. Obecnie proponowany schemat immunosupresji przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Cztero-lekowy schemat leczenia immunosupresyjnego po transplantacji kończyny
Czas
po
transplantacji
Docelowe
stężenia
takrolimusu
we krwi
Takrolimus
Mykofenolan
mofetylu
Kortykosteroidy
Dzień „0”;
bazyliksymab
20 mg iv
0,1 mg/kg m.c. p.o.
1500 mg p.o.
Metyloprednizolon
500 mg przed
rewaskularyzacją
Dzień 1–3
0,1 mg/kg m.c. p.o. co
12 godzin
1500 mg p.o.
co 12 godzin
Metyloprednizolon
dzień 1 – 250 mg;
2 i 3 – 125 mg
Dzień 4;
bazyliksymab
20 mg iv
co 12 godzin, w dawce
1500 mg p.o.
dostosowanej do poziomu co 12 godzin
Metyloprednizolon
40 mg
Około
15 ng/ml
Dzień 5–14
1500 mg p.o.
Prednizon
20mg
Około
15 ng/ml
Dzień 15–30
1000 mg p.o.
Prednizon
15 mg
10–15
ng/ml
Miesiąc 2–5
1000 mg p.o.
Prednizon
5–10 mg
10–15
ng/ml
Miesiąc 6–12
1000 mg p.o.
Prednizon
5 mg
8–10
ng/ml
Powyżej 1 roku
dostosowanej do poziomu
Prednizon
5 mg
6–8
ng/ml
500 mg p.o.
co 12 godz.
2016-11-24 13:35:52
W okresie pooperacyjnym chorzy otrzymywali: heparynę wielkocząsteczkową 5000 UI/dobę, a następnie heparynę drobnocząsteczkową (enoksaparynę) – 2 razy dziennie 0,3 mg s.c.; dekstran (40000) 500 ml przez 4 doby;
antybiotyk o szerokim zakresie działania przez 10 dni oraz nystatynę, kotrimoksazol, pantoprazol. Biorcy CMV negatywni, którzy otrzymali przeszczep
od CMV pozytywnego dawcy otrzymywali profilaktykę valgancyklowirem. Seronegatywni biorcy, którym przeszczepiono kończynę od sero-negatywnego
dawcy nie otrzymywali profilaktyki. W pozostałych przypadkach: biorca (+)/
dawca (+) lub biorca (+)/dawca (-) kontrolowana była wiremia i w razie potrzeby stosowano leczenie wyprzedzające gancyklowirem lub valgancyklowirem.
Efektywność leczenia immunosupresyjnego, poza oznaczaniem poziomu
takrolimusu, oceniano na podstawie wyglądu skóry (przede wszystkim
rumień, obrzęk, wysypka), wykonywania biopsji protokolarnych oraz ze wskazań klinicznych. Stan naczyń badano metodą Dopplera. Objawy uboczne
stosowanego leczenia oceniano na podstawie objawów klinicznych oraz
wskaźników hematologicznych i biochemicznych.
Epizody ostrego odrzucania i ich leczenie
W okresie pierwszego roku po przeszczepieniu VCA objawy ostrego odrzucania skóry stwierdzano u 80% biorców. W odróżnieniu od przeszczepów narządowych, odrzucanie to jest łatwo i wcześnie rozpoznawane. Zmiana wyglądu
skóry oraz łatwość wykonania biopsji dają możliwość szybkiego wdrożenia
leczenia. U ponad 50% chorych epizody ostrego odrzucania nawracają.
W ośrodku trzebnickim częstość ostrego odrzucania skóry rozpoznawana
na podstawie protokolarnych biopsji była dość wysoka, natomiast jawne klinicznie odrzucanie (widoczne zmiany skórne) stwierdzono u 3 chorych: u jednego
z przeszczepieniem obydwu rąk we wczesnym okresie po zabiegu transplantacji, u drugiego było związane z odstawieniem kortykosteroidów powyżej 2 lat po
przeszczepieniu, a u trzeciego z samowolną redukcją takrolimusu do połowy
poprzednio stosowanej dawki w 6.-tym roku po transplantacji.
Kliniczne objawy ostrego komórkowego odrzucania skóry charakteryzują się
ogniskowymi lub rozsianymi zmianami grudkowo-plamistymi, rumieniem,
obrzękiem, a w ciężkiej postaci złuszczaniem naskórka, owrzodzeniami i martwicą. Zmiany mogą także objąć skórę dłoni i łożysko paznokci. Histo-patologicznie ostre odrzucanie charakteryzuje się naciekiem komórkowym złożonym
z komórek CD3, CD8, CD4, CD68 i CD20 (0.5–5% wszystkich komórek). Zgodnie z klasyfikacją Banff 2007 jest określane w skali czterostopniowej. Banff
stopień I (łagodne ostre odrzucanie), jest rozpoznawany, gdy okołonaczyniowy
naciek limfocytarny dotyczy skóry; stopień II (umiarkowane ostre odrzucanie)
charakteryzuje się okołonaczyniowym naciekiem zapalnym obejmującym tkankę śródmiąższową i przestrzeń między skórą i naskórkiem i/lub dotyczy przydatków skóry; w stopniu III (ciężkie ostre odrzucanie) stwierdzany jest gęsty
161
2016-11-24 13:35:52
naciek zapalny z zajęciem naskórka, z apoptozą, dyskeratozą i/lub keratynolizą; stopień IV, najcięższy, jest nekrotycznym ostrym odrzucaniem z martwicą
naskórka i innych struktur skóry prowadzące do utraty naskórka.
Oprócz odrzucania komórkowego, po przeszczepie VCA obserwowano
odrzucanie humoralne z dominującą rolą alloprzeciwciał. Opisano przypadek
pacjenta, u którego 9 lat po przeszczepieniu obu rąk wystąpił ich obrzęk
z zaburzeniem funkcji, ale bez zmian skórnych. W biopsji skóry stwierdzano
agregaty limfocytów B oraz złogi C4d, a w surowicy przeciwciała anty-HLA
swoiste dla dawcy (DSA- donor specific antibodies). Odrzucanie było oporne
na standardowe leczenie. Pełną remisję zmian histologicznych oraz eliminację DSA uzyskano po leczeniu przeciwciałem anty CD20 (rituximab). Odrzucanie zależne od przeciwciał częściej występowało u wysokouczulonych
pacjentów po przeszczepieniu twarzy. W leczeniu tych chorych stosowano
plazmaferezy, dożylne wlewy immunoglobulin, eculizumab.
Według International Registry for Hand and Composite Tissue Transplantation
w leczeniu ostrego odrzucania u 60% raportowanych chorych stosowano bolusy
metyloprednizolonu, u 30% zwiększano doustne dawki prednizonu, u 7,5% biorców ze steroidoopornym odrzucaniem stosowano przeciwciała antylimfocytarne
(ATG). Równocześnie chorzy otrzymywali leczenie miejscowe w postaci maści
zawierającej tacrolimus lub kortykosteroidy. Często też zwiększano dawki podstawowych leków immunosupresyjnych. W drugim epizodzie ostrego odrzucania
zawsze podawano wlewy metyloprednizolonu lub alternatywnie ATG. W jednym
przypadku steroido i ATG-opornego odrzucania podano choremu alemtuzumab,
który spowodował ustąpienie zmian histologicznych w skórze.
Ostre odrzucanie nie było przyczyną utraty przeszczepionej kończyny
u pacjentów zażywających leki immunosupresyjne. Natomiast, u chorych,
którzy przestali zażywać leki, ostre odrzucanie doprowadziło do utraty funkcji
i reamputacji kończyny. Takie powikłanie wystąpiło u pierwszego pacjenta
przeszczepionego we Francji, w 1998 r. oraz u siedmiu z dwunastu chorych
przeszczepionych w Chinach.
W Ośrodku Transplantacyjnym w Trzebnicy, epizody ostrego odrzucania
leczono wlewami metyloprednisolonu od 250-500 mg przez 3 dni oraz miejscowym stosowaniem takrolimusu i kortykosteroidów w postaci maści lub
żelu. Dodatkowo wzmacniano podstawowe leczenie immunosupresyjne,
zwiększając dawkę MMF i/lub kortykosteroidów.
Przewlekłe odrzucanie
Przewlekłe odrzucanie VCA jest wynikiem nieadherencji do immunosupresji i nawracającego ostrego odrzucania. Diagnoza przewlekłego odrzucania
nie została ujęta w klasyfikacji Banff 2007. Do przewlekłego odrzucania
można zakwalifikować, opisane przez Kaufman i wsp., zmiany w naczyniach
kończyn, przypominające waskulopatię obserwowaną po transplantacji serca
2016-11-24 13:35:52
i nerek. Proliferację błony wewnętrznej tętnic i tętniczek z naciekiem komórkowym, okołonaczyniowe zwłóknienie, obserwowano, w różnym okresie czasu po transplantacji, u pięciu z sześciu chorych przeszczepionych w Louisville. U jednego z nich progresywne zwężenie, a w końcu zamknięcie światła
naczyń spowodowało konieczność reamputacji kończyny. Progresywną
waskulopatię, która także zakończyła się amputacją, obserwowano u pacjentów 36 miesięcy po allotransplantacji kolana. Możliwe są także inne manifestacje przewlekłego odrzucania VCA, jak atrofia mięśni i postępujące włóknienie skóry zaburzające funkcję kończyny. Regularnie powtarzane
obrazowanie naczyń przy użyciu techniki UBM (ultrasound biomicroscopy)
pozwala na wczesne wykrycie hiperplazji błony wewnętrznej w celu intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego.
Podsumowanie
Stosowane aktualnie leczenie immunosupresyjne, zbliżone do stosowanego w transplantacji nerek, nie chroni chorych przed ostrym komórkowym
odrzucaniem skóry, odrzucaniem zależnym od przeciwciał, a także przed
przewlekłym odrzucaniem w postaci progresywnej waskulopatii prowadzącej
do niedokrwienia kończyny. Objawy uboczne leczenia zwiększające ryzyko
chorób naczyniowo-sercowych, uszkodzenia nerek, rozwoju procesu nowotworowego, czy też oportunistycznych infekcji mogą wpłynąć na skrócenie
czasu przeżycia tej grupy chorych, dla których przeszczep nie jest zabiegiem
ratującym życie. Konieczna jest indywidualizacja leczenia immunosupresyjnego w oparciu o monitorowanie immunologiczne (między innymi: oznaczanie DSA, fenotypowanie limfocytów T i B, badanie testem ELISPOT produkcji
interferonu gamma przez limfocyty T w odpowiedzi na antygeny dawcy).
Szersze stosowanie unaczynionych alotransplantacji złożonych będzie
możliwe po wprowadzeniu do praktyki klinicznej programów minimalizacji
immunosupresji lub indukcji stanu tolerancji immunologicznej czy to poprzez
wywołanie stabilnego mieszanego hematopoetycznego chimeryzmu uzyskanego za pomocą przeszczepienia komórek macierzystych szpiku dawcy
narządu, czy też zastosowanie komórek regulatorowych T lub B, regulatorowych makrofagów, tolerogennych komórek dendrytycznych lub mezenchymalnych komórek pnia.
Piśmiennictwo:
1.
2.
3.
Bertrand AA, Sen S, Otake LR, Lee GK. Changing attitudes toward hand allotransplantation
among North American hand surgeons. Ann Plast Surg. 2014;72 Suppl 1:S56-60.
Brandacher G, Gorantla VS, Lee WP. Hand Allotransplantation. Semin Plast Surg 2010 ;
24: 11-7.
Brandacher G. Minimizing immunosuppression in hand transplantation. Expert Rev Clin
Immunol 2012; 8, 673.
163
2016-11-24 13:35:52
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Boratyńska M, Obremska M, Małecki R et al. Impact of immunosuppressive treatment on
the cardiovascular system in patients after hand transplantation. Transplant Proc. 2014;
46, 2890-93.
Cendales LC, Kanitakis J, Schneeberger S. et al. The Banff 2007 working classification of
skin-containing composite tissue allograft pathology. Am. J. Transplant 2008; 8(7),
1396–1400.
Chen B1, Xu H, Corbin DR, Ildstad ST. A clinically feasible approach to induce delayed
tolerance in recipients of prior kidney or vascularized composite allotransplants. Transplantation. 2012 Oct 15;94(7):671-8
Diefenbeck M, Nerlich A, Schneeberger S et al: Allograft vasculopathy after allogeneic
vascularized knee transplantation. Transpl Int. 2011; 24:e1-5.
Jablecki J, Kaczmarzyk L, Kaczmarzyk J, Chelmonski A. Unilateral arm transplant 28 years
after amputation: fourteen-month result. Transplant Proc. 2011; 43:3563–5.
Kanitakis J, Jullien D, Petruzzo P et al. Clinicopathologic features of graft rejection of the
first human hand allograft Transplantation 2003; 76 688- 93
Kaufman CL, Ouseph R, Blair B, et al. Graft vasculopathy in clinical hand transplantation.
Am J Transplant. 2012;12:1004–16.
Kueckelhaus M, Fischer S, Seyda M. I wsp.:Vascularized composite allotransplantation:
current standards and novel approaches to prevent acute rejection and chronic allograft
deterioration. Transplant International 2016; 29: 655-662.
Leonard DA, Kurtz JM, Cetrulo CL Jr. Achieving immune tolerance in hand and face transplantation: a realistic prospect? Immunotherapy. 2014; 6(5):499-502.
MacKay BJ, Nacke E, Posner M. Hand transplantation-a review. Bull Hosp Jt Dis, 2014;
72(1):76-88.
Petruzzo P, Kanitakis J, Badet L, et al. Long-term follow-up in composite tissue allotransplantation: in-depth study of five (hand and face) recipients. Am J Transplant. 2011;
11:808–16.
Ravindra KV, Ildstad ST. Immunosuppressive Protocols and Immunological Challenges
Related to Hand Transplantation w: Brandacher G, Lee WP Edit, Hand Transplantation,
Hand Clinics, 2011; 27 465- 477.
Roth ES, Buck DG, Gorantla VS, et al. The role of imaging in patient selection, preoperative
planning, and postoperative monitoring in human upper extremity allotransplantation. J
Transplant. 2014; 2014:169546.
Schneeberger S, Gorantla VS, Brandacher G, i wsp. Upper-extremity transplantation using
a cell-based protocol to minimize immunosuppression. Ann Surg. 2013; 257(2):345-51.
Sicard A, Kanitakis J, Dubois V i wsp.: An integrated view of immune monitoring in vascularized composite allotransplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2016; 21:516-22.
The International Registry on Hand and Composite Tissue Transplantation. Dostępne
http://www.handregistry.com
Unadkat JV, Schneeberger S, Horibe EH, et al. Composite tissue vasculopathy and degeneration following multiple episodes of acute rejection in reconstructive transplantation.
Am J Transplant 2010; 10: 251.
Weissenbacher A, Loupy A, Chandraker A, Schneeberger S: Donor-specific antibodies and
antibody-mediated rejection in vascularized composite allotransplantation. Curr Opin
Organ Transplant. 2016; 21:510-15.
Yamada Y, Benichou G, Cosimi AB, Kawai T. Tolerance induction after organ transplantation, “delayed tolerance,” via the mixed chimerism approach. Planting flowers in a battle
field. Chimerism. 2012; 3(1): 24–28.
2016-11-24 13:35:52

Zalecenia_immunopresyjne_2016

Transkrypt

Podobne dokumenty

CV prof. Sławomir Nazarewski

www.nowyhoryzont.com.pl Umiejętność współodczuwania