Dr Wojciech Matusewicz - Innowacyjne metody w

„Innowacyjne metody w profilaktyce
i leczeniu AIDS na bazie Narodowego
Programu Leczenia
Antyretrowirusowego”
Wojciech Matusewicz
Sylwia Chylak
Rafał Rdzany
Dział Programów Zdrowotnyych
Agencja Oceny Technologii Medycznych
Warszawa, 10.02.2012 r.
Problem zdrowotny
 wirusy HIV: HIV-1 oraz HIV-2, posiadają w 40–60% homologiczne
sekwencje aminokwasów. Należą do rodziny Retroviridae;
 na podstawie analizy filogenetycznej wśród izolatów HIV-1 - 3 grupy: M,
O i N. Większość szczepów HIV-1 odpowiedzialnych za pandemię grupa M. Badania sekwencji genomu HIV-1 w tej grupie ujawniły istnienie
podtypów/genotypów oznaczonych A, B, C, D, F, G, H, J oraz K;
 występowanie podtypów umożliwia śledzenie dróg rozprzestrzeniania się
zakażenia. W Europie Środkowej i Wschodniej występują podtypy A i B,
w Zachodniej – B, w Ameryce Północnej – B, a największe zróżnicowanie
dotyczy obszarów Afryki Subsaharyjskiej: A, C, D, F, G, H, J, K. W skali
globalnej dominuje podtyp C (około 60%).
 Zakażenia HIV-2 występują głównie w Afryce Zach.; infekcyjność 5-8 razy
mniejsza w porównaniu z HIV-1; rzadko przenosi się wertykalnie;
mniejsza wiremia i wolniejsza dynamika zmniejszania się liczby CD4+;
o wiele wolniej doprowadza do rozwoju AIDS; nie wykazuje wrażliwości
na NNRTI i może mieć wiele mutacji powodujących oporność na PI.
2
Problem zdrowotny
 Liczba zakażeń, ciężki przebieg chorób, nawroty oraz oporność na terapię
wzrastają, kiedy liczba limfocytów CD4 zbliża się do 200/μl. W ciągu roku
od obniżenia się liczby CD4 do 200/μl ryzyko wystąpienia choroby
wskaźnikowej przekracza 20%, a rok później 60%.
 Dzieci z HIV częściej zapadają na choroby wieku dziecięcego.
U zakażonych niemowląt objawy częste w przebiegu chorób wieku
dziecięcego (gorączka, biegunka, zmiany skórne) trwają dłużej i mają
bardziej nasilony przebieg. U większości dzieci-powiększenie węzłów
chłonnych, wątroby, śledziony, ślinianek, zaburzenia neurologiczne
(wynikające m.in. z zajęcia przez HIV UN), małopłytkowość, anemia,
opóźnienie rozwoju psychoruchowego. W miarę postępującego
upośledzenia układu odpornościowego, pojawiają się zakażenia
oportunistyczne i inne choroby związane z HIV.
3
Statystyka…światowa
• 2008 r. – 39,5 mln osób w świecie było zarażonych HIV
• w tym 95 % w najbardziej ubogich krajach Afryki
• 2,7 mln osób zaraża się rocznie
• 2 mln osób umiera rocznie
Od czasu identyfikacji HIV w 1983 r.
• Stosuje się obecnie 31 leków antyretrowirusowych
• Wg CDC (Centres of Disease Control and Prevention):
– Od 2003-2007 r. spadek zgonów wyniósł 17% - dzięki nowym
lekom innowacyjnym
• Najnowsze leki dają nawet 30 letnie przeżycie…a nawet
4
do naturalnej śmierci
Epidemiologia -Polska
Zakażenia HIV, zachorowania na AIDS i zgony chorych na AIDS w latach
1986-2010, dane wg stanu w dniu 28.06.2011 r. (Narodowy Instytut Zdrowia
Publicznego – Państwowy Zakład Higieny)
5
Epidemiologia
Zachorowania na AIDS rozpoznane w latach 2006-2010, według grupy ryzyka,
dane wg stanu w dniu 28.06.2011 r. (Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego –
Państwowy Zakład Higieny)
6
Epidemiologia
Średnia roczna liczba nowo wykrywanych zakażeń HIV w latach 2006-2010,
według województw, dane wg stanu w dniu 28.06.2011 r. (Narodowy Instytut
Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny)
7
Epidemiologia
Średnia zapadalność na AIDS w latach 2006-2010, według województw, dane
wg stanu w dniu 28.06.2011 r. (Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy
Zakład Higieny)
8
Aktualny stan finansowania/aktualna
praktyka
•
•
•
•
•
Rezolucja Sejmu RP z dnia 6 stycznia 1995 r.- na Radę Ministrów został
nałożony obowiązek przygotowania krajowego programu zwalczania i
zapobiegania zakażeniom wirusem HIV.
Pierwszy Krajowy Program był realizowany w latach 1996–1998.
Od 1999 r. „Krajowy Program Zapobiegania Zakażeniom HIV, Opieki nad
Żyjącymi z HIV i Chorymi na AIDS na lata 1999-2003; 2004-2006; 2007-2011”.
Następnie podstawą prawną działań było m. in. rozporządzenie Rady Ministrów
z dnia 13 września 2005 r. w sprawie Krajowego Programu Zwalczania AIDS i
Zapobiegania Zakażeniom HIV (Dz. U. Nr 189, poz. 1590). Zadania
realizowane były zgodnie z Harmonogramem realizacji Krajowego Programu
Zwalczania AIDS i Zapobiegania Zakażeniom HIV opracowanym na lata 20072011, zaakceptowanym przez Radę Ministrów na posiedzeniu w dniu 31
października 2006 r.
W chwili obecnej podstawę prawną działań stanowi rozporządzenie Rady
Ministrów z dnia 15 lutego 2011 r. w sprawie Krajowego Programu
Zapobiegania Zakażeniom HIV i Zwalczania AIDS (Dz. U. Nr 44, poz. 227).
9
• Dotychczas udało się jedynie opracować preparaty,
które zapobiegają namnażaniu się wirusa lub
utrudniające jego wnikanie do komórek
• Trzy enzymy decydują o łączeniu się wirusa HIV
z komórką
– Proteaza
– Odwrotna transkryptaza
– Integraza
10
Wytyczne kliniczne –przykłady leków i
schematów leczenia
NRTI
PI
NNRTI
ABC-Abacavir
FTC-Emtricitabine
3TC-Lamivudina
d4T-Stavudine
TDF-Tenofovir
AZT-Zidovudine
ATV-Atazanavir
Darunavir
Fosamprenavir
IDV-Indinavir
LPV-Lopinavir
NFV-Nelfinavir
RTV-Ritonavir
TPV-Tipranavir
EFV-Efavirenz
T-20MVCRALEtravirine
Enfuvirtide Maraviroc Raltegravir
NVP-Nevirapine
Rilpivirine
Ogólne
zalecenia
Inhibitor
fuzji
Bloker
CCR5
Inhibitor
integrazy
PTN AIDS 2011
WHO 2010
Department od
Health and Human
Services DHHS 2011
2 NRTI+1NNRTI
2 NRTI+1PI
2 NRTI (AZT,
TDF)+1NNRTI
2NRTI+1NNRTI lub
1PI lub 1II lub
antagonista CCR5
II rzut
2NRTI (AZT,
TDF)+1PI (ATV, LPV)
III rzut
II, NNRTI i PI drugiej
generacji
11
System HAART ( cART )
HIGHLY
ACTIVE
ANTIRETROVIRAL
THERAPY
STANDARD LECZENIA 3-4
p-wirusowe jednocześnie
1 miesięczna terapia - ok 1000 Euro
Najniższa cena terapii w krajach UE została osiągnięta w Polsce
12
System HAART
Zalety HAART
• zahamowanie replikacji wirusa, aż do stanu
niewykrywalności (dostępnymi obecnie testami)
• umożliwienie odbudowy układu immunologicznego,
wzrost liczby limfocytów CD4.
• zmniejszenie ryzyka infekcji innych osób w przypadkach
ekspozycji
Wady HAART
• brak możliwości całkowitej eliminacji wirusa
• pojawienie się lekooporności HIV
• koszty
13
System HAART
Krótkoterminowe działania niepożądane HAART
• biegunka
• ogólne złe samopoczucie
• przewlekle zmęczenie
• Bezsenność
Długoterminowe działania niepożądane HAART
• zespół lipodystrofii
• kwasica mleczanowa
• oporność na insulinę
• dyslipidemia
• uszkodzenie wątroby
14
Kryteria nieskuteczności HAART
• Niewystarczające zmniejszenie wiremii w okresie 4-8
tygodni od początku leczenia
• Utrzymanie się wykrywalnego poziomu RNA HIV
w osoczu po upływie 4- 6 meisięcy od początku leczenia
• Ponowne pojawienie się RNA HIV w osoczu po
początkowej
supresji
wiremii
do
wartości
niewykrywalnych
• kliniczny postęp choroby
15
Co to są CCR5 /CxCr4 – są receptorami
beta-chemokin
• Komórki mogą wykazywać ekspresję odmiany białka
CCR5-delta32 i nie posiadają zarówno receptorów
CCR5 i CxCR4 na swoich powierzchniach i dają
odporność na różne odmiany wirusa HIV ( HIV X 4 )
• U ludzi gen CCR5 jest położony na chromosomie 3 .
• W niektórych populacjach delecja (mutacja genowa)
w obrębie genu CCR5 i CxCR4 powoduje oporność na
zakażenie HIV -1.
Stąd poszukiwania blokerów tych białek !
16
Antagoniści CCR5 /CXCR4
UWAGA:
• CCR5 znajduje się na powierzchni makrofagów
limfocytów T. Na limfocytach spoczynkowych ekspresja
CCR5 jest niewielka i zwiększa po wpływie aktywacji
tych komórek
• CXCR4 - występuje wyłącznie na powierzchni limfocytów
T
• Zablokowanie CCR5 i/lub CXCR4 hamuje wnikanie HIV
do komórki
17
Inhibitory Fuzji
• Blokujace wejście HIV do limfocytu CD4
• T-20 – ENFUWIRTYD
• T-1249- II generacja( kilkakrotnie wyższa aktywność
w hamowaniu namnażania się wirusa niż T-20)
18
Milowy krok w innowacji leczenia AIDS
• 2008 –rejestracja pierwszego leku tzw.
INHIBITORA INTEGRAZY – RALTEGRAVIR
Integraza to jeden z enzymów niezbędny do replikacji
wirusa HIV
19
wytyczne kliniczne
Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS 2011
British HIV Association BHIVA 2010
Department of Health and Human Services DHHS 2011
World Health Organization 2010
Konieczność wdrożenia ART, gdy liczba CD4 mniejsza niż 350 kom/mm3; u wszystkich
dzieci poniżej 12 m.ż., 12-24 m.ż. niezależnie od poziomu CD4; 24-59 m.ż. CD4≤750;
powyżej 5 r.ż. jak u dorosłych.
Decyzja o rozpoczęciu ART powinna być podjęta wspólnie przez pacjenta i lekarza
doświadczonego w prowadzeniu takiego leczenia. Poinformowanie pacjenta, że
leczenie powinno być kontynuowane do końca życia.
Wybór schematu powinien być zindywidualizowany, oparty na wirologicznej
skuteczności, toksyczności, częstotliwości podaży leku, potencjalnych interakcji i
lekooporności.
Zmiana raz ustalonej ART następuje tylko, gdy jest niezbędnie konieczna.
 Badanie wiremii RNA HIV co najmniej 2 razy/rok u pacjentów nieleczonych oraz
leczonych, częstsze badanie u dzieci, pacjentów źle tolerujących leczenie; wiremia
>50 kopii/mL stwierdzona w 2 kolejnych badaniach-wirusowe niepowodzenie
leczenia.
 Oznaczanie lekooporności u osób z noworozpoznanym zakażeniem i gdy nie
planuje się rozpoczęcia leczenia.
20
wytyczne kliniczne cd.
 Oznaczanie subtypu,
 Oznaczanie tropizmu-wprowadzenie marawiroku MVC (lek z nowej grupy
koreceptorów-koreceptora CCR5),
 Analiza profilu genetycznego pacjenta co najmniej alleli układu HLA (HLA
B*5701)-przed włączeniem abakawiru w celu zmniejszenia występowania
reakcji nadwrażliwości.
 Badanie CD4-przed ART, w momencie rozpoczęcia, w trakcie
i w przypadku niepowodzenia klinicznego.
 Rutynowe łączenie małych dawek RITONAWIRU z innym
Inhibitorem proteazy np. Indinavir
lub ….
Jest osiągalny lek ,który jest połączeniem Ritonaviru i Liponaviru (Kaletra –w
bogatych krajach Aluvia –w ubogich Krajach )
21
wytyczne kliniczne
British HIV Association BHIVA 2010
Leczenie antyretrowirusowe osób zakażonych HIV-2:
• nie powinno się stosować leków NNRTI;
• nie zaleca się stosowania inhibitorów fuzji (ang. fusion inhibitors);
• nie rekomenduje się stosowania kombinacji potrójnych leków
nukleozydowych;
• zaleca się stosowanie inhibitorów integrazy (ang. Integrase
inhibitors)- raletagravir;
• nie wszystkie leki z grupy inhibitorów proteazy można stosowaćnelfinavir, amprenavir nie są rekomendowane, tipranavir i atazanavir
powinny być stosowane z ostrożnością;
• brak jednoznacznych dowodów do stosowania antagonistów CCR5.
22
wytyczne kliniczne
DHHS 2011, British HIV Association BHIVA 2010, WHO 2010
Postępowanie z zakażeniem HIV u kobiet ciężarnych:
• Wszystkie kobiety powinny mieć wykonywany test w kierunku zakażenia HIV na
wczesnym etapie ciąży;
• Należy zbalansować ryzyko transmisji wirusa HIV z toksycznością terapii;
• Zydowudyna AZT stosowana w monoterapii, która powinna być podawana od
28 tygodnia pozostaje aktualną opcją dla kobiet: z HIV RNA <10 000/mL,
zakażonych dzikim typem wirusa, nie wymagających HAART dla zdrowia matki,
nie chcących otrzymywać HAART w trakcie trwania ciąży, chcących urodzić
poprzez cięcie cesarskie;
• Nie należy przepisywać terapii zawierającej 2 leki NRTI;
• Należy przepisać skuteczną terapię, tzn. składającą się z 3 lub więcej leków:
jeśli zgodnie z wytycznymi dla dorosłych jest wskazana ze względu na stan
zdrowia matki; rozpoczynając podawanie leczenia po ukończeniu I trymestru;
jeśli poziom matczynej wiremii jest wyższy niż 10 000 mL i nie ma wskazań do
stosowania HAART; zaczynając od 20-28 tygodnia, jako alternatywa do AZT
i cięcia cesarskiego; jeśli wykryto oporność genotypową lub fenotypową;
23
wytyczne kliniczne cd.
DHHS 2011, British HIV Association BHIVA 2010, WHO 2010
Postępowanie z zakażeniem HIV u kobiet ciężarnych cd.:
• Krótkoterminowa ART (START) stosowana jako prewencja transmisji wirusa
z matki na dziecko powinna: zostać przerwana po porodzie, idealnie kiedy
poziom wiremii będzie niższy niż 50 kopii/mL; zostać przerwana
z ostrożnym uwzględnieniem okresu półtrwania każdego z komponentów,
aby uniknąć nieplanowanej monoterapii po zaprzestaniu leczenia,
w szczególności dla leków, na które łatwo powstaje oporność;
• HAART rozpoczęta przed poczęciem, powinna być zazwyczaj
kontynuowana przez całą ciążę; dla ciężarnych należy stosować takie same
dawki jak dla dorosłych.
• Prawidłowe leczenie ciężarnych daje dzisiaj 100% szanse na urodzenie
zdrowego dziecka !!!
24
wytyczne kliniczne
PTN AIDS 2011, BHIVA 2010, WHO 2010
Profilaktyka zakażeń HIV u noworodków:
• zydowudyna ZDV jest podstawowym lekiem z grupy NRTI, który powinien
być zastosowany u ciężarnej HIV(+) w sytuacji, gdy ART ma zostać
zastosowana z powodu profilaktyki zakażenia płodu i noworodka;
• w ciągu 4h od urodzenia rozpocząć profilaktyczne podawanie leków ARV;
• jeśli kobieta była leczona ART i w 34-36 t.c. miała wiremię ˂50 kopii/mL, nie
miała głębokiego niedoboru odporności, to noworodek powinien otrzymać
tylko ZDV przez 4 tyg.
• jeśli rozpoznanie HIV u matki postawiono w momencie porodu lub tuż po,
brakuje informacji o VL HIV i CD4 z 34–36 tygodnia ciąży u matki, lub
pomimo ART utrzymuje się stale wykrywalna wiremia – VL HIV >50
kopii/mL, noworodek powinien otrzymać 3 leki-ZDV (4 tyg.) + lamiwudyna
3TC (4 tyg.) + newirapina NVP (2 tyg.);
• do wykluczenia zakażenia konieczne są 2 wyniki badań wykonanych
powyżej 30 dnia życia, jeśli są wątpliwości, że matka mogła karmić piersią,
ostatnie badanie należy wykonać w wieku 6 miesięcy. Badanie z okresu
noworodkowego nie jest podstawą do wykluczenia zakażenia.
25
wytyczne kliniczne
PTN AIDS 2011, BHIVA 2011
Leczenie dzieci:
• dzieci wertykalnie zakażone HIV powinny otrzymać leczenie ARV przed
ukończeniem wieku 3 miesięcy;
• przed rozpoczęciem terapii należy oznaczyć oporność na leki ARV oraz
allele HLA B5701. Jeśli doszło do zakażenia HIV pomimo profilaktyki
transmisji wertykalnej i jednym z leków była newirapina, to w terapii dziecka
nie należy stosować NNRTI;
• u dzieci w wieku poniżej 3 lat w I schemacie z wyboru pozostają: 2NRTI +
LPV/r (PI) (lopinavir/ritonavir) lub 2NRTI + NVP (NNRTI);
• powyżej 3 lat lekiem z wyboru z NNRTI jest EFV (nie u dziewcząt ≥4
stopnia dojrzałości płciowej wg Tannera);
• dzieci powyżej 6 lat: 2NRTI+EFV (NNRTI) lub 2NRTI+LPV/r (PI);
• u nastolatków (od 4 stopnia dojrzałości płciowej wg Tannera): TDF
(tenofowir) (NRTI) + 3TC (lamiwudyna) (NRTI) lub FTC (emtricitabine)
(NRTI).
26
Badania kliniczne
• Obecnie w badaniach klinicznych (I/II i III faza) w AIDS
znajdują się:
• Leki przeciwnowotworowe – 2 leki (hamujące
angigenezę)
– (Mięsak Kaposiego wywołuje HHV-8 –obecnie Daunorubicyna
liposomalna+Paklitaksel
•
•
•
•
•
Leki przeciwwirusowe – 56 leków
Terapia genowa – 3 leki
Immunomodulatory – 4 leki
Szczepionki – 33 leki
Inne – 2 leki
27
P-wirusowe leki innowacyjne
•
•
•
•
•
•
Interferon-alpha-n3
Antagonista receptora CXCR4
P-ciało monoklonalne anti-CD8mAb , KD-247
Żel waginalny z grupy NNRTI (dapivirine)
Inhibitory integrazy (nowe- GSK 1247303, 1265744 )
Antagoniści CCR5 (nowe- TBR -220, TBR-652)
28
Leki immunomodulujące i Szczepionki
• Rekombinowana ludzka Interleukina 7
• Szczepionki:
Francuska
Amerykańska
Kanadyjska
Włoska
Najbardziej zaawansowane badania
kliniczne
29
Inne
Pregabalina – w HIV skojarzonym z neuropatią
Terapia Genowa
1. HIV- replication inhibitor (LEXGENLEUCEL-T)
2. SB-728-T
3. STEALH VECTOR (HGTV-43TM)
Antisense gene medicine
30
Walka z lekoopornością wirusa
• Całkowita zmiana leków na inne
• Tzw. MEGA-HAART – dodatkowe podanie 2-3 leków
i/lub zwiększenie dawki
• „WAKACJE LEKOWE” – chyba nieskuteczna metoda…..
31
Medycyna komplementarna i
alternatywna
•
•
•
•
Zioła-brak dowodów
Akupunktura- leczenie objawowe
Selen –pewne, mało przekonywujące dowody
Multiwitaminy
–pewne
korzyści
u
ciężarnych
i wygłodzonych dzieci i ciężarnych w Tanzanii
• Witamina A , Cynk , Żelazo -wg.WHO wprost szkodliwe
w suplementacji w leczeniu AIDS
32
Wpływ na budżet systemu ochrony
zdrowia Narodowego Programu "walki
z AIDS " w Polsce
•
Program finansowany będzie z budżetu ministra właściwego do spraw
zdrowia z części 46 – Zdrowie, dział 851 – Ochrona Zdrowia, rozdział
85 149 – Programy Polityki zdrowotnej.
•
Wydatki na realizację Programu w latach 2012–2016 zostały oszacowane
na kwotę 1 030 390 841,00 zł. W roku 2012 wydatki wyniosą 191 000 000
zł, jednak w pozostałych latach mogą ulec zmianie, gdyż budżet na
programy zdrowotne z rozdziału 85149 – Programy Polityki zdrowotnej
planowany jest na okres jednego roku i ostateczna wysokość środków
finansowych uzależniona jest corocznych decyzji Kierownictwa Ministerstwa
Zdrowia.
33
Priorytety WHO
• Walka z lekoopornością
• Szeroki dostęp do leków antyretrowirusowych w krajach
ubogich
Stąd tak ważne porozumienie TRIPS z 12.07.2007
w Strasburgu !!!
34
Porozumienie w sprawie Handlowych
Aspektów Praw Własności Intelektualnej
• Integralna część porozumienia WTO - Polska w TRIPS
Od 2000 r.
Parlament Europejski (17.05.06) w sprawie udzielania
licencji przymusowych na patenty dotyczące
wytwarzania produktów farmaceutycznych
przeznaczonych na wywóz do krajów , w których
występują problemy związane ze zdrowiem publicznym
-
35