Leki p/bólowe cz. 1 - Zakład Farmakologii i Toksykologii

Leki przeciwbólowe
ćwiczenia cz.I
Dr n. med. Marta Jóźwiak-Bębenista
Zakład Farmakologii
Uniwersytet Medyczny
[email protected]
Ból
Nieprzyjemne doznanie czuciowe
i emocjonalne związane z rzeczywistym
lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek
lub opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia
IASP 1979
Definicja bólu
doznanie czuciowe powstające wówczas, gdy
mechaniczne, termiczne, chemiczne lub
elektryczne bodźce przekroczą wartość
progową (tzw. próg bólowy) i w wyniku tego
prowadzą do uszkodzenia tkanek i uwolnienia
mediatorów bólu.
Ból (dolor)
W mechanizmie powstawania bólu odgrywają
rolę m.in. związki bólotwórcze:
• Histamina
• Serotonina
• Bradykinina i inne peptydy
• Prostaglandyny (zwłaszcza E1)
• Leukotrieny
• Substancja P – podstawowy mediator w
drogach przewodzących
Ból (dolor)
Ból może też być wyzwolony przez silne
pobudzenie przewodzących impulsy bólowe
włókien nerwowych bez wywołania
jednoczesnego uszkodzenia komórek.
NOCYCEPCJA
• Wywołanie, przewodzenie i ośrodkowe
przetworzenie impulsów bólowych określa się
mianem nocycepcji. Inaczej całość
procesów związanych z odczuwaniem bólu, na które
składają się 4 etapy:
– Recepcja (inaczej transdukcja, oznacza zmianę
energii bodźca na impuls nerwowy)
– Przewodzenie
– Modulacja
– Percepcja
Wstępujący układ nocyceptywny i
zstępujący układ antynocyceptywny
Ból (dolor)
• Ból w organizmie wywołuje złożone zjawiska
obejmujące reakcje:
- psychiczne (cierpienie)
- ruchowe (odruch obronny, skurcz mięśni w
okolicy działania bodźca, grymas)
- autonomiczne (przyspieszenie tętna, RR,
przekrwienie, pot)
- hormonalne (uwalnianie A, innych hormonów)
Rodzaje bólu
• Nocyceptywny

– fizjologiczny
– patologiczny
• Neuropatyczny
Ostry
Przewlekły
Somatyczny
– powierzchniowy
– głęboki

wisceralny
Podział bólu - kryterium czasu
• Ból ostry: czas trwania < 3 miesięcy
• Ból przewlekły: czas trwania > 3 miesięcy
• Ból przetrwały: dolegliwości bólowe
występują pomimo wygojenia się tkanek
Ból nocyceptywny
Ból patologiczny nocycept.
Ból fizjologiczny nocycept.
• Powstaje jako system ostrzegawczy • powstaje w następstwie
uszkodzenia lub zapalenia
przy działaniu mechanicznych (np.
ucisk), chemicznych (np. kwasy) lub tkanki
termicznych (np. gorąco) bodźców
na zdrową tkankę.
Reakcja bólowa jest wyzwolona przez
pobudzenie zakończeń czuciowych
nocyceptorów (receptorów bólu).
Ból szybki, ostry przewodzony
włoknami A-δ.
Ból neuropatyczny
powstaje wtedy, gdy nerwy obwodowe zostają
uszkodzone przez zmiażdżenie, ucisk,
przecięcie (amputacja), zapalenie (np. w
półpaścu) lub zaburzenia metaboliczne
(cukrzyca)
Ból neuropatyczny
•
•



•
•
Leki przeciwdepresyjne
– TLPD
• Amitryptylina
• Nortryptylina
– NSRI
• Wenlafaksyna
• Duloksetyna
Leki przeciwpadaczkowe
Pregabalina
Gabapentyna
Karbamazepina
Opioidy
– Tramadol
– Morfina
LA
– Lidokaina -5% plastry
Ze względu na miejsce
powstawania ból dzieli się na:
• Somatyczny:
• Narządowy (wisceralny
lub trzewny)
- ból powierzchniowy pochodzi
ze skóry
- ból głęboki
pochodzi z mięśni, stawów, kości
i tkanki łącznej
Związany z podrażnieniem odpowiednich zakończeń
nerwowych na skutek procesów zapalnych lub urazu
Ból trzewny (wisceralny)
związany jest z procesami chorobowymi w
obrębie narządów wewnętrznych.
W powstawaniu bólów trzewnych odgrywa
rolę niedokrwienie, rozciąganie ścian trzewi,
skurcz mięśni gładkich, związki bólotwórcze,
podrażnienie zakończeń nerwowych w
otrzewnej, opłucnej lub osierdziu.
Ból fantomowy
odczuwanie przez chorego bólu w obrębie
amputowanych kończyn lub ich części. Bóle
szczególnie ciężkie i trudne do leczenia.
Fibromialgia
• Przewlekły uogólniony
ból mięśniowostawowy
• Bolesność w typowych
punktach uciskowych
• Zaburzenie snu
• zmęczenia, uczucie
sztywności
• Lęk i depresja
Nerwoból (neuralgia)
jest związany z uszkodzeniem nerwu
obwodowego. Ma charakter ostry, rwący,
promieniuje wzdłuż okolicy unerwionej przez
dany nerw.
Ból psychogenny
W niektórych nerwicach, zwłaszcza w histerii
oraz w depresji chorzy odczuwają rozmaite
bóle bez ustalonego podłoża organicznego.
– Rozpoznanie bólu psychogennego należy
ustalać z dużą ostrożnością.
Zwalczanie doznań bólowych za pomocą
leków:
• Zapobieganie nadwrażliwości nocyceptorów poprzez
hamowanie syntezy PG za pomocą NSAIDs.
• Obwodowe działanie p/bólowe uzyskiwane za pomocą
opioidów
• Zapobieganie powstawaniu pobudzeń nocyceptorów przez
stosowanie powierzchniowo lub nasiękowo LA
• Hamowanie przewodzenia w nerwach i drogach bólowych –
LA
• Hamowanie bólu za pomocą działania ośrodkowego –
opioidy, NSAIDs lub leków p/depresyjnych
• Wpływ na towarzyszące bólom przeżycia za pomocą
opioidów, neuroleptyków i leków p/depresyjnych
Podstawowe grupy leków
przeciwbólowych:
•
•
•
•
Opioidy
NLPZ
Leki znieczulające miejscowo
Leki nieopioidowe działające na oun, np.:
– przeciwdepresyjne (amitryptylina), anksjolityki
(diazepam, hydroksyzyna), neuroleptyki
(haloperidol, prochlorperazyna)
– stosowane w szczególnych jednostkach
chorobowych, np. karbamazepina (leczenie
neuralgii nerwu trójdzielnego), ergotamina
(leczenie migreny)
Zasady stosowania leków
przeciwbólowych
• NSAIDs wskazane w patofizjologicznych bólach
nocyceptywnych, u których podłoża leży proces
zapalny
• Opioidy w bólach pourazowych, pooperacyjnych i
nowotworowych
• Trójpierścieniowe leki p/depresyjne oraz niektóre
leki przeciwdrgawkowe w leczeniu bólu
neuropatycznego
• Tryptany w znoszeniu bólów migrenowych.
Leki wspomagające (adjuwanty):
• Leki przeciwdepresyjne
• Leki przeciwdrgawkowe
• Środki znieczulenia miejscowego
• Kortykosteroidy (dexametazon)
• Blokery receptora NMDA (ketamina, dekstrometorfan)
•
•
•
•
Leki przeciwlękowe i nasenne
Leki przeciwwymiotne
Przeczyszczające, rozkurczowe
Leki przeciwświądowe
Skale oceny stopnia natężenia bólu
werbalna
numeryczna
wizualna
(ang. Visual Analogue Score, VAS)
Mechanizm działania NLPZ
hamowanie aktywności
cyklooksygenazy
prostaglandynowej,
niezbędnej do przemian
metabolicznych kwasu
arachidonowego
Izoformy COX-1 i COX-2
Charakterystyka izoform enzymu
cyklooksygenazy
• COX-1 – enzym konstytutywny, rola
„dobroczynna”, odgrywa fizjologiczną rolę w
utrzymaniu homeostazy krążeniowej,
cytoprotekcji w obrębie przewodu
pokarmowego i nerek.
• Działania niepożądane ze strony przewodu
pokarmowego, toksyczny wpływ na nerki,
działanie p/agregacyjne są wynikiem
zahamowania COX-1.
• COX-2 – enzym indukowany, powstaje w komórkach
objętych procesem zapalnym, warunkuje syntezę PG
odpowiedzialnych za podtrzymanie procesu zapalnego,
indukowany również przez proces nowotworowy,
uszkodzenie komórek, onkogeny, czynniki wzrostu,
cytokiny prozapalne.
• W momencie wystąpienia odczynu zapalnego jego
aktywność może wzrosnąć do 80-100 x w porównaniu do
stanu stacjonarnego.
• Rola fizjologiczna (wyst. w śródbłonku naczyń, mózgu,
nerkach, nadnerczach, prostacie, macicy):
– Procesy gojenia ran
– Odpowiada za prawidłowe funkcjonowanie śródbłonka (bierze
udział w syntezie działającej ochronnie na naczynia PGI4)
– Implantacja zarodka w macicy
Działania PG i następstwa zahamowania syntezy PG
Działanie PG
Działanie inhibitorów
syntezy PG
Efekt kliniczny
inhibitorów
Uwrażliwianie nocyceptorów
Zmniejszenie
nadwrażliwości
nocyceptorów
Działanie p/bólowe
↓ wydzielania soku
żołądkowego, cytoprotekcja
(PGE2, PGI2)
↑ wytwarzania soku
żołądkowego
Uszkodzenie śluzówki,
ewentualne wrzody
↑ wydalania sodu z moczem
(PGE2, PGI2)
↓ wydalania sodu,
zatrzymanie wody
obrzęki
↑ agregacji płytek krwi przez
tromboksan A2
↓ agregacji płytek
Zapobieganie udarom,
zwiększone
niebezpieczeństwo
krwawień
↑ napięcia mięśniówki macicy
↓ nasilonego napięcia
mięśniówki macicy
Znoszenie bólu
towarzyszącego
miesiączkowaniu
Osłabienie czynności
motorycznej jelit
Nasilenie motoryki jelit
Biegunki
DZIAŁANIA NIESTEROIDOWYCH LEKÓW
PRZECIWZAPALNYCH
•
•
•
•
przeciwzapalne
przeciwbólowe
przeciwgorączkowe
przeciwagregacyjne = przeciwpłytkowe
Działanie przeciwzapalne
• NLPZ poprzez hamowanie aktywności
COX-2 hamują rozwój procesu
zapalnego blokując wytwarzanie
cyklicznych nadtlenków oraz
powstających z nich prostaglandyn
• PG (PGE2, PGI2) indukują proces
zapalny przez rozszerzenie drobnych
naczyń i zwiększoną ich
przepuszczalność, powstawanie
obrzęku, zwiększanie wrażliwości
receptorów bólu na działanie
neuroprzekaźników: serotoniny,
acetylocholiny, bradykininy
•
Objawy zapalenia:
- zaczerwienie
- obrzęk
- ból
- podwyższona temp.
Działanie przeciwbólowe
• Skuteczne w znoszeniu bólu wywołanego przy współudziale
PG (syntezę PG). PG same nie indukują bólu, lecz
uwrażliwiają zakończenia włókien nerwowych odbierających
bodźce bólowe na działanie mediatorów bólu takich jak
bradykinina, serotonia.
• Znajdują zastosowanie w słabych bólach wywołanych
stanami zapalnymi lub innymi uszkodzeniami, w których
szkodliwe bodźce pobudzają aktywność cyklooksygenazy i
zwiększają wytwarzanie nadtlenków i prostaglandyn.
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne są skuteczne przede
wszystkim w zwalczaniu bólu związanego z procesem
zapalnym
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosuje się w
zwalczaniu łagodnego, umiarkowanego bólu związanego
z zapaleniem torebki maziowej, z zapaleniem stawów,
bólów mięśni szkieletowych.
• Skuteczność tych leków w zwalczaniu niektórych postaci
bólów głowy wynika z hamowania wazodilatacyjnego
(rozszerzenia naczyń) działania prostaglandyn.
• Bóle zębów, bóle miesiączkowe, bóle poporodowe, bóle
przy przerzutach nowotworów do kości.
Działanie przeciwgorączkowe
•
Gorączka jest „stanem podwyższonej podstawowej
temperatury ciała, która jest często, ale nie zawsze, częścią
reakcji obronnej organizmu na inwazję żywych
drobnoustrojów rozpoznanych przez gospodarza jako ciało
obce.
Układ termoregulacji:
1.
2.
Elementy termorecepcyjne
Ośrodek termoregulacji
3.
•
Efektory układu
Mechanizm wzrostu temperatury ciała w stanach chorobowych
jest związany głównie z uwalnianiem pirogenów przez
mikroorganizmy powodujące zakażenie. W odpowiedzi
dochodzi do uwolnienia z komórek zapalnych (leukocytów)
cytokin pirogennych (IL-6, TNF-, IFN, IL-6), pobudzenia COX2 i aktywacji kaskady kwasu arachidonowego oraz
zwiększenia syntezy PGE2 przez komórki śródbłonka
podwzgórza. PGE2 przesuwa podwzgórzowy punkt temperatury
ośrodka termoregulacji ku wyższym wartościom.
Działanie przeciwgorączkowe
nieopioidowych leków p/bólowych
polega głównie na:
• Przestawieniu progu temperatury
ośrodka termoregulacyjnego podwzgórza
na normalny poziom (poprzez hamowanie
syntezy prostaglandyn PGE2 w OUN).
• Po ustawieniu progu temperatury uruchomienie
mechanizmów regulujących temperaturę (np.
rozszerzenie powierzchniowych naczyń krwionośnych
skóry, pocenie się).
Uwaga! Leki przeciwgorączkowe nie
zmieniają normalnej temperatury ciała.
Działanie
przeciwagregacyjne
• Aspiryna nieodwracalnie hamuje COX (acetyluje jej
centrum katalityczne) w płytkach krwi
Efekt „pułapowy”
• W jakich sytuacjach stosuje się NLPZy?
• Działania niepożądane jakie mogą wystąpić u
pacjentów stosujących NLPZy?
Zapobieganie działaniom niepożądanym po
NLPZ
• Zapobieganie owrzodzeniom przewodu
pokarmowego
– Stosowanie Calcium carbonicum
– Tabletki dojelitowe
– Stosowanie syntetycznych prostaglandyn –
mizoprostol (prep. Arthrotec)
– Stosowanie leków krótkodziałających
• Wymień najważniejsze interakcje NLPZów
Interakcje
NLPZ osłabiają działanie:
- leków moczopędnych
- leków hipotensyjnych (inh.kon.ang.)
NLPZ nasilają działanie:
- leków przeciwzakrzepowych
- leków przeciwcukrzycowych  hipoglikemia
- toksyczne litu, metotreksatu, cyklosporyny
- antyagregacyjne
• NLPZ b. silnie wiążą się z białkami osocza i wypierają inne
leki z tych połączeń!
Podział NLPZ ze względu na selektywność wobec
COX-1/COX-2
Selektywne dla COX-1
W równym stopniu
działające na
COX-1 i COX-2
ASA
Indometacyna
Piroksykam
Ibuprofen
Naproksen
Diklofenak
Bardziej selektywne
wobec COX-2
Nabumeton
Meloksikam
Nimesulid
Selektywne wobec COX-2
Celekoksyb
Rofekoksyb
Mechanizm działania paracetamolu
• Hamowanie „mózgowej” COX-3 ???
• mechanizm „oksydoredukcyjny” (selektywny inhibitor
COX-2 na obwodzie)
• Pobudzanie rdzeniowych, zstępujących
szlaków antynocyceptywnych
• Pobudzanie receptorów kannabinoidowych
(CB1)
Paracetamol
• D jednorazowa 0,5-1 g (co 4-6 h), dzieci
10-15mg/kg m.c. co 6 h
• D dobowa max 4 g (dzieci 2 g)
• D śmiertelna 20-25 g
•Objawy niepożądane:
Szybko i w całości
- wysypki na skórze (rzadko)
- przedawkowanie – ciężkie uszkodzenie wchłania się z przewodu
pokarmowego
wątroby!!!
Małe prawdopodob.
W celu zapobiegania uszkodzeniu
wystąpienia interakcji z
podaje się acetylocysteinę (i.v; p.o.)
innymi lekami (jedynie w
lub metionina (p.o.),którestężenie
30% wiąże się z białkami)
glutationu w wątrobie
Nieczynne metabolity
Jest mniej hepatotoksyczny u
wydalane z moczem
dzieci,bo brak jest
hepatotoksycznego metabolitu
Leczenie zatrucia paracetamolem
• Sprowokowanie wymiotów, płukanie żołądka,
węgiel aktywowany
• Specyficzna odtrutka – N-acetylocysteina
– Zapobiega powstawaniu toksycznych metabolitów
– Pobudza syntezę glutationu
– Pobudza sprzęganie z kwasem siarkowym
– Najkorzystniej jest podać w 4-8 godzinie od
zatrucia lub wcześniej
Paracetamol u dzieci
• Niedojrzałość układów enzymatycznych
wątroby w zakresie sprzęgania z kwasem
glukuronowym  sprzęganie z kwasem
siarkowym
• Mniejsza aktywnośc cytochromy P450
• 6-krotnie mniejsze ryzyko uszkodzenia
wątroby
Zalety (gdy lek podawany jest w zalecanych dawkach terapeutycznych maks. 4g/dobę)
szerokie zastosowanie terapeutyczne
sprawdzony i przebadany
dobrze tolerowany
dobra biodostępność po podaniu doustnym (t1/2 2h)
szybka eliminacja
tani
niewiele interakcji z innymi lekami
niska toksyczność w małych dawkach (≤ 2 g / d): na przewód pokarmowy, nerki
niska toksyczność u dzieci
rzadko działania niepożądane (głównie skórne reakcje uczuleniowe)
dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych
Wady
metabolizowany do toksycznego metabolitu (N-acetylo-p-benzochinonu)
niski indeks terapeutyczny (często nie jest skuteczny w małej dawce)
długotrwałe stosowanie może spowodować:

zaburzenia czynności nerek

zwiększone ciśnienie krwi

zwiększona częstość występowania zawału serca
niska skuteczność terapeutyczna


działanie przeciwbólowe w dawce 1 g podawana 2, 3, i 4 razy dziennie
słabe działanie przeciwzapalne
hepatotoksyczność

zwiększenie aktywności aminotransferaz w dawkach terapeutycznych

niewydolność wątroby w przypadku przedawkowania (dwukrotnie dawki terapeutycznej)

potęgowana przez spożycie alkoholu / istniejące wcześniej uszkodzenie wątroby

połączenia z tradycyjnymi NLPZ mogą powodować zwiększoną częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego
Niesteroidowe i nienarkotyczne leki przeciwbólowe
zażywane w ciąży, znajdujące się na liście OTC
Kategoria ryzyka
wg FDA w
zależności od
okresu ciąży
Trymestr
Nazwa leku
Przenikanie
przez
łożysko
Zastosowanie w ciąży
I
II
III
B
B
B
Tak
Lek przeciwbólowy z wyboru
Kwas
D
acetylosalicylowy
D
D
Tak
Przeciwwskazany z wyjątkiem
szczególnych wskazań **
Ibuprofen
B
B
D
Tak
Ketoprofen
B
B
D
Tak
Stosować z zachowaniem
środków ostrożności; nie
stosować w III trymestrze ciąży *
Naproksen
B
B
D
Tak
Paracetamol
** - zwiększona śmiertelność okołoporodowa, skaza krwotoczna u noworodków, zmniejszenie ich
masy ciała, przedłużona ciąża i poród, działanie teratogenne
*- niedobór płynu owodniowego, przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu z
następowym nadciśnieniem płucnym u noworodków, nefrotoksyczność, skaza krwotoczna u
płodu.
Dawki ASA a działanie
 p/w zapalne 4,0-6,0/dobę
 p/w gorączkowe i p/w bólowe 2,0-3.0g/dobę
 p/w agregacyjne 75mg-150mg/dobę
D śmiertelna ASA 20-30g
„Triada aspirynowa”
1. uczulenie na ASA
2. objawy astmy oskrzelowej
3. polipy nosa
Koksyby
• Wybiórcze inhibitory aktywności COX-2
• Działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i
przeciwgorączkowe






•
Celekoksib (Celebrex) 100mg, 200mg
Rofekoksib (Vioxx)
Valdecoksib (Bextra)
Etorikoksyb
Lumirakoksyb
Parekoksyb
W: Reumatoidalne zapalenie stawów i choroba
zwyrodnieniowa stawów
Koksyby
• w porównaniu ze starszymi NLPZ powikłania
ż-j występują rzadziej, działania niepożądane
dotyczą głównie układu sercowonaczyniowego i nerek:
skłonność do zakrzepów (u osób ze
zwiększonym ryzykiem zakrzepicy powinny
stosować zapobiegawczo ASA)
może dojść do zatrzymania wody w ustroju i
nasilenie NT
ryzyko żołądkowo-jelitowe
Celekoksyb
Paracetamol
w średnich dawkach 2g/dobę
+ metody niefarmakologiczne
NLPZ
Naproksen
+ IPP
ryzyko sercowo-naczyniowe
Wskazówki dotyczące stosowania NLPZ
u chorych z bólem przewlekłym
• Stosować NLPZy - zarówno wybiórcze inhibitory
COX-2, jak i niewybiórcze NLPZ – w sposób
przerywany, w najmniejszej skutecznej dawce i z
jak najmniejszą częstością
• Zbierając wywiad u pacjenta z bólem
przewlekłym, należy pytać o przyjmowanie NLPZ
dostępnych bez recepty
• U pacjentów przyjmujących ASA unikać
stosowania ibuprofenu
Dna moczanowa
Dna moczanowa jest chorobą zapalną stawów
związaną z hiperurykemią i spowodowaną
odkładaniem się kryształów moczanu sodu w
tkankach m.in. stawów i okołostawowych.
Celem leczenia farmakologicznego
hiperurykemii u chorych na dnę moczanową
jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w
surowicy < 6 mg/dl.
Dna moczanowa
Leczenie przewlekłe
Leki  stężenie kwasu
moczowego
 Allopurinol
 Febuksostat
+ Profilaktyka
przeciwzapalna
 kolchicyna w małych
dawkach
 NLPZ
 prednizon
Leczenie napadu dny moczanowej
• Kolchicyna
• NLPZy (wyj. ASA!)
• GKS (prednizon)
Praca domowa
Zapisz pacjentowi:
1. salicylan choliny - żel
2. benzydaminę – płyn i aerozol do stosowania w jamie ustnej
3. ibuprofen – syrop
4. ASA w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca
5. diklofenak – ampułki
6. metamizol – i.m. i p.r.
7. diklofenak o przedłużonym działaniu
8. naproksen – żel
9. ketoprofen – p.o.
10.proszki magistralne zawierające NLPZ i analgetyk opioidowy
11.proszki magistralne zawierające NLPZ i analeptyk (kofeinę)
12.po ekstrakcji zęba lek przeciwbólowy (pacjent z czynną chorobą wrzodową)
13.dziecku o masie ciała 8 kg paracetamol w czopkach (magistralnych)