Wybrane zagadnienia z farmakologii ogólnej

Wybrane zagadnienia z farmakologii ogólnej

Farmakologia
Wybrane zagadnienia
z farmakologii ogólnej
Anna Wiela-Hojeńska
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Akademii Medycznej we Wrocławiu
farmakon – lek, logos – nauka
dyscyplina nauk medycznych zajmująca się
badaniem działania leków na zdrowe i chore
tkanki oraz narządy człowieka i zwierząt
celem jest odpowiedź na pytanie:
jak i dlaczego lek działa
Podział farmakologii
farmakologia ogólna – nauka o podstawowych
prawach decydujących o działaniu leków
farmakologia szczegółowa – nauka o właściwościach,
działaniu i zastosowaniu poszczególnych leków
farmakodynamika – nauka o działaniu leku na
poszczególne narządy i mechanizmie tego działania
farmakokinetyka – zajmuje się zmianami stężeń leku w
organizmie zależnymi od czasu
farmakologia kliniczna – działanie leku na organizm
człowieka i reakcja organizmu na lek
farmakologia molekularna – wyjaśnia zagadnienia
farmakokinetyczne i farmakodynamiczne na poziomie
molekularnym
toksykologia – nauka o toksycznym działaniu leku
Pochodzenie leku
· mineralne
· roślinne
· zwierzęce
· syntetyczne lub półsyntetyczne
· metody inżynierii genetycznej
Lek
surowiec farmaceutyczny, substancja lecznicza
lub ich mieszanina, które mają postać nadającą
się do bezpośredniego użycia w terapii
Definicje
surowiec farmaceutyczny – leczniczy surowiec
roślinny, zwierzęcy lub mineralny służący do
wytworzenia leku
substancja lecznicza – związek chemiczny
wyizolowany z surowca farmaceutycznego lub
otrzymany za pomocą syntezy, używany do produkcji
leków
substancja pomocnicza – związek chemiczny
naturalny lub syntetyczny pozbawiony działania
farmakologicznego, służący do wytwarzania postaci
leku
postać leku – forma nadana preparatowi
farmaceutycznemu
1
Powstawanie leku
· synteza nowego związku
· badania przedkliniczne
· badania kliniczne (I, II, III fazy)
· rejestracja nowego leku (decyzję podejmuje w Polsce
Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych, Produktów Biobójczych w Warszawie na
wniosek wytwórcy; Komisja Unii Europejskiej po
sprawdzeniu dostarczonej dokumentacji przez EMEA
(European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products z siedzibą w Londynie)
· badania porejestracyjne
Nazwy leków
międzynarodowe – wskazują na podstawową budowę
chemiczną związku, z którego wywodzi się dany lek,
opierają się na elementach etymologicznych nazwy
chemicznej (nie są zastrzeżone, mogą być używane
dowolnie, przez każdego producenta leku, dla
identycznego pod względem chemicznym związku)
handlowe – nadane przez producenta (zastrzeżone,
nie mogą być używane przez innego producenta
wytwarzającego identyczny lek)
grupowe – określają sam charakter działania leków
należących do danej grupy, niezależnie od ich
pochodzenia, budowy chemicznej np. leki przeciwbólowe
grupa anelgetica, pobudzające – analeptica, nasenne – hypnotica, uspokajające –
sedativa
Różnorodność nazw leków
· sprzedaż nowej substancji przez określony czas
jest chroniona przez prawo patentowe, które
umożliwia ją tylko posiadaczowi patentu
· po wygaśnięciu ochrony patentowej leki
wprowadzane są na rynek przez konkurujące
firmy farmaceutyczne jako leki odtwórcze –
generyki (nazwa podstawowa+nazwa firmy)
lub nowa nazwa
ibuprofen – Nurofen, Ibuprom
paracetamol - Acenol, Apap, Codipar,
Panadol
Mechanizmy działania leków
fizykochemiczne – np. środki neutralizujące
kwas solny w żołądku
enzymatyczne – np. w terapii żółtaczki
noworodków wykorzystuje się pobudzający
wpływ barbituranów na enzymy mikrosomalne
wątroby w celu przyspieszenia rozkładu
bilirubiny
receptorowe
Receptorowy mechanizm działania leku
Rodzaje dawek leków
· receptor – swoiste miejsce wiążące lek w komórce
lub na jej powierzchni; wyspecjalizowane białka
odbierające informacje ze środowiska
zewnątrzkomórkowego i przekazujące je do
elementów wykonawczych (efektorów) komórki
· interakcja leku z receptorem prowadzi do zmian
czynnościowych i biochemicznych komórki, działania
farmakologicznego leku
· warunek działania leku – odpowiednie stężenie w
tkance efektora + zdolność wiązania się z
receptorem (powinowactwo do receptora) + zdolność
aktywowania receptora
dawka jednorazowa (pro dosi) – typowa dawka wywołująca
efekt terapeutyczny
dawka dobowa (pro die) – określa ilość leku zastosowaną w
pojedynczych dawkach w ciągu doby
dawka progowa lub minimalna (dosis minima) – najmniejsza
ilość leku wywołująca działanie farmakologiczne
dawka lecznicza (dosis therapeutica)
dawka maksymalna (dosis maxima) – największa dawka,
którą można zastosować w celach leczniczych
dawka uderzeniowa – zazwyczaj 2-krotnie większa od dawek
następnych (podtrzymujących)
dawka toksyczna (dosis toxica) – ilość leku wywołująca
zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznych
dawka śmiertelna (dosis letalis) – najmniejsza ilość leku
powodująca śmierć
2
Wskaźnik (indeks) terapeutyczny (IT)
służy do oceny bezpieczeństwa leku
informuje ile razy dawka toksyczna (śmiertelna) jest większa
od dawki efektywnej
Farmakokinetyka
(pharmacokinetics)
· IT = TD50 / ED50
· IT = LD50 / ED50
nauka o szybkości procesów wchłaniania,
dystrybucji, biotransformacji i wydalania leku z
organizmu
ED50 – dawka, przy której osiąga się połowę (50%)
efektu maksymalnego lub przy której 50% osobników
badanych wykazuje oczekiwany efekt
LD50 / TD50 – dawka, której podanie wywołuje śmierć
(LD50) lub objawy toksyczne (TD50) u połowy badanej
populacji
nauka polegająca na matematycznym ujęciu losów
leku w organizmie z uwzględnieniem zmian stężenia
leku we krwi oraz innych płynach i tkankach
organizmu zależnych od procesów wchłaniania,
dystrybucji i eliminacji
Losy leków w organizmie
LADME
· uwalnianie z postaci leku (liberation)
· wchłanianie (absorption)
· dystrybucja (distribution)
· metabolizm (metabolism)
· wydalanie (excretion)
Etapy uwalniania substancji leczniczej
z jej postaci
· rozpad postaci leku
· rozpuszczanie substancji leczniczej
· dyfuzja leku do miejsca wchłaniania
Eliminacja = metabolizm + wydalanie
Wchłanianie
przenoszenie substancji leczniczej z miejsca
wchłaniania do krążenia ogólnego
Czynniki wpływające na proces
transportu leku
przez błony biologiczne
· struktura błon biologicznych
· właściwości fizykochemiczne leku
· stopień rozpuszczalności w tłuszczach
· stopień jonizacji
· wielkość cząsteczki
3
Efekt pułapki jonowej
· transport leków przez błony biologiczne
związany jest z ich stopniem zdysocjonowania
oraz pH środowiska, w którym się znajdują
kumulacja leku po tej stronie bariery,
po której jest bardziej zdysocjonowany
· lek zdysocjonowany praktycznie nie jest
przepuszczalny przez błony biologiczne
Dyfuzja bierna
transport polegający na przenoszeniu
niezjonizowanych cząsteczek leku,
rozpuszczalnych w lipidach, z roztworu
wodnego po jednej stronie błony bariery
lipidowej, wniknięciu do niej i przejściu do
fazy wodnej po drugiej stronie błony
Rodzaje transportu leków
przez błony biologiczne
· dyfuzja bierna
· transport przez tworzenie par jonowych
· transport konwekcyjny
(przenikanie przez pory)
· transport przenośnikowy
(aktywny i ułatwiony)
· pinocytoza
Cechy charakterystyczne
transportu biernego
· zależy wyłącznie od sił fizycznych (dyfuzja,
osmoza)
· przebiega bez zużywania energii
· im bardziej lipofilny jest związek, tym łatwiej
przenika przez błonę
Dyfuzja bierna
Szybkość dyfuzji biernej
jest wprost proporcjonalna do
różnicy (gradientu) stężeń po obu stronach
błony i do pola jej powierzchni, a
odwrotnie proporcjonalna do grubości
błony
· mechanizm wchłaniania w górnym odcinku
przewodu pokarmowego większości leków
podawanych p.o.
· leki o charakterze słabo kwaśnym (kwas
acetylosalicylowy, indometacyna, fenobarbital)
w kwaśnym środowisku żołądka są słabo
zjonizowane, przeważa forma
niezdysocjonowana, która zostaje wchłonięta
· leki o charakterze słabych zasad (kofeina,
morfina, kodeina) są wchłaniane ze
środowiska zasadowego, w którym są słabo
zdysocjonowane (np. w jelicie cienkim)
4
Transport przez tworzenie
par jonowych
(odmiana dyfuzji biernej)
odpowiednio duże i silnie zjonizowane aniony
organiczne łączą się z odpowiednimi kationami
organicznymi, tworzą kompleksy elektrycznie
obojętne, rozpuszczalne w lipidach błony
Czynniki wpływające na szybkość
przechodzenia leku przez pory
Transport konwekcyjny
(przenikanie przez pory)
leki nierozpuszczalne w lipidach a
rozpuszczalne w wodzie przenikają
z rozpuszczalnikiem przez pory
Leki transportowane przez błony
biologiczne na zasadzie przenikania przez
pory
· różnica ciśnień hydrostatycznych
· leki o małej masie cząsteczkowej:
· lepkość
amid kwasu nikotynowego, niektóre
sulfonamidy, nikotyna, efedryna, kwas
askorbowy, kwas acetylosalicylowy, kofeina
· liczba porów
· promień porów
Transport przenośnikowy
Cechy charakterystyczne aktywnego
transportu przenośnikowego
odbywa się:
· aktywny
· ułatwiony
· wbrew gradientowi stężeń i różnicy potencjałów
· niezgodnie z prawami dyfuzji
· z dostawą energii
· z udziałem odpowiedniego systemu
przenośnikowego
5
Przenośnik
składnik komórki o powinowactwie chemicznym
do przenoszonej substancji
Cechy charakterystyczne transportu
ułatwionego
odbywa się:
· z udziałem nośnika
· bez nakładów energetycznych
· zgodnie z gradientem stężeń
Przebieg pinocytozy
· adsorpcja cząstek substancji na powierzchni
błony
· „wciąganie” cząstek substancji przez
wklęśnięcie błony
· oddzielenie się jej od powierzchni i utworzenie
wakuoli pinocytarnej
Cechy charakterystyczne aktywnego
transportu przenośnikowego c.d.
· możliwość wysycenia (szybkość
transportu wzrasta do pewnej granicy ilości
substancji transportowanej, czyli do
momentu związania się z substancją
transportowaną wszystkich cząsteczek
nośnika)
· możliwość zahamowania
* kompetycyjnego (konkurencyjnego)
* niekompetycyjnego
Pinocytoza
forma transportu przypominająca zjawisko
fagocytozy
Przebieg pinocytozy c.d.
· przesunięcie wakuoli w głąb cytoplazmy
· strawienie otoczki wakuoli
· uwolnienie zaadsorbowanych cząstek
6
Substancje transportowane przez błonę
komórkową za pomocą pinocytozy
· związki tłuszczowe
· witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A, D, E, K)
· ferrytyna
· insulina u młodych osobników
Dostępność biologiczna
określa ułamek dawki leku dostający się do
krążenia ogólnego po pozanaczyniowym
podaniu leku i szybkość z jaką ten proces
zachodzi
Parametry farmakokinetyczne
charakteryzujące wchłanianie leków
· stała szybkości wchłaniania leku (ka)
· stężenie leku we krwi (c):
a) początkowe (c0)
b) maksymalne (cmax.)
· czas, po którym obserwujemy stężenie (t):
a) początkowe (t0)
b) maksymalne (tmax.)
· dostępność biologiczna
Parametry charakteryzujące
dostępność biologiczną
· pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia
leku w czasie (Area Under the Curve - AUC)
· stężenie maksymalne
· czas, po którym jest obserwowane stężenie
maksymalne
Dystrybucja
Efekt pierwszego przejścia
(first pass effect)
zjawisko zmniejszenia ilości leku po jego
wchłonięciu z przewodu pokarmowego a
przed dotarciem do krążenia ogólnego
rozmieszczenie wchłoniętej substancji
leczniczej w organizmie
7
Objętość dystrybucji prawdziwa
3-5l
lek rozmieszcza się we krwi
10 - 20 l
lek rozmieszcza się w płynie pozakomórkowym
25 – 30 l
lek rozmieszcza się w płynie wewnątrzkomórkowym
powyżej 40 l
lek rozmieszcza się we wszystkich płynach organizmu
ilość leku w organizmie (A)(mg)
=
objętość dystrybucji (Vd ) (l)
x
stężenie we krwi
( C )(mg/l)
Parametry farmakokinetyczne
charakteryzujące dystrybucję leków
· objętość dystrybucji (Vd)
· współczynnik dystrybucji (∆’)
· stopień wiązania leku z białkami krwi
(EPB)
Współczynnik dystrybucji (∆’)
określa ułamek objętości ciała (=1), do której
dociera lek
Wiązanie leków z białkami krwi
Stopień wiązania białek
albuminy – leki o charakterze kwaśnym
(np. warfaryna, fenytoina, fenylbutazon)
globuliny a i b – witaminy A, D, E, K, B12,
hormony
kwaśna a1–glikoproteina, lipoproteiny – leki o
charakterze zasadowym
(np. propranolol, imipramina, lidokaina)
(Extend of Protein Binding)
EPB =
stężenie leku związanego z białkiem/
całkowite stężenie leku w osoczu krwi
• 100
8
Metabolizm
przemiany biochemiczne, którym ulega lek w
żywym organizmie
Reakcje I fazy:
- utlenianie
- redukcja
- hydroliza
Reakcje II fazy:
- sprzęganie z kwasem
glukuronowym, siarkowym,
glutaminowym, z glukozą…
- acetylacja
- alkilacja
Jakie substancje mogą powstawać
w następstwie procesu biotransformacji
z aktywnego farmakologicznie związku?
· nieaktywny metabolit
· aktywny metabolit (np. nortryptylina –metabolit
amitryptyliny, dezipramina – metabolit imipraminy,
N-acetyloprokainamid – metabolit prokainamidu)
· związek toksyczny dla organizmu (np. n-acetylop-benzochinoimina – metabolit paracetamolu
działa silnie hepatotoksycznie)
Co stanowi następstwo
enzymatycznych procesów
biotransformacji leków?
Miejsca metabolizmu leków
· wątroba
· przewód pokarmowy
· płuca
· nerki
· skóra
· inne tkanki
Jakie substancje mogą powstawać
w następstwie procesu biotransformacji
z farmakologicznie nieczynnego lub słabo
działającego związku?
· substancje o właściwościach leczniczych
(np. cyklofosfamid, enkainid)
Uszkodzenia wątroby, które mogą być
przyczyną zaburzeń metabolizmu leków
· marskość wątroby,
· przekształcenie związków apolarnych,
rozpuszczalnych w tłuszczach w związki
polarne rozpuszczalne w wodzie, które mogą
być wydalone przez nerki
· przewlekłe aktywne zapalenie wątroby,
· toksyczne i spowodowane głodzeniem
uszkodzenie wątroby,
· ostre wirusowe zapalenie wątroby,
· żółtaczka mechaniczna.
9
Podział leków w zależności od
sposobu wątrobowej ich eliminacji:
1. Leki, których eliminacja zależy głównie od
wydolności metabolicznej komórek wątrobowych,
a nie zależy od przepływu wątrobowego ani od
związania z białkami krwi
– fenazon, aminofenazon, paracetamol, kofeina,
teofilina, heksobarbital, pentobarbital,
Podział leków w zależności od sposobu
wątrobowej ich eliminacji c.d.:
2. Leki, których eliminacja zależy od wydolności
metabolicznej komórek wątrobowych i od
stopnia wiązania z białkami krwi, a nie zależy
od przepływu
– diazepam, diazepoksyd, oksazepam, fenytoina,
tolbutamid, warfaryna, chlorpromazyna,
ryfampicyna
fenobarbital, prokainamid
Podział leków w zależności od sposobu
wątrobowej ich eliminacji c.d.:
Wydalanie
3. Leki, których eliminacja zależy od przepływu
wątrobowego
– propranolol, lidokaina, petydyna, pentazocyna,
morfina, nortryptylina.
usuwanie leku z organizmu
Są to głównie leki charakteryzujące się efektem
pierwszego przejścia.
Drogi wydalania leków z organizmu
· nerki - mocz
· wątroba - żółć
· przewód pokarmowy – kał
· gruczoły ślinowe – ślina
· gruczoły potowe – pot
· płuca – wydychane powietrze
· gruczoły mleczne - mleko
Leki wydalane przez nerki w postaci
nie zmienionej
· dobrze rozpuszczalne w wodzie
· o charakterze związków polarnych
np. gentamycyna, kanamycyna,
karbenicylina, digoksyna
10
Leki wydalane przez nerki w postaci dobrze
rozpuszczalnych w wodzie metabolitów
· o charakterze niepolarnym
· dobrze rozpuszczalne w lipidach
np. erytromycyna, lidokaina,
karbamazepina
Procesy mające wpływ na wydalanie
leków przez nerki
· przesączanie kłębuszkowe
· bierna resorpcja zwrotna
· aktywna resorpcja zwrotna
· aktywne wydzielanie
Parametry farmakokinetyczne
charakteryzujące eliminację leków
z organizmu
Stała szybkości eliminacji leku
(Kel)
stała szybkości eliminacji (Kel)
(elimination rate constant)
biologiczny okres półtrwania (t0,5)
(biological half life time)
klirens (Cl)
(clearance)
określa szybkość zmniejszania się stężenia
leku we krwi, surowicy lub osoczu w
jednostce czasu
Biologiczny okres półtrwania leku
(t0,5)
czas, w którym stężenie leku we krwi,
surowicy lub osoczu zmniejszy się do
połowy wartości wyjściowej, po
zakończeniu faz wchłaniania i dystrybucji
Klirens leku
(Cl)
objętość osocza krwi, która w jednostce
czasu zostaje całkowicie oczyszczona z leku
w wyniku wydalniczej czynności nerek,
wątroby, płuc, skóry oraz innych narządów
11