[rFVIIa] w ciężkich krwotokach położniczych i ginekologicznych

[rFVIIa] w ciężkich krwotokach położniczych i ginekologicznych

Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 1, zeszyt 1, 78-80, 2008
Propozycja zaleceń stosowania rekombinowanego
aktywnego czynnika VII [rFVIIa] w ciężkich krwotokach
położniczych i ginekologicznych
S
ŁAWOMIR SOBIESZCZYK,
G
RZEGORZ H. BRĘBOROWICZ
Streszczenie
Praca zawiera współczesne zalecenia dotyczące stosowania rekombinowanego czynnika w krwotokach położniczych i ginekologicznych.
rekombinowany aktywny czynnik VII, krwotoki, poród
Slowa kluczowe:
Rekombinowany aktywny czynnik VII (rFVIIa) to preparat hemostatyczny nowej generacji. W Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej 25 marca 1999 roku FDA
(Food and Drug Administration) zezwoliło na stosowanie
rFVIIa u chorych na hemofilię A lub B z obecnymi inhibitorami czynników VIII lub IX, u których wystąpiły ciężkie
krwawienia. Dopiero w 2005 roku zarejestrowano dodatkowe wskazania do stosowania rFVIIa: procedury chirurgiczne w wymienionej grupie pacjentów oraz w sytuacji
krwawień u pacjentów z niedoborem czynnika VII.
W Europie dodatkowymi zarejestrowanymi wskazaniami
są nabyta hemofilia w sytuacji krwawień chirurgicznych
oraz trombastenia Glanzmanna.
U pacjentów, u których rozwinął się ciężki krwotok,
oprócz „chirurgicznego krwawienia” pojawia się również
krwawienie wielopunktowe, będące wynikiem rozwijającej
się koagulopatii. Podczas gdy krwawienie z dużych naczyń
czy atonicznej macicy można opanować skutecznie technikami chirurgicznymi, to krwawienie będące wynikiem
koagulopatii często nie udaje się w sposób skuteczny kontrolować i może ono pojawić się na różnych etapach leczenia wstrząsu. Leczenie krwotoków to nie tylko dążenie do
ich zahamowania czy ograniczenia, ale również wdrażanie
postępowania mającego na celu redukcję ryzyka związanego z przetaczaniem preparatów krwiopochodnych, płynoterapią czy farmakoterapią.
Z tego powodu rekomendowanie rFVIIa jako preparatu korygującego koagulopatię pokrwotoczną oraz pozwalającego na skuteczną kontrolę krwawienia wydaje się
uzasadnione.
kombinacji genetycznej. Działa w sposób analogiczny do
występującego w organizmie czynnika VIIa, dzięki czemu
w naturalny sposób aktywuje tworzenie się trombiny
w miejscu uszkodzenia naczyń. Metoda rekombinacji usuwa zależność od dawców i pozwala na uzyskanie nieograniczonych ilości czynnika. Nie ma dowodów wytwarzania
u biorcy inhibitora czynnika VII. rFVIIa jest silnie działającym (trombogennym) czynnikiem krzepnięcia, cechującym się zwiększoną efektywnością w stosunku do działania tego czynnika po przetoczeniu osocza.
W produkcji rFVIIa nie stosuje się białka ludzkiego.
Struktura aminokwasów i aktywność biologiczna są identyczne z ludzkim oczyszczonym czynnikiem VIIa. Drobne
różnice występują w układzie węglowodanów.
Mechanizm działania hemostatycznego rFVIIa
1) Działanie za pośrednictwem czynnika tkankowego
w miejscu urazu, uszkodzenia naczynia.
2) Działanie niezależne od czynnika tkankowego na
powierzchni zaktywowanych płytek krwi.
3) Działanie antyfibrynolityczne. FVIIa zmniejsza wrażliwość czopu fibrynowego na fibrynolizę pośrednio
poprzez aktywację TAFI.
Farmakokinetyka
Po podaniu rFVIIa w pełnym zakresie dawek stwierdzono (u pacjentów z hemofilią):
• Liniową farmakokinetykę niezależną od dawki.
• Medianę średniego czasu pozostawania w organizmie
i czasu biologicznego półtrwania (t ) u chorych krwawiących odpowiednio 2,70 i 2,41 godziny, w porównaniu z niekrwawiącymi, odpowiednio 3,44 i 2,89 godziny.
• Zwiększone zużycie rFVIIa u chorych, u których doszło do uszkodzenia tkanek.
1/2
Czynnik VII krzepnięcia: białko ludzkie i produkt rekombinowany
Ludzki czynnik VII krzepnięcia (eptacog alfa) jest serynową proteazą (50 kDa) składającą się z 406 aminokwasów, zaliczaną do grupy glikoprotein układu krzepnięcia zależnych od witaminy K. Głównym miejscem jego
syntezy jest wątroba.
Rekombinowany czynnik krzepnięcia VIIa jest preparatem aktywnego czynika VII, uzyskanego na drodze re-
Definicje
Krwotok poporodowy rozpoznajemy przy utracie krwi:
• > 500 ml (poród siłami natury),
• > 1000 ml (cięcie cesarskie),
Klinika Perinatologii i Ginekologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
79
Stosowanie rekombinowanego aktywnego czynnika VII [rFVIIa] w krwotokach położniczych i ginekologicznych
Wczesny krwotok poporodowy – utrata krwi w pierwszych 24 godzinach po porodzie.
Późny krwotok poporodowy – utrata krwi w okresie od
24 godz. do 6 tyg. po porodzie.
Masywny (ciężki) krwotok
• Utrata/przetoczenie jednej objętości krwi krążącej (lub
10 jedn.) w czasie 24 godz.
• Utrata/przetoczenie 50% objętości krwi krążącej w czasie 3 godz.
• Utrata krwi >150 ml/min (w czasie 20 min > 50% objętości krwi).
• Utrata krwi 1,5 ml/kg/min w czasie $ 20 min.
• Nagła utrata >1500-2000 ml (atonia macicy; utrata 25-35%
objętości krwi).
krwotoków (embolizacja, podwiązanie tętnic macicznych, biodrowych wewnętrznych).
• Przed kolejną laparotomią.
Przygotowanie do podania rFVIIa
Osiągnięcie poniższych parametrów jest zalecane
w celu uzyskania maksymalnej skuteczności działania
rFVIIa.
Parametry hematologiczne:
– Stężenie hemoglobiny >70 g/l (4,3 mmol/l),
– INR <1,5,
– Stężenie fibrynogenu $1 g/l,
– Liczba płytek krwi $50 × 10 /l,
• Korekcja pH $7,2 (sugerowane użycie NaHCO ).
• Dążenie do normotermii.
9
3
Sposób i droga podania
Koagulopatia
• Czas PT wydłużony o 4 lub więcej sekund (INR > 1,4)
i (lub)
• Liczba płytek krwi < 100 × 10 /l.
Iniekcja dożylna w ciągu 2-5 minut. Zalecany jest odrębny dostęp żylny lub przepłukanie już używanego.
9
Definicja nieskutecznego leczenia
Krwotok utrzymuje się lub nawraca (krwotok niekontrolowany) w sytuacji:
1) Wykorzystania rekomendowanych metod leczenia farmakologicznego i (lub) chirurgicznego.
2) Wdrożenia terapii uzupełniającej (preparaty krwi).
3) Potwierdzonej badaniami laboratoryjnymi koagulopatii pokrwotocznej
• PT lub APTT > 1,5 × wartości kontrolnej,
• liczba płytek krwi < 50 × 10 /l,
• stężenia fibrynogenu < 0,6-0,8 g/l.
9
Zalecana terapia uzupełniająca
• Osocze świeżo mrożone – 5-10 ml/kg (-4-5 jedn.).
• Krioprecypitat – 1-1,5 jedn./10 kg (-8-10 jedn.).
• Koncentrat krwinek płytkowych – 1 jedn./10 kg (-8
jedn.).
Zalecany moment podania rFVIIA (timing)
Jeśli krwawienie utrzymuje się po podaniu 6-8 jedn.
KKCz i (lub) występują objawy koagulopatii.
Obserwacje kliniczne sugerują, że rFVIIa okazuje się
najskuteczniejszy w kontroli ciężkich krwotoków, o ile podany zostanie tak wcześnie, jak to tylko możliwe:
• Aby uniknąć powikłań wstrząsu i rozwoju ciężkiej koagulopatii pokrwotocznej.
• Aby nie dopuścić do ciężkiej hipoksji i uszkodzenia
narządowego (MOF, ARDS).
• Przed histerektomią położniczą.
• Przed tamponadą (paking) jamy macicy lub miednicy.
Jeśli zastosowano tamponadę, zaleca się jej usunięcie
przed podaniem rFVIIa.
• Przed wdrożeniem technik zabiegowych leczenia
Propozycja protokołu dawkowania rFVIIa
Wielkość dawki i częstość podawania rFVIIa uzależnione są od czasu trwania krwawienia, jego dynamiki oraz
ciężkości koagulopatii pokrwotocznej.
1) Dawka początkowa rFVIIa to -40 - 60 μg/kg (-2,4 - 4,8
mg).
2) Jeśli krwawienie utrzymuje się po 15-30 min od
pierwszej dawki, zalecamy rozważenie kolejnego podania w dawce -40 - 60 μg/kg.
3) Jeżeli nie uzyskano zadowalającego efektu hemostatycznego, a całkowita, łączna dawka rFVIIa jest > 200
μg/kg, zalecamy ponowną ocenę koagulologiczną
i ewentualne ponowne wdrożenie terapii uzupełniającej, pozwalającej na osiągnięcie optymalnych warunków do ponownego podania rFVIIa. Po spełnieniu powyższego warunku podajemy kolejną dawkę rFVIIa
-100 μg/kg.
W sytuacji gwałtownej utraty krwi ze współistniejącymi zaburzeniami hemostazy, jaka towarzyszyć może
atonii macicy, rFVIIa stosujemy równocześnie z leczeniem
obkurczającym mięsień macicy.
Monitorowanie skuteczności klinicznej
Obecnie nie ma żadnych metod pozwalających w sposób zadowalający monitorować kliniczny efekt działania
rFVIIa. Ocena jego skuteczności oparta na podstawowych
badaniach laboratoryjnych układu krzepnięcia odgrywa
wyłącznie rolę pomocniczą. Po podaniu leku w dawkach
do 90 μg/kg, wskaźniki aktywacji układu krzepnięcia pozostają niezmienione. Zazwyczaj obserwuje się szybkie skrócenie PT o 3-4 sekundy oraz APTT o 15-20 sekund. Jednak
uzyskane wyniki nie odzwierciedlają klinicznej skuteczności i mechanizmu działania preparatu. Ten fakt może
S. Sobieszczyk, G.H. Bręborowicz
80
być wykorzystany jedynie przy wstępnej ocenie skuteczności klinicznej preparatu. Ostatnie doniesienia pozwalają
sądzić, że dobrą metodą oceny działania rFVIIa może być
analiza tromboelastogramu. Jednak badanie to jest mało
dostępne, również w ośrodkach akademickich.
Pozostaje, zatem ocena wzrokowa skuteczności zahamowania krwawienia oraz analiza klinicznych wykładników stabilizacji hemodynamicznej czy zmniejszenie zapotrzebowania na transfuzje preparatów krwi.
Hemofilia nabyta
Jest to rzadka choroba o niejasnej etiologii. Schorzenie
wywołane jest przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi VIII (inhibitor czynnika VIII).
Skaza pojawić się może: w ciąży i okresie okołoporodowym (do 3 miesiąca połogu), w przebiegu chorób nowotworowych, z autoagresji (toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nużliwość mięśni), po lekach (np.
penicylina, metyldopa, sulfonamidy), po licznych transfuzjach.
Początek u 80-90% pacjentów jest dramatyczny.
Objawy:
•
•
•
•
•
Spontaniczne wylewy podskórne.
Krwawienia do mięśni.
Krwawienia z nosa.
Krwiomocz.
Krwawienia z przewodu pokarmowego, do ośrodkowego układu nerwowego.
• Krwawienia po urazach, operacjach, procedurach
diagnostycznych.
Badania laboratoryjne:
• (8) APTT.
• (N) PT.
• Prawidłowy czas krwawienia.
• Obniżoną aktywność cz. VIII.
Wielkość dawek rFVIIa:
• Dawki 35-180 μg/kg, co 2-6 godz. (iv).
• 90 μg/kg po zabiegach chirurgicznych (co 2 godz.).
• Możliwość ciągłego wlewu (16.5 μg/kg/godz.), pod
kontrolą aktywności cz VIIa (ok. 10 j./ml).
Bezpieczeństwo stosowania rFVIIa
Pod względem bezpieczeństwa biologicznego (rekombinacja genetyczna) rFVIIa nie stanowi potencjalnego źródła przeniesienia infekcji wirusowych do organizmu biorcy.
Nie stwierdzono również powstania zjawiska tolerancji na
preparat czy powstania przeciwciał skierowanych na
czynnik VII.
Stosowanie preparatu wykazuje bardzo małą liczbę
objawów niepożądanych oraz dobry profil bezpieczeństwa. Szacuje się, że zaledwie u 1% pacjentów wystąpiły
poważne powikłania, mogące mieć związek z zastosowaniem preparatu. Ryzyko powstania powikłania zakrzepowego związanego z rFVIIa ocenia się na 25 zdarzeń na 10
podań dożylnych preparatu. Jednak nadal budzi kontrowersje stosowanie rFVIIa w sytuacji DIC i posocznicy.
Ewentualne działania niepożądane preparatu nie zależały od wielkości jego dawki.
5
J Grzegorz H. Bręborowicz
Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
60-535 Poznań, ul. Polna 33
e-mail: [email protected]
Skróty stosowane w zaleceniach
rFVIIa
INR
PT
APTT
DIC
TAFI
ARDS
MOF
– rekombinowany aktywny czynnik VII (recombinant factor VIIa)
– międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio)
– czas protrombinowy (prothrombin time)
– czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial tromboplastin time)
– rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe (disseminated intravascular coagulation)
– zależny od trombiny inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor )
– zespół ostrej niewydolności oddechowej (acute respiratory distress syndrome)
– niewydolność wielonarządowa (multi organ failure)
Recommendations for applications of recombinant factor VIIa in obstetrics and gynecology
The article presents recommendations for applications of recombinant factor VIIa in obstetrics and gynecology.
Key words: recombinant factor VIIa, hemorrhages