104 Ostra i przewlekła białaczka szpikowa

104 Ostra i przewlekła białaczka szpikowa

738
104
Ostra i przewlekła białaczka
szpikowa
Meir Wetzler, John C. Byrd, Clara D. Bloomfield
Białaczki szpikowe stanowią heterogenną grupę chorób charakteryzujących się zajęciem krwi, szpiku i innych tkanek przez nowotworowe komórki wywodzące się z układu krwiotwórczego. W roku
2006 liczba nowych przypadków białaczek szpikowych w Stanach
Zjednoczonych wyniosła 16 430. Białaczki szpikowe obejmują szerokie spektrum nowotworów, od tych, które nieleczone postępują
wolno, do tych o przebiegu szybkim i prowadzących do śmierci.
W oparciu o przebieg kliniczny przypadków nieleczonych opracowano tradycyjny podział na białaczki ostre i przewlekłe.
OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA
CZĘŚĆ 6
WYSTĘPOWANIE
Onkologia i hematologia
Częstość występowania ostrej białaczki szpikowej (acute myeloid
leukemia – AML) wynosi około 3,7 na 100 000 osób w ciągu roku
i jest większa u mężczyzn niż u kobiet (4,6 versus 3,0). Zwiększa się
ona z wiekiem; przed 65. rokiem życia wynosi 1,9, a po ukończeniu
65 lat rośnie do 18,6. W ciągu ostatnich 10 lat odnotowano znaczący
wzrost zachorowalności na AML.
ETIOLOGIA
W rozwoju AML dużą rolę odgrywają czynniki dziedziczne, promieniowanie jonizujące, narażenie zawodowe, głównie na środki
chemiczne, oraz leki. Nie ma bezpośrednich dowodów na etiologię
wirusową.
Czynniki dziedziczne. Częstsze występowanie AML wykazano w pewnych zespołach chorobowych z aneuploidią chromosomów somatycznych, np. w zespole Downa (trisomia 21). Dziedziczne choroby,
związane z defektem naprawy DNA, takie jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma, zespół ataksja-teleangiektazja, także wiążą
się z częstym rozwojem AML. W ostrą białaczkę szpikową może
ewoluować zespół Kostmanna, u podłoża którego występuje mutacja genu receptora dla granulocytarnego czynnika wzrostu (G-CSF)
oraz elastazy neutrofilowej. Zespoły mieloproliferacyjne mogą także transformować w AML (rozdz. 103). Zwiększoną predyspozycją
do rozwoju AML skutkują także mutacje genów C/EBP α (CCAAT/
enhancer-binding protein α), RUNX1 (runt-related transcription factor 1) i TP53 (tumor protein p53) w obrębie niektórych linii zarodkowych.
Promieniowanie jonizujące. Zwiększone występowanie białaczek szpikowych stwierdzono w grupie osób, które przeżyły wybuch bomby
atomowej w Japonii podczas II wojny światowej, ze szczytem w okresie 5-7 lat po ekspozycji. Wydaje się, że sama radioterapia związana
jest z niewielkim ryzykiem rozwoju AML, ale w połączeniu z przyjmowaniem leków alkilujących znacznie to ryzyko zwiększa.
Ekspozycja na środki chemiczne i inne. Ryzyko zachorowania na AML
zwiększa ekspozycja na benzen, używany jako rozpuszczalnik w zakładach chemicznych, wytwarzających materiały plastikowe, gumowe oraz leki. Częstsze występowanie AML stwierdzono także u palaczy oraz ludzi narażonych na kontakt z produktami przemiany
ropy naftowej, farbami, płynami balsamującymi, tlenkiem etylenu,
herbicydami i pestycydami.
Leki. Główną przyczyną rozwoju związanej z leczeniem AML jest
przyjmowanie leków przeciwnowotworowych. Białaczka zależna od
leków alkilujących występuje w okresie 4-6 lat od ekspozycji i charakteryzuje się aberracjami chromosomu 5 i 7. Białaczki będące
następstwem przyjmowania inhibitorów topoizomerazy II rozwijają
się w okresie 1-3 lat po leczeniu i cechują się aberracjami 11q23.
Opisano także uszkodzenie szpiku z następowym rozwojem AML
po chloramfenikolu, fenylbutazonie i (rzadziej) po chlorochinie
oraz metoksypsoralenie.
KLASYFIKACJA
Klasyfikacja WHO (World Health Organization) (tab. 104-1) wyodrębnia różne pod względem biologicznym jednostki w oparciu
o cechy kliniczne, morfologiczne, immunofenotypowe, a także
obecność nieprawidłowości cytogenetycznych i molekularnych.
W przeciwieństwie do poprzednio stosowanej klasyfikacji FAB
(French-American-British), podział WHO w ograniczonym stopniu
opiera się na wynikach badań cytochemicznych. Ponieważ w najnowszej literaturze, a także w aktualnie prowadzonych badaniach
klinicznych używa się klasyfikacji FAB, została ona również przytoczona w tabeli 104-1. Główną różnicą pomiędzy podziałami FAB
i WHO jest graniczna wartość blastów odróżniająca AML i zespoły
mielodysplastyczne (MDS); jest to 20% w klasyfikacji WHO i 30%
w klasyfikacji FAB. AML, rozpoznana zgodnie z kryteriami WHO
i z odsetkiem blastów 20-30%, może pozytywnie zareagować na leczenie zalecane głównie dla MDS (decytabina lub 5-azacytydyna)
i w przeszłości zaakceptowane przez FDA (Food and Drug Administration) w oparciu o badania posługujące się klasyfikacją FAB.
Szczególnie istotne jest to, że po raz pierwszy w klasyfikacji WHO
uwzględniono nieprawidłowości genetyczne oraz cechy morfologiczne w celu wyodrębnienia różnych podtypów AML.
Immunofenotyp a klasyfikacja WHO. Immunofenotyp komórek ludzkich białaczek szpikowych może być zbadany techniką cytometrii
przepływowej, z użyciem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko antygenom powierzchniowym. Wyniki badań są
użyteczne w odróżnieniu AML od ostrej białaczki limfoblastycznej
(acute lymphoblastic leukemia – ALL) i identyfikacji niektórych typów AML. Na przykład AML minimalnie zróżnicowana (komórki
z cechami niedojrzałości i niespecyficznymi liniowo wynikami reakcji cytochemicznych) jest rozpoznawana dzięki wykryciu w cytometrze przepływowym ekspresji antygenów mieloidalnych CD13 lub
CD33. Podobnie ostrą białaczkę megakarioblastyczną często można
rozpoznać tylko dzięki ekspresji antygenu specyficznego dla linii
megakariocytowej CD41 i/lub CD61. Mimo że cytometria przepływowa jest użyteczna i szeroko stosowana oraz że w niektórych
przypadkach ma kluczowe znaczenie dla rozpoznania AML, ma ona
jedynie dodatkową wartość w ustaleniu różnych podtypów AML
według klasyfikacji WHO.
Cechy kliniczne w odniesieniu do klasyfikacji WHO. Klasyfikacja WHO
uwzględnia cechy kliniczne w wyodrębnianiu szczególnych typów
AML. Na przykład identyfikuje AML zależną od terapii jako odrębną jednostkę i wyróżnia w jej obrębie specyficzne typy w oparciu
o rodzaj uprzednio zastosowanej chemioterapii. Wyróżnia także
AML z wieloliniową dysplazją, biorąc pod uwagę wcześniejsze występowanie bądź nie zespołu mielodysplastycznego. Uwzględnione
w klasyfikacji WHO cechy kliniczne mają istotne znaczenie dla
ustalenia rokowania w specyficznych typach AML.
Zmiany genetyczne w odniesieniu do klasyfikacji WHO. Klasyfikacja WHO
jest pierwszym podziałem AML uwzględniającym zmiany genetyczne, zarówno chromosomowe, jak i molekularne. W ten sposób AML
jest pierwszą jednostką sklasyfikowaną w oparciu o obecność bądź
nie powtarzających się nieprawidłowości genetycznych. Na przykład
typ M3 AML według FAB jest teraz określany jako ostra białaczka
promielocytowa (acute promyelocytic leukemia – APL) w oparciu
o obecność albo cytogenetycznej rearanżacji t(15;17)(q22;q12),
albo produktu translokacji PML/RAR α. W ten sposób klasyfikacja WHO odróżnia APL od innych typów AML jako pierwszy etap
działań diagnostycznych i daje istotną informację lekarzowi o możliwości adekwatnego leczenia.
ANALIZA CHROMOSOMOWA. Analiza chromosomowa komórek białaczkowych dostarcza najważniejszych prognostycznych informacji u chorych na AML. Dwa typy cytogenetycznych nieprawidłowości są jednoznacznie związane ze specyficznymi cechami morfologicznymi:
t(15;17)(q22;q12) z APL a inv(16)(p13q22) z AML z nieprawidłową
eozynofilią w szpiku. Wiele innych zmian chromosomowych wiąże
się z określoną grupą cech morfologiczno-immunofenotypowych,
np. białaczka z t(8;21)(q22;q22) charakteryzuje się występowaniem
pałek Auera, ekspresją CD19 i licznymi prawidłowymi eozynofilami,
natomiast białaczka z t(9;11)(p22;q23) oraz z innymi nieprawidłowościami 11q23 wiąże się z morfologią monocytoidalną. Różne typy
powtarzających się nieprawidłowości chromosomowych kojarzą się
też ze specyficznymi cechami klinicznymi. Z młodym wiekiem wiąże
się często t(8;21) i t(15;17), natomiast ze starszym wiekiem del(5q)
TABELA 104-1
Klasyfikacje ostrych białaczek szpikowych
Klasyfikacja WHO (World Health Organization)a
a Jaffe E.S. i wsp.: World Health Organization Classification of Tumours, Lyon, IARC
Press, 2001.
b Rozpoznanie AML uzależnione od liczby blastów.
c Bennett J.M. i wsp. Ann Intern Med 103: 620, 1985.
i del(7q). Mięsak szpikowy (patrz poniżej) związany jest z t(8;21),
natomiast zespół rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania
(disseminated intravascular coagulation – DIC) z t(15;17).
Klasyfikacja molekularna. Badanie molekularne komórek białaczkowych z powtarzającymi się nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozwala na wykrycie zmian w ekspresji genów, które mogą
uczestniczyć w leukemogenezie. Informacje te również znalazły
miejsce w klasyfikacji WHO. Na przykład t(15;17) koduje chimeryczne białko białaczki promielocytowej (Pml)/receptora α kwasu
retynoinowego (Rarα), które jest produkowane w wyniku fuzji genu
dla receptora dla kwasu retynoinowego α (RARα) znajdującego się
na chromosomie 17 i genu białaczki promielocytowej (PML) na
choromosomie 15. Gen RARα koduje receptor dla hormonu jądrowego należącego do rodziny czynników transkrypcyjnych. Po
związaniu kwasu retynoinowego, RARα pobudza ekspresję wielu
genów. Translokacja 15;17 zestawia geny PML i RARα w konfiguracji „głowa do ogona”, która podlega transkrypcyjnej kontroli PML.
Trzy różne punkty złamań w genie PML dają w efekcie różne białka
fuzyjne. Białko Pml-Rarα hamuje transkrypcję i blokuje różnicowanie komórkowe. Farmakologiczne dawki liganda Rarα, kwasu
all-trans-retynoinowego (tretynoiny) przełamują blok i pobudzają
różnicowanie (patrz poniżej). Podobne przykłady dotyczą wielu innych zbalansowanych translokacji i inwersji, w tym t(8;21), t(9;11),
t(6;9) i inv(16).
Aberracje molekularne dostarczają również użytecznych informacji dla ustalenia ryzyka nawrotu u chorych bez zmian chromosomowych. Częściowa duplikacja tandemowa (partial tandem
duplication – PTD) genu MLL wykrywana jest u 5-10% chorych
z prawidłowym kariotypem i związana jest z krótszym okresem re-
OBRAZ KLINICZNY
Objawy. Chorzy na AML najczęściej zgłaszają niespecyficzne objawy, które pojawiają się stopniowo lub nagle, i są konsekwencją niedokrwistości, podwyższonej leukocytozy, leukopenii lub dysfunkcji
leukocytów oraz małopłytkowości. U prawie połowy pacjentów objawy chorobowe występują na mniej niż 3 miesiące przed rozpoznaniem białaczki.
Połowa chorych jako pierwszy objaw zgłasza zmęczenie, ale większość narzeka na zmęczenie lub osłabienie w momencie ustalania
rozpoznania. Częste są brak apetytu i ubytek wagi. Gorączka towarzysząca infekcji lub bez niej jest wstępnym objawem u około 10%
chorych. Podobnie cechy nieprawidłowej hemostazy (krwawienie,
łatwe siniaczenie) notowane są wstępnie w 5% wszystkich przypadków. Czasami stwierdza się ból kości, limfadenopatię, niespecyficzny kaszel, ból głowy i nadmierne pocenie się.
Rzadko pacjenci zgłaszają objawy związane z obecnością nacieków, zlokalizowanych w tkankach miękkich, gruczołach sutkowych,
macicy, jajnikach, oponach czaszki lub kręgosłupa, przewodzie pokarmowym, płucach, śródpiersiu, gruczole krokowym, kościach
lub innych narządach. Zmiany naciekowe mogą mieć postać guza
złożonego z komórek białaczkowych i nazywanego mięsakiem granulocytowym (granulocytic sarcoma) lub zieleniakiem (chloroma).
Typowa AML może pojawić się u tych pacjentów równocześnie,
później lub w ogóle nie wystąpić. Ten rzadki obraz kliniczny jest
częstszy u chorych z translokacją t(8;21).
Badanie przedmiotowe. Gorączka, splenomegalia, hepatomegalia, limfadenopatia, tkliwość uciskowa w okolicy mostka oraz cechy infekcji
i tendencja do krwawień są często obecne w momencie ustalania
diagnozy. Znaczne krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotok wewnątrzpłucny lub wewnątrzczaszkowy najczęściej występują w APL. Krwawienie związane z koagulopatią może mieć także
miejsce w ostrej białaczce monocytowej oraz w innych morfologicznych typach ze skrajnymi wartościami leukocytozy lub małopłytkowością. Wylewy krwotoczne do siatkówki wykrywane są u 15%
chorych. Nacieki z komórek białaczkowych w dziąsłach, skórze,
tkankach miękkich albo oponach są charakterystyczne dla podtypów monocytoidalnych oraz tych, w których występują nieprawidłowości 11q23.
Badanie hematologiczne. Niedokrwistość zazwyczaj występuje w momencie rozpoznania i może być znacznie wyrażona. Jej nasilenie
może różnić się znacznie, niezależnie od innych hematologicznych
objawów, splenomegalii i czasu trwania choroby. Niedokrwistość
jest zwykle normochromiczna i normocytowa. Rezultatem osłabionej erytropoezy jest często spadek liczby retykulocytów, czasu
przeżycia erytrocytów, wskutek przyspieszenia ich rozpadu. Czynne
krwawienie również przyczynia się do rozwoju niedokrwistości.
Średnia leukocytoza wynosi około 15 000/μl. 25-40% chorych
ma leukocytozę mniejszą niż 5000/μl i 20% większą niż 100 000/μl.
U mniej niż 5% chorych nie wykrywa się komórek białaczkowych
we krwi. Morfologia komórek białaczkowych jest inna w różnych
podtypach. W AML cytoplazma zawiera często pierwotne (niespecyficzne) ziarnistości, jądro ma delikatną, rozproszoną chromatynę
z jednym lub większą liczbą jąderek, co jest charakterystyczne dla
ROZDZIAŁ 104 Ostra i przewlekła białaczka szpikowa
I. Ostre białaczki szpikowe z powtarzającymi się zmianami genetycznymi
Ostra białaczka szpikowa z t(8;21)(q22;q22);RUNX1/RUNX1T1b
Ostra białaczka szpikowa z nieprawidłową eozynofilią w szpiku
[inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q22);(CBFB/MYH11)]b
Ostra białaczka promielocytowa [t(15;17)(q22;q21)(PML/RARA) i warianty]b
Ostra białaczka szpikowa z nieprawidłowościami 11q23 (MLL)
II. Ostre białaczki szpikowe z wieloliniową dysplazją
Ostra białaczka szpikowa z poprzedzającym zespołem mielodysplastycznym lub mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnym
Ostra białaczka szpikowa bez poprzedzającego zespołu mielodysplastycznego
III. Ostre białaczki szpikowe i zespoły mielodysplastyczne spowodowane
uprzednim leczeniem
Ostra białaczka szpikowa po leczeniu związkami alkilującymi
Ostra białaczka szpikowa po leczeniu inhibitorami topoizomerazy II
Inne typy
IV. Ostre białaczki szpikowe, gdzie indziej niesklasyfikowane
Ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana
Ostra białaczka szpikowa bez dojrzewania
Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem
Ostra białaczka szpikowa mielomonocytowa
Ostra białaczka monoblastyczna i monocytowa
Ostra białaczka erytroblastyczna
Ostra białaczka megakarioblastyczna
Ostra białaczka bazofilowa
Ostra panmieloza ze zwłóknieniem
Mięsak szpikowy
Klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska (FAB)c
Występowanie
M0: Ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana
5%
M1: Ostra białaczka szpikowa bez dojrzewania
20%
M2: Ostra białaczka szpikowa z dojrzewaniem
30%
M3: Hipergranularna ostra białaczka promielocytowa
10%
M4: Ostra białaczka szpikowa mielomonocytowa
20%
M4Eo Wariant: Ze zwiększonym odsetkiem nieprawidłowych
eozynofili w szpiku
M5: Ostra białaczka monocytowa
10%
M6: Erytroleukemia (choroba DiGuglielmo)
4%
M7: Ostra białaczka megakarioblastyczna
1%
misji. Kinaza tyrozynowa 3 FMS-like (Flt3) jest kinazą tyrozynową 739
receptora ważnego dla rozwoju linii mieloidalnej i limfoidalnej. Aktywne mutacje genu FLT3 występujące u około 30% dorosłych chorych na AML to wewnątrztandemowe duplikacje (internal tandem
duplications – ITD) w domenie okołobłonowej lub mutacje w pętli
aktywującej kinazy. Zdarza się to znacznie częściej u chorych z prawidłowym kariotypem. Ciągła aktywacja Flt3 i kaskady docelowych
kinaz, włączając w to transduktora sygnałów, aktywatora białka
transkrypcyjnego 5, kinazę białkową aktywowaną przez Ras/mitogen i Akt/3 kinazę fosfatydyloinozytolową prowadzi do zwiększenia
siły sygnałów antyapoptycznych i nasilenia proliferacji mieloidalnych komórek progenitorowych. Obecność FLT3 ITD u chorych
z prawidłowym kariotypem związana jest z krótszym czasem remisji
i krótszym przeżyciem. Inne molekularne czynniki prognostyczne
u chorych na AML z prawidłowym kariotypem to mutacje genu dla
nukleofozminy (NPM1) i C/EBPα, które związane są z dobrą wrażliwością na leczenie. W przeciwieństwie do tego, hiperekspresja genu
BAALC (brain and acute leukemia cytoplasmic) kojarzy się ze złym
przebiegiem. Profil ekspresji genów pomagający w ustaleniu rokowania u chorych z prawidłowym kariotypem podlega obecnie wielu
badaniom klinicznym.
740
CZĘŚĆ 6
Onkologia i hematologia
RYCINA 104-1.* Morfologia komórek ostrej białaczki szpikowej. A. Jednorodna populacja prymitywnych mieloblastów z niedojrzałą chromatyną, jąderkami w niektórych komórkach i pierwotnymi ziarnistościami w cytoplazmie. B. Mieloblast białaczkowy zawierający pałkę Auera. C. Komórki białaczki
promielocytowej z wyraźnymi pierwotnymi ziarnistościami cytoplazmatycznymi. D. Barwienie na peroksydazę wykazuje ciemnoniebieski kolor charakterystyczny dla peroksydazy w ziarnistościach w AML.
niedojrzałych komórek. Nieprawidłowe ziarnistości, ukształtowane
w postaci pałek, zwanych pałkami Auera, nie zawsze są wykrywane,
ale ich obecność jednoznacznie wskazuje na linię mieloidalną (ryc.
104-1). Można także stwierdzić nieprawidłową funkcję neutrofili,
manifestującą się osłabieniem fagocytozy i migracji oraz zmiany ich
morfologii w postaci zaburzenia lobulacji i zmniejszenia granulacji.
Liczba płytek w momencie rozpoznania wynosi poniżej 100 000/μl
u około 75% chorych i mniej niż 25 000/μl u około 25% pacjentów.
Obserwuje się zarówno nieprawidłowości dotyczące morfologii, jak
i funkcji płytek. Najczęściej są to duże rozmiary i dziwaczne kształty
płytek z nieprawidłową granulacją oraz zaburzeniem zdolności do
agregacji i adhezji.
Ocena kliniczna chorych przed leczeniem. W momencie podejrzenia AML
powinna nastąpić szybka ocena kliniczna, a następnie wdrożenie
odpowiedniego leczenia (tab. 104-2). Poza określeniem podtypu
białaczki konieczne jest przeprowadzenie wstępnych badań w celu
ustalenia funkcjonalnej integralności głównych układów: sercowo-naczyniowego, oddechowego, wątroby i nerek. Czynniki, które
mają znaczenie prognostyczne, albo przez wpływ na uzyskanie całkowitej remisji (CR), albo dla przewidywania czasu jej trwania, powinny być także określone przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane
byłoby uzyskanie od chorych komórek białaczkowych i zamrożenie
ich w celu zbadania w przyszłości, kiedy będą dostępne nowe testy
diagnostyczne i możliwości terapeutyczne. Wszyscy pacjenci powinni być zbadani pod kątem jawnej lub ukrytej infekcji.
Większość chorych ma w momencie rozpoznania niedokrwistość
i małopłytkowość. Natychmiast po uzyskaniu wstępnych wyników
badań powinna mieć miejsce, jeśli jest to konieczne, substytucja odpowiednich komponentów krwi. Ponieważ jakościowa dysfunkcja
płytek lub obecność infekcji mogą zwiększyć prawdopodobieństwo
krwawienia, istnieje uzasadnienie dla jak najszybszego przetoczenia
masy płytkowej, nawet jeśli liczba płytek jest umiarkowanie obniżona.
Około 50% pacjentów w momencie rozpoznania wykazuje łagodne lub umiarkowane podwyższenie poziomu kwasu moczowego. Jedynie 10% chorych ma znaczący wzrost stężenia i poważna
komplikacja w postaci wytrącania kwasu moczowego w nerkach
i nefropatii nie jest częsta. Rozpoczęcie leczenia może nasilać hiperurikemię, dlatego pacjenci powinni jak najszybciej być nawadniani
i rozpoczynać przyjmowanie allopurynolu. W leczeniu nefropatii
związanej z nadmiarem kwasu moczowego może być użyteczna rasburykaza (rekombinowana oksydaza moczowa), która jedną dawką
normalizuje poziom kwasu moczowego w surowicy krwi w ciągu
kilku godzin. Ponadto duże stężenie lizozymu, markera różnicowania monocytoidalnego, może być przyczyną dysfunkcji kanalików
nerkowych, co nasila inne problemy nerkowe, które zwykle pojawiają się we wstępnej fazie leczenia.
CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
Wiele czynników wpływa na prawdopodobieństwo uzyskania CR
oraz czas jej trwania, jak również wyleczalność z AML. W celu rozpoznania CR konieczne jest zbadanie zarówno krwi, jak i szpiku.
Liczba neutrofili we krwi powinna wynosić co najmniej 1000/μl,
a liczba płytek co najmniej 100 000/μl. Stężenie hemoglobiny nie
jest brane pod uwagę przy ustalaniu CR. Krążące komórki blastyczne nie powinny być wykrywane. Dopuszcza się obecność pojedynczych blastów we krwi podczas regeneracji szpiku, nie powinny one
się pojawiać w dalszych badaniach. Komórkowość szpiku powinna
wynosić ponad 20% i charakteryzować się trójliniowym dojrzewaniem. Szpik powinien zawierać mniej niż 5% blastów, nie powinny być wykrywane pałki Auera. Nie stwierdza się oznak białaczki
pozaszpikowej. Do oceny choroby resztkowej u pacjentów z CR
znalazły ostatnio zastosowanie: reakcja łańcuchowej polimerazy
z odwrotną transkryptazą (reverse transcriptase polymerase chain
reaction – RT-PCR), która wykrywa zmiany molekularne, oraz fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (fluorescence in situ hybridization
– FISH) w wersji metafazalnej lub interfazalnej, dzięki której można
wykryć aberracje chromosomowe. Tego typu ocena choroby resztkowej może stać się wiarygodną podstawą różnicowania między
pacjentami z CR, którzy wymagają bądź też nie dodatkowej i/lub
alternatywnej terapii.
Wiek w momencie rozpoznania należy do najważniejszych czynników prognostycznych. Zaawansowany wiek związany jest z gorszą
prognozą, głównie ze względu na wpływ na przeżycie przez chorych
terapii indukcyjnej. Wiek może także wpływać na wynik leczenia
z tego powodu, że AML u ludzi starszych charakteryzuje się odmienną biologią. Komórki białaczkowe u ludzi starszych częściej
wykazują ekspresję CD34 i zależnej od MDR1 (multidrug resistance 1) pompy powodującej wypływ cytostatyków oraz oporność na
leki pochodzenia naturalnego, takie jak antracykliny (patrz poniżej). Z każdą kolejną dekadą życia wzrasta odsetek chorych wykazu-
TABELA 104-2
Wstępna diagnostyka i działania medyczne u dorosłych
chorych na ostrą białaczkę szpikową
Objaśnienia: BUN (blood urea nitrogen) – azot mocznikowy we krwi; CMV – cytomegalowirus; DIC (disseminated intravascular coagulation) – rozsiane wykrzepianie
wewnątrznaczyniowe; HLA (human leukocyte antigen) – antygeny ludzkich leukocytów, antygeny zgodności tkankowej; ; HSV – wirus herpes simplex; LDH – dehydrogenaza kwasu mlekowego; MRI – rezonans magnetyczny; OUN – ośrodkowy układ
nerwowy; SCT (stem cell transplantation) – transplantacja komórek macierzystych.
jących oporność na leczenie. Przewlekłe i współistniejące choroby
osłabiają tolerancję intensywnego leczenia cytostatycznego; ostre
problemy medyczne w momencie rozpoznania negatywnie wpływają na prawdopodobieństwo przeżycia. Stan ogólny niezależnie od
wieku także wpływa na zdolność przeżycia terapii indukcyjnej i na
efekt leczenia.
Zaburzenia chromosomowe w momencie rozpoznania są następnym ważnym, niezależnym czynnikiem prognostycznym. Pacjenci z t(15;17) mają bardzo dobrą prognozę (około 85% wyleczeń),
z t(8;21) i inv(16) – dobrą (około 50% wyleczeń), natomiast u chorych z prawidłowym kariotypem odnotowuje się umiarkowanie korzystny przebieg (około 40% wyleczeń). Pacjenci ze złożonymi zmianami w kariotypie, t(6;9), inv(3) oraz zmianami dotyczącymi chro-
LECZENIE OSTREJ BIAŁACZKI SZPIKOWEJ
Leczenie nowo zdiagnozowanych chorych na AML jest zwykle podzielone na 2 fazy: indukcję i podtrzymywanie remisji (ryc. 104-2). Wstępnym
celem terapii jest szybka indukcja CR. Jak tylko osiągnie się CR, należy w celu
utrwalenia efektu leczniczego i przedłużenia przeżycia wdrożyć następne
strategie terapeutyczne. Rodzaj kuracji indukującej remisję i następnie terapia poremisyjna w dużym stopniu zależne są od wieku chorego. Intensyfikacja leczenia opartego o tradycyjne leki cytostatyczne, takie jak cytarabina i antracykliny, wydaje się pozytywnie wpływać na wyleczalność z AML
u chorych < 60. roku życia. U starszych pacjentów korzyść z intensyfikacji
leczenia cytostatycznego nie jest jednoznaczna; potrzebne są nowe formy
terapii.
CHEMIOTERAPIA INDUKCYJNA. Najpowszechniej stosowany
schemat indukcyjny (dla pacjentów z wszystkimi typami FAB, z wyjątkiem
APL) składa się z cytarabiny i antracykliny. Cytarabina jest antymetabolitem
specyficznie działającym na komórkę w fazie S cyklu mitotycznego, który
po fosforylacji przechodzi w aktywną postać trójfosforanu i zaburza syntezę DNA. Antracykliny uszkadzają nici DNA. Uważa się, że najważniejszym
sposobem ich działania jest interakcja z topoizomerazą II, prowadząca do
rozerwania DNA. Cytarabina jest zwykle stosowana w ciągłej infuzji dożylnej przez 7 dni. Leczenie antracyklinami polega zazwyczaj na stosowaniu
daunorubicyny dożylnie w dniach 1., 2. i 3. (schemat: 7 + 3). Terapia idarubicyną przez 3 dni, łącznie z cytarabiną, podawaną w 7-dniowej ciągłej infuzji,
jest co najmniej tak samo efektywna, a może być nawet lepsza niż leczenie
daunorubicyną u młodszych chorych. Dołączenie do schematu etopozydu
może wydłużyć czas trwania CR.
Po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej przeprowadza się badanie
szpiku w celu ustalenia, czy komórki białaczkowe zostały wyeliminowane.
Jeśli blasty stanowią ≥ 5%, przy komórkowości ≥ 20%, zwykle powtarza się
schemat z cytarabiną i antracykliną w dawkach jak w kuracji indukcyjnej, ale
odpowiednio przez 5 i 2 dni. Nasza rekomendacja w takiej sytuacji to jednak
zmiana kuracji. Chorzy, u których po 2 kursach indukcyjnych nie uda się uzyskać CR, powinni być natychmiast kierowani do alogenicznej transplantacji
komórek macierzystych (stem cell transplant – SCT), jeśli jest odpowiedni
dawca. Taka opcja dotyczy tylko chorych w wieku poniżej 70 lat z wydolnymi organami wewnętrznymi.
Przy zastosowaniu schematu 7 + 3 z cytarabiną i daunorubicyną, opisanego powyżej, całkowitą remisję uzyskuje 65-75% dorosłych z AML de novo
poniżej 60. roku życia Dwie trzecie chorych uzyskuje CR po jednym cyklu
chemioterapii, natomiast jedna trzecia wymaga dwóch kursów. U około
50% chorych przyczyną braku CR jest pierwotna oporność na chemioterapię, natomiast u pozostałych 50% pacjentów dochodzi do ciężkich powikłań, związanych z aplazją szpiku i utrudnioną odnową prawidłowych
komórek macierzystych. Większa śmiertelność oraz oporność po leczeniu
indukcyjnym obserwowane są u chorych starszych oraz u tych, u których
wystąpienie AML jest następstwem MDS, zespołu mieloproliferacyjnego
lub chemioterapii z powodu innej choroby nowotworowej.
Schematy bazujące na dużych dawkach cytarabiny pozwalają na uzyskiwanie dużego odsetka CR już po jednym cyklu terapii. Przy podawaniu
dużych dawek więcej cytarabiny może wejść do wnętrza komórek, wysycić inaktywujące ją enzymy i zwiększyć wewnątrzkomórkowy poziom
1-β-D-trójfosforanu arabinofuranylcytozyny, aktywnego metabolitu wbu-
ROZDZIAŁ 104 Ostra i przewlekła białaczka szpikowa
Wywiad
Narastające uczucie zmęczenia i zmniejszona tolerancja wysiłku
Wydłużone krwawienie lub krwawienie z nietypowych miejsc (DIC, małopłytkowość)
Gorączka lub nawracające infekcje (granulocytopenia)
Ból głowy, zaburzenia widzenia, nieogniskowe zmiany neurologiczne
(białaczka OUN lub krwawienie)
Brak apetytu (splenomegalia)
AML w wywiadzie rodzinnym (zespoły: Fanconiego, Blooma, Kostmanna, ataksja-teleangiektazja)
Choroba nowotworowa w wywiadzie (ekspozycja na leki alkilujące, promieniowanie jonizujące, inhibitory topoizomerazy II)
Narażenie zawodowe (promieniowanie jonizujące, benzen, produkty
ropy naftowej, farby, nikotyna, pestycydy)
Badanie przedmiotowe
Stan ogólny (czynnik prognostyczny)
Wybroczyny i sączenie krwi z cewników naczyniowych (DIC, prawdopodobieństwo ostrej białaczki promielocytowej)
Gorączka i tachykardia (cechy infekcji)
Obrzęk brodawki, nacieki siatkówki, uszkodzenie nerwów czaszkowych
(białaczka OUN)
Słabe uzębienie, ropnie okołozębowe
Przerost dziąseł (nacieki białaczkowe, najczęściej w białaczce monocytowej)
Nacieki skórne lub guzki (nacieki białaczkowe, najczęściej w białaczce
monocytowej)
Limfadenopatia, splenomegalia, hepatomegalia
Ból pleców, osłabienie kończyn dolnych [mięsak granulocytowy kręgosłupa, najbardziej prawdopodobna t(8;21)]
Badania laboratoryjne i radiologiczne
Morfologia krwi z rozmazem ręcznym
Badania chemiczne krwi (elektrolity, kreatynina, BUN, wapń, fosfor, kwas
moczowy, enzymy wątrobowe, bilirubina, LDH, amylaza, lipaza)
Badanie układu krzepnięcia (czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny, fibrynogen, D-dimery)
Badania serologiczne wirusologiczne (CMV, HSV-1, varicella zoster)
Antygeny krwinek czerwonych
Antygeny HLA chorego, rodzeństwa i rodziców dla wytypowania dawcy
do ewentualnego alogenicznego SCT
Biopsja szpiku i badanie aspiratu (morfologia, cytogenetyka, cystometria
przepływowa, badania molekularne)
Zamrożenie komórek białaczkowych
Elektrokardiogram
Zdjęcie klatki piersiowej przednio-tylne i boczne
Ocena umiejscowienia cewnika w żyle centralnej
Działania medyczne w szczególnych przypadkach
Uporządkowanie uzębienia (u chorych ze zmianami uzębienia)
Punkcja lędźwiowa (u osób z objawami zajęcia OUN)
MRI kręgosłupa (u pacjentów z bólem pleców, osłabieniem kończyn
dolnych, parastezjami)
Pomoc socjalna i psychologiczna
Poradnictwo dla wszystkich chorych
Poinformowanie pacjenta o chorobie, możliwości wsparcia finansowego, skontaktowanie z grupami wsparcia
mosomu 7 mają bardzo złe rokowanie. Determinuje to znaczenie 741
cytogenetycznych i molekularnych badań komórek białaczkowych
w momencie rozpoznania oraz wartość zabezpieczenia próbek szpiku w celu ich późniejszego ewentualnego zbadania.
Zbyt długi symptomatyczny okres z cytopenią poprzedzający
właściwą diagnozę lub choroba hematologiczna w wywiadzie również istotnie wpływają na mniejszą szansę na CR i dłuższe przeżycie. Szansa na uzyskanie CR jest mniejsza u tych pacjentów, którzy
mieli niedokrwistość, leukopenię i/lub małopłytkowość przez okres
dłuższy niż 3 miesiące przed rozpoznaniem, w porównaniu z tymi,
u których nie odnotowano podobnych zaburzeń. Odpowiedź na
chemioterapię wydaje się systematycznie zmniejszać, kiedy czas
trwania poprzedzających białaczkę zaburzeń hematologicznych
wydłuża się. Ponadto wtórna AML, rozwijająca się w następstwie
leczenia cytostatykami z powodu innych chorób nowotworowych,
zwiększa istotnie problemy terapeutyczne.
Duża liczba krwinek białych jest niezależnym czynnikiem prognostycznym dla uzyskania remisji. Wśród chorych z hiperleukocytozą (> 100 000/μl) wczesne krwawienie do ośrodkowego układu
nerwowego oraz leukostaza płucna przyczyniają się do niekorzystnego przebiegu.
Poza czynnikami prognostycznymi określanymi przed leczeniem,
takimi jak wiek, zmiany cytogenetyczne oraz liczba krwinek białych, także wiele innych czynników koreluje z rokowaniem w AML,
a wśród nich przede wszystkim osiągnięcie CR. Pacjenci, u których
uzyskuje się CR w następstwie jednego tylko cyklu indukcyjnego,
mają dłuższą CR niż ci, którzy wymagają do tego kilku kuracji.
742
ALGORYTM LECZENIA AML
Leczenie indukcyjne
Daunorubicyna + Cytarabina ± Etopozyd
Brak całkowitej remisji
Całkowita remisja
t(8;21) lub inv(16)
3-4 cykle
wysokodozowanej
cytarabiny
Prawidłowy kariotyp
z małym ryzykiem
3-4 cykle wysokodozowanej cytarabint lub autoSCT
Prawidłowy kariotyp
z dużym ryzykiem, inny
(obie opcje dopuszczalne)
Kariotyp dużego ryzyka
Pacjent mający
dawcę do alloSCT
alloSCT
Tak: alloSCT
Tak: alloSCT
Terapia
eksperymentalna
Nie: terapia
eksperymentalna
Nie: terapia
eksperymentalna
CZĘŚĆ 6
Onkologia i hematologia
RYCINA 104-2. Schemat terapii u świeżo zdiagnozowanych chorych na ostrą białaczkę szpikową. Dla wszystkich typów AML, z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej (APL) standardowa kuracja indukująca remisję składa się z cytarabiny, podawanej w 7-dniowej ciągłej infuzji (100-200 mg/m2/
dobę) i daunorubicyny podawanej przez 3 dni (45-60 mg/m2/dobę) lub idarubicyny (12-13 mg/m2/dobę) z/lub bez etopozydu, ewentualnie podawanego przez 3 dni. Chorzy, którzy uzyskują całkowitą remisję, otrzymują leczenie konsolidujące, polegające na sekwencyjnym podawaniu dużych dawek
cytarabiny, autologicznej transplantacji komórek krwiotwórczych (SCT), połączeniu wysokodozowanej chemioterapii z transplantacją alogeniczną lub
stosowaniu nowych form terapii, w zależności od ryzyka nawrotu (risk-stratified therapy). Pacjenci z APL w indukcji otrzymują zwykle tretynoinę w połączeniu z antracykliną, w konsolidacji chemioterapię (daunorubicyna) i w podtrzymywaniu remisji tretynoinę z/lub bez chemioterapii. Znaczenie cytarabiny w indukcji i konsolidacji w APL nie jest jednoznaczne.
dowywanego do DNA. Dlatego właśnie duże dawki cytarabiny mogą
zwiększyć hamowanie syntezy DNA i tym samym przełamać oporność na
jej standardowe dawki. W dwóch randomizowanych badaniach wykazano,
że duże dawki cytarabiny w połączeniu z antracykliną dawały podobny odsetek remisji do osiąganego przy zastosowaniu standardowego schematu
7 + 3. Jednak czas trwania CR był dłuższy przy podawaniu dużych dawek
cytarabiny w porównaniu z dawkami standardowymi.
Toksyczne objawy hematologiczne w następstwie kuracji bazujących na
dużych dawkach cytarabiny są zwykle bardziej nasilone niż przy zastosowaniu schematu 7 + 3. Toksyczność związana z podawaniem dużych dawek
cytarabiny manifestuje się mielosupresją, uszkodzeniem płuc i istotnym,
czasem nieodwracalnym uszkodzeniem móżdżku. Wszyscy chorzy leczeni dużymi dawkami cytarabiny powinni być monitorowani pod kątem
toksyczności móżdżkowej. W związku z tym należy przeprowadzać pełne
badanie funkcji móżdżku przed każdą kolejną dawką i dalsze stosowanie dużych dawek cytarabiny powinno być natychmiast przerwane przy jakichkolwiek objawach toksycznego uszkodzenia móżdżku. Tego typu toksyczność
znacznie częściej ma miejsce u chorych z niewydolnością nerek i w wieku
powyżej 60 lat. W związku z tym stosowanie dużych dawek cytarabiny jest
ograniczone u ludzi starszych.
LECZENIE WSPOMAGAJĄCE. Środki zastosowane w leczeniu wspomagającym chorych na AML, wykazujących przez wiele tygodni granulocytopenię i małopłytkowość, są decydujące dla powodzenia terapii. Chorzy na
ostrą białaczkę powinni być leczeni w specjalistycznych ośrodkach hematologicznych, mających doświadczenie w leczeniu wspomagającym.
Do klinicznych programów badawczych dotyczących AML dołączono
rekombinowane hematopoetyczne czynniki wzrostu. W założeniach tych
programów jest badanie wpływu na ograniczenie infekcji po chemioterapii.
Zarówno G-CSF, jak i czynnik stymulujący kolonie granulocytowo-makrofagowe (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor – GM-CSF) skracają
średni czas odnowy liczby neutrofili średnio o 5-7 dni. To przyspieszenie odnowy neutrofili nie ma jednak znaczącego wpływu na ograniczenie rozwoju infekcji i skrócenie czasu hospitalizacji. W większości randomizowanych
badań z użyciem zarówno G-CSF, jak i GM-CSF nie wykazano ich znaczenia
dla zwiększenia częstości CR, przeżycia wolnego od choroby i całkowitego
przeżycia. Mimo że receptory dla G-CSF i GM-CSF są obecne na blastach
AML, czynniki wzrostu nie mają wpływu na skuteczność terapii. Zastosowanie czynników wzrostu w leczeniu wspomagającym jest kontrowersyjne.
Poleca się ich wykorzystanie u pacjentów starszych, leczonych skomplikowanymi schematami, otrzymujących intensywne leczenie poremisyjne,
u których wystąpiły poważne infekcje, oraz uczestniczących w badaniach
klinicznych.
Wieloprzewodowe cewniki prawoprzedsionkowe należy zakładać natychmiast po uzyskaniu stabilnego stanu u pacjentów ze świeżo rozpoznaną AML. Powinny być one instalowane dla wygodnego podawania drogą
dożylną leków, stosowania transfuzji, jak również pobierania próbek krwi do
badań. Przy zwiększonym ryzyku rozwoju infekcji należy rozważyć zastosowanie cewników impregnowanych antybiotykami.
Odpowiednia i szybka transfuzja preparatów krwiopochodnych ma decydujące znaczenie w leczeniu chorych na AML. Transfuzje płytek trzeba
stosować tak często, aby utrzymać ich liczbę we krwi powyżej 10 000-20
000/μl. Uważa się, że liczba płytek powinna być utrzymana na wyższym
poziomie u chorych gorączkujących i podczas epizodów aktywnego
krwawienia lub DIC. Chorzy ze słabym potransfuzyjnym przyrostem liczby płytek mogą odnieść korzyść z przetoczenia płytek pochodzących od
dawców zgodnych w układzie HLA. Transfuzja erytrocytów powinna być
prowadzona w celu utrzymania stężenia hemoglobiny powyżej 80 g/l (8 g/
dl), przy braku aktywnego krwawienia, DIC lub zastoinowej niewydolności
krążenia. Należy także stosować produkty krwiopochodne pozbawione
leukocytów przez filtrowanie w celu uniknięcia lub opóźnienia aloimmunizacji, jak również reakcji gorączkowych. Produkty krwi powinny być także
napromieniane w celu profilaktyki reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft-versus-host disease – GVHD). U pacjentów seronegatywnych pod
względem zakażenia cytomegalowirusem (CMV), którzy są potencjalnymi
kandydatami do alogenicznego przeszczepienia szpiku, należy stosować
produkty krwi CMV-negatywne. Jeśli są one niedostępne, można tym chorym podawać preparaty pozbawione leukocytów.
Powikłania infekcyjne pozostają główną przyczyną chorobowości i śmiertelności w czasie indukcji i leczenia poremisyjnego u chorych na AML. Profilaktyczne podawanie przeciwbakteryjnych antybiotyków przy braku gorączki jest kontrowersyjne. Zaleca się stosowanie doustnej nystatyny lub
klotrimazolu w celu przeciwdziałania rozwojowi zlokalizowanej kandydiazy.
U chorych, którzy są zainfekowani wirusem opryszczki, w przeciwdziałaniu
reaktywacji latentnej infekcji skuteczne jest podawanie acyklowiru.
Gorączka pojawia się u zdecydowanej większości chorych na AML, ale
udokumentowana infekcja ma miejsce tylko u połowy z nich. Wczesne
rozpoczęcie podawania empirycznego antybiotyków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych o szerokim spektrum znacząco redukuje liczbę
chorych umierających z powodu powikłań infekcyjnych (patrz rozdz. 82).
Konieczne jest natychmiastowe zastosowanie antybiotyków działających
na bakterie Gram-ujemne, jak tylko wystąpi gorączka neutropeniczna, ale
należy również dokonać pełnej oceny klinicznej z dokładnym badaniem
przemiotowym, obejrzeniem miejsca wejścia cewnika, zbadaniem okolicy
okołoodbytniczej, wykonaniem odpowiednich badań radiologicznych oraz
posiewów w celu ustalenia przyczyny gorączki. Specyficzne schematy antybiotykowe powinny opierać się na ocenie antybiotykowrażliwości dokonanej w ośrodku, w którym chory poddany jest leczeniu. Zalecany w pierwszej
linii schemat antybiotykowy składa się z imipenemu w połączeniu z cilastatyną, półsyntetycznej penicyliny o działaniu przeciwpseudomonasowym
(np. piperacyliny) w połączeniu z aminoglikozydem, trzeciorzędowej cefalosporyny o antypseudomonasowej aktywności (np. ceftazydym lub cefepim) lub podwójnej kombinacji β-laktamów (ceftazydym i piperacylina).
Aminoglikozydy powinny być ograniczane, jeśli to możliwe, u chorych z niewydolnością nerek. U pacjentów z udowodnioną nadwrażliwością o charakterze natychmiastowej reakcji na penicylinę zamiast β-laktamów można
zastosować aztreonam. Lek ten należy raczej łączyć z aminoglikozydami lub
chinolonami niż stosować pojedynczo.
Empiryczne leczenie wankomycyną obecnie nie jest zalecane przy mucositis, a także jeśli nie ma uzasadnionego podejrzenia infekcji Gram-dodatniej,
natomiast antybiotyk ten należy zastosować, jeśli gorączka neutropeniczna
utrzymuje się 3 dni. Jeśli gorączka przedłuża się do 7 dni, powinno się rozpocząć systemowe leczenie przeciwgrzybiczne. Worykonazol jest równie
skuteczny jak amfoterycyna B, a przy tym mniej toksyczny. W przypadku
braku wrażliwości lub nietolerancji pierwszoliniowego leczenia przeciwgrzybicznego należy rozważyć zastosowanie kaspofunginy lub lizosomalnej amfoterycyny B. Leczenie przeciwbakteryjnymi i przeciwgrzybiczymi