czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 4/2005 Nr 4(13)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Hiperprolaktynemia: aspekty diagnostyczne i terapeutyczne
Hiperprolactinemia: diagnostic and therapeutic aspects
Bożena Banecka, Teresa Jaklińska, Leszek Szewczyk
Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM w Lublinie
Adres do korespondencji:
Bożena Banecka, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie, ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin
Słowa kluczowe: prolactinoma, hiperprolaktynemia, zaburzenia miesiączkowania
Key words: prolactinoma, hyperprolactinemia, menstrual abnormalites
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp. Nadmierne wydzielanie prolaktyny jest najczęstszym zaburzeniem hormonalnym spowodowanym przez
gruczolaki przysadki. W praktyce problemem diagnostycznym i terapeutycznym stają się przypadki łagodnej
lub umiarkowanej hiperprolaktynemii bez jednoznacznych zmian w badaniu MR. Materiał i metody. W pracy
przedstawiono cztery pacjentki w wieku od 10 lat i 5 miesięcy do 16 lat i 10 miesięcy. Powodem hospitalizacji były
zaburzenia miesiączkowania u trzech dziewcząt, u jednej mlekotok. Hiperprolaktynemię pochodzenia przysadkowego
potwierdzono badaniami dodatkowymi: poziom hormonów płciowych, test z metoklopramidem, MRI przysadki.
Czas obserwacji wynosił od 1 roku do 2,5 roku. Wyniki. W trakcie leczenia preparatami bromokryptyny u trzech
pacjentek uzyskano ustąpienie hiperprolaktynemii z towarzyszącą regresją zmian w obrazie MR oraz ustąpienie
objawów klinicznych. U jednej pacjentki poziom prolaktyny obniżył się z 338,2 ng/ml do 62,71 ng/ml, prowadząc
do ustąpienia objawów klinicznych, natomiast obraz MR był stacjonarny. Wnioski. 1. Obserwacje własne wskazują
na konieczność oznaczania poziomu PRL u dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania oraz wtórnym brakiem
miesiączki. 2. Leczenie agonistami dopaminy nie zawsze prowadzi do normalizacji wydzielania PRL i całkowitej
regresji guza. Może być to wskazaniem do zwiększenia dawki leku lub zmiany preparatu leczniczego. 3. Uzyskanie
remisji jest uwarunkowane stałym przyjmowaniem leku, zaprzestanie leczenia może prowadzić do nawrotu choroby.
Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):63-67
Introduction. Hyperprolactinemia is the most frequent hormonal abnormality caused by pituitary adenomas. Cases of
mild or moderate hperprolactinemia without unequivocal changes in MRI pose a diagnostic and therapeutic problem
in the clinical practice. The material studied comprised four patients aged 10 years 5 months to 16 years 10 months.
In three girls hospitalisation was necessary due to menstrual abnormalities, and in one of them owing to galactorrhea.
Pituitary hiperprolactinemia was confirmed by means of additional diagnostic investigation (determination of a sex
hormone level, the metocopramide test, the MRI of the pituitary). The time of clinical observation stretched over
1 to 2.5 years. Results. In three patients the treatment with bromocriptine preparations led to disappearance of
hyperprolactinemia followed by regression of changes in MRI and disappearance of the disease symptoms. In one
patient prolactine level decreased from 338.2 µg/ml to 62.71 µg/ml, which subsequently resulted in disappearance of
clinical symptoms, while MRI remained the same. Conclusion. 1. The observation points at necessity to determine
Vol. 4/2005, Nr 4(13)
63
Praca kazuistyczna
Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):63-67
a prolactine level in girls with menstrual abnormalities and secondary amenorrhea. 2. Treatment with dopamineagonists did not always lead to normalisation of prolactine secretion and complete regression of the tumor. It may
indicate that a drug dose should be increased or a therapeutic preparation changed. 3. Remission, however, is effected
on condition that the drug is administered continually as any discontinuity in its administration may induce recurrence
of the disease.
Pediatr. Endocrinol., 4/2005;4(13):63-67
Wstęp
Gruczolaki przysadki są najczęstszą przyczyną
zaburzeń czynności układu podwzgórzowo-przysadkowego. Zwykle prowadzą do nadczynności
przysadki, rzadziej do jej niedoczynności. Nadczynność przysadki najczęściej, bo w ok. 40%, wiąże się
z nadmiernym wydzielaniem prolaktyny [1, 2].
Gruczolak przysadki wywodzący się z komórek
laktotropowych autonomicznie wydzielających w
nadmiarze prolaktynę nosi nazwę prolactinoma. W
wyniku rozwoju guza dochodzi do hipogonadyzmu
hiperprolaktynowego, objawiającego się u dziewcząt zespołem amenorrhea-galactorrhoea.
Materiał
W pracy przedstawiono cztery pacjentki z hiperprolaktynemią pochodzenia przysadkowego, potwierdzoną obserwacją kliniczną (u trzech zaburzenia miesiączkowania, u jednej mlekotok) oraz
badaniami dodatkowymi (poziom hormonów płciowych, test z metoklopramidem, MRI przysadki).
Wiek dziewcząt w chwili zgłoszenia się do kliniki wynosił od 10 lat i 5 miesięcy do 16 lat i 10 miesięcy. Czas obserwacji w trakcie leczenia trwał od 1
roku do 2,5 roku.
Opis przypadków
1. F.E., wiek 10 lat 5 mies. Okres obserwacji
2,5 roku.
Przed leczeniem – objawy kliniczne: pierwsza
miesiączka miesiąc przed hospitalizacją; mlekotok;
w badaniach dodatkowych: poziom prolaktyny 46,6
ng/ml; w USG gruczołów sutkowych obraz odpowiadający mastopatii torbielowato-włóknistej; w MRI
przysadka o prawidłowej wielkości, asymetryczna,
widoczne pojedyncze ognisko o średnicy 6 mm.
Po leczeniu preparatami Bromocorn w dawce
2,5 mg i Mastodynon – stan kliniczny: miesiączki regularne; ustąpienie mlekotoku; w badaniach
dodatkowych: zmniejszenie poziomu PRL do 0,33
ng/ml; w MRI regresja zmiany do średnicy 3 mm;
w USG gruczołów piersiowych regresja zmian.
2. F.M., wiek 15 lat. Czas obserwacji 2 lata.
Przed leczeniem – objawy kliniczne: wtórny brak
miesiączki; wyniki badań dodatkowych: poziom
64
PRL 97,6 ng/ml; w MRI przysadka asymetryczna
o uwypuklonym górnym zarysie. Obecne ognisko o
średnicy 8 mm odpowiadające mikrogruczolakowi.
Po leczeniu preparatem Parlodel w dawce 5 mg/
db – stan kliniczny: nieregularne miesiączki; wyniki badań dodatkowych: obniżenie poziomu PRL do
33,03 ng/ml; w MRI zmniejszenie wymiarów mikrogruczolaka do wielkości 7x4 mm.
Po zwiększeniu dawki Parlodelu do 7,5 mg/db
uzyskano normalizację miesiączek, obniżenie poziomu PRL do 17,8 ng/ml. Obraz mikrogruczolaka
w MRI stacjonarny (7x4 mm).
3. Ch.M., wiek 16 lat 5 mies. Czas obserwacji
2 lata 3 miesiące.
Przed leczeniem – objawy kliniczne: zaburzenia
miesiączkowania typu oligomenorrhea; wyniki badań dodatkowych: poziom prolaktyny 338,2 ng/ml;
w MRI przysadka powiększona z uwypukloną górną granicą, widoczny obszar o wymiarach 1,13 x
1,24 cm, odpowiadający zmianie o charakterze makrogruczolaka.
Po leczeniu preparatem Bromocorn w dawce
7,5 mg – stan kliniczny: normalizacja miesiączek;
wyniki badań dodatkowych: obniżenie poziomu
PRL do 62,71 ng/ml; stacjonarny obraz przysadki.
4. C.K., wiek 16 lat 10 mies. Czas obserwacji
1 rok.
Przed leczeniem – objawy kliniczne: nieregularne miesiączki; badania dodatkowe: poziom PRL
35,19 ng/ml; w MRI przysadka o prawidłowej wielkości z pojedynczymi ogniskami o średnicy 2 mm,
o obniżonej intensywności sygnału.
Po leczeniu preparatem Parlodel w dawce 5
mg – stan kliniczny: miesiączki regularne; badania dodatkowe: poziom PRL zmniejszył się do 9,85
ng/ml; obraz MR przysadki prawidłowy.
Podjęto próbę odstawienia leku, która spowodowała wzrost PRL do 79,21 ng/ml przy prawidłowym obrazie MRI. Ponowne podawanie leku doprowadziło do obniżenia poziomu PRL do wartości
0,73 ng/ml.
Omówienie przypadków i dyskusja
Etiologia prolactinoma nie jest do końca wyjaśniona. Do rozwoju guza prawdopodobnie docho-
Banecka B. i inni – Hiperprolaktynemia: aspekty diagnostyczne i terapeutyczne
dzi w wyniku mutacji onkogennej. W patogenezie prolactinoma istotną rolę odgrywają zaburzenia
czynności neuronów dopaminergicznych podwzgórza, kontrolujących czynność przysadkowych komórek laktotropowych, oraz zwiększona angiogeneza, polegająca na wrastaniu do przysadki naczyń
tętniczych od strony opon mózgowo-rdzeniowych.
Prowadzi to do zaopatrzenia przysadki w krew z innego źródła niż krążenie wrotne, którym dopływa z
podwzgórza dopamina. Czynnikiem stymulującym
angiogenezę oraz proliferację komórek laktotropowych jest czynnik wzrostowy fibroblastów (FGF).
Do jego zwiększonej lokalnej syntezy dochodzi pod
wpływem estrogenów oraz zwiększonej ekspresji
onkogenu hst [1, 3, 4].
Procesy patologiczne towarzyszące hiperprolaktynemi to: zaburzenie pulsacyjnego wydzielania podwzgórzowej gonadoliberyny (Gn-RH), a w
efekcie LH i FSH; równoczesne zablokowanie receptorów gonadotropinowych w gonadach, co prowadzi do zahamowania owulacji oraz czynności dokrewnej jajników; mlekotok w wyniku bezpośredniego mammotropowego działania podwyższonych
stężeń prolaktyny na gruczoły piersiowe [3, 5, 6].
Nieobecność mlekotoku pomimo współistnienia
hiperprolaktynemii może być spowodowana równoczesnym występowaniem niedoboru hormonów
jajnikowych, niezbędnych do zapoczątkowania laktacji [4].
U pacjentek z prolactinoma oprócz wymienionych zaburzeń może występować również: zwiększenie masy ciała, drażliwość, niepokój, depresja,
osteopenia lub osteoporoza, hirsutyzm, któremu towarzyszy zwiększone stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA) w osoczu [2].
Rozpoznanie prolactinoma opiera się na stwierdzeniu: zespołu amenorrhoea–galaktorrhoea;
znacznie podwyższonego poziomu PRL (> 200
ng/ml); obecności gruczolaka przysadki w badaniu obrazowym.
Przeważająca większość guzów wykazuje niewielką dynamikę wzrostu. Ze względu na wielkość
dzielimy je na mikrogruczolaki o średnicy mniejszej niż 10 mm oraz makrogruczolaki o średnicy
przekraczającej 10 mm.
Makrogruczolaki wykazujące ekspansję ponadsiodłową mogą prowadzić dodatkowo do ubytków pola widzenia w wyniku zajęcia skrzyżowania
nerwów wzrokowych, objawów niedoczynności
przysadki, rzadko zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego [3, 7]. U dziewcząt i kobiet przeważają mikrogruczolaki, prawdopodobnie jest to wy-
nikiem wcześniej podjętej diagnostyki z powodu towarzyszących zaburzeń miesiączkowania [1].
W praktyce problemem diagnostycznym i terapeutycznym stają się przypadki łagodnej lub umiarkowanej hiperprolaktynemii bez jednoznacznych
zmian w badaniu MR.
W każdym z tych przypadków należy pamiętać o innych przyczynach hiperprolaktynemii. Są
nimi: 1) brak hamującego oddziaływania podwzgórzowej dopaminy z powodu upośledzenia jej syntezy lub transportu do przysadki w wyniku: guzów
podwzgórza lub szypuły przysadki, chorób naciekowo-zapalnych tej okolicy, urazów czaszki z uszkodzeniem podwzgórza lub szypuły, napromieniania
okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, stosowania leków: neuroleptyków (haloperidol, promazyna, sulpiryd), przeciwdepresyjnych (amitryptylina,
imipramina), przeciwnadciśnieniowych (rezerpina,
werapamil, spironolakton), antagonistów receptora H2 (cymetydyna, ranitydyna), blokerów receptora dopaminowego (metoklopramid), estrogenów,
opiatów; 2) niewyrównana niedoczynność tarczycy
– zwiększone wydzielanie TRH pobudza wydzielanie PRL; 3) upośledzony metabolizm PRL: niewydolność wątroby, niewydolność nerek; 4) zmiany chorobowe klatki piersiowej (uraz mechaniczny,
oparzenie, zabieg operacyjny, półpasiec); 5) zmiany
chorobowe rdzenia kręgowego; 6) czynniki fizjologiczne: ciąża, karmienie piersią, sen; 7) hiperprolaktynemia czynnościowa lub reaktywna – okresowe, nadmierne wydzielanie PRL w odpowiedzi na
określone bodźce u osób bez chorób organicznych
układu podwzgórzowo-przysadkowego.
W różnicowaniu przyczyn hiperprolaktynemii
pomocny jest test dynamiczny z metoklopramidem
(MCP), blokującym podwzgórzowe receptory dopaminergiczne. W hiperprolaktynemi czynnościowej po MCP przyrost PRL w odniesieniu do poziomu podstawowego jest większy niż 600%, w prolactinoma obserwuje się brak istotnego przyrostu, natomiast przy uszkodzeniu podwzgórza lub szypuły
przysadki umiarkowanej hiperprolaktynemii towarzyszy brak przyrostu poziomu PRL po MCP [1, 8].
Powyższy test pozwolił u badanych przez nas
dziewcząt wykluczyć hiperprolaktynemię czynnościową. Większość mikrogruczolaków nie podlega progresji, mimo to zalecane jest leczenie w celu
przywrócenia prawidłowej czynności gonad i płodności oraz uniknięcia wczesnej osteoporozy rozwijającej się wtórnie do przetrwałego hipogonadyzmu.
Leczeniem prolactinoma z wyboru jest farmakoterapia. Najczęściej stosowani są agoniści dopami65
Praca kazuistyczna
ny – prowadzą do zmniejszenia wydzielania PRL,
ponadto powodują regresję guza w wyniku zmniejszenia objętości komórek (efekt wczesny) oraz
działania antymitotycznego na komórki guza (efekt
późny) [9].
Bromokryptyna (Bromocorn, Parlodel), pierwszy dostępny agonista dopaminy, wywiera działanie na poziomie podwzgórza i przysadki. Dawkowanie wynosi od 2,5 do 10 mg/db. Obserwowane
efekty uboczne, takie jak: zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne, nudności, wymioty – częste
na początku leczenia – zwykle ustępują po pewnym
czasie. U części pacjentów obserwuje się oporność
na wyżej wymienione preparaty [10–12]. Można
wówczas zastosować kabergolinę (Dostinex). To
nowszy, niesporyszowy agonista dopaminy, mający
mniej działań ubocznych niż bromokryptyna. Jest
tak samo skuteczny w zmniejszaniu wielkości gruczolaka, natomiast skuteczniej obniża poziom prolaktyny. Podawanie leku zwykle rozpoczyna się od
dawki 0,25 mg dwa razy w tygodniu i w razie potrzeby jest zwiększane do 0,5 mg dwa razy w tygodniu [10, 13, 14].
Pojawiły się również doniesienia o dobrych efektach leczenia pergolidem (Permax), lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona. Jest on dobrze tolerowany i może być wykorzystany w leczeniu przypadków opornych na bromokryptynę. Odnotowano również pozytywne efekty leczenia paramipexolem (Mirapexin) oraz ropinirolem (Requip) [10].
Wszystkie nasze pacjentki były leczone preparatami bromokryptyny w dawce od 2,5 do 7,5 mg/db.
U trzech dziewcząt uzyskano ustąpienie hiperprolaktynemii z towarzyszącą regresją zmian w obrazie
MR oraz ustąpienie objawów klinicznych. U jednej
dziewczynki poziom prolaktyny obniżył się z 338,2
ng/ml do 62,71 ng/ml, prowadząc do ustąpienia objawów klinicznych, natomiast obraz MR nie uległ
Endokrynol. Pediatr., 4/2005;4(13):63-67
zmianie. U jednej z pacjentek po uzyskaniu normalizacji poziomu prolaktyny i ustąpieniu zmian w MRI
odstawiono leczenie, co spowodowało nawrót hiperprolaktynemii. Ponowne zastosowanie leczenia doprowadziło do normalizacji poziomu prolaktyny.
Obok farmakoterapii stosowane jest również leczenie operacyjne z dostępu przez kość klinową.
Jego wyniki zależą od wielkości guza. Większa
skuteczność, a zarazem mniejsza liczba nawrotów,
obserwowana jest w microprolactinoma [2, 5]. Należy jednak pamiętać o możliwości powikłań pooperacyjnych, takich jak: niedoczynność przysadki,
płynotok, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,
porażenie nerwu okoruchowego [5, 14]. W przypadku pacjentów z makrogruczolakiem, chociaż zabieg mikrochirurgiczny powoduje szybkie zmniejszenie wielkości guza i odbarczenie szypuły przysadki, skrzyżowania nerwów wzrokowych i zatok
jamistych, zwykle pozostaje guz resztkowy i hiperprolaktynemia, co wymaga dodatkowego leczenia
agonistami receptora dopaminowego [2].
Leczenie neurochirurgiczne należy rozważać
głównie u chorych z mikrogruczolakami przy braku
skuteczności leczenia farmakologicznego lub przy
jego wyjątkowo złej tolerancji [1, 2, 5, 13].
Wnioski
1. Obserwacje własne wskazują na konieczność oznaczania poziomu PRL u dziewcząt z zaburzeniami miesiączkowania oraz wtórnym brakiem miesiączki. 2. Leczenie agonistami dopaminy
nie zawsze prowadzi do normalizacji wydzielania
PRL i całkowitej regresji guza. Może być to wskazaniem do zwiększenia dawki leku lub zmiany preparatu leczniczego. 3. Uzyskanie remisji jest uwarunkowane stałym przyjmowaniem leku, zaprzestanie leczenia może prowadzić do nawrotu choroby.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
66
Zgliczyński W.: Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób podwzgórza i przysadki. Warszawa 2003.
Aron D., Findling J., Tyrrell J.: Podwzgórze i przysadka. [w:] Greenspan F., Gardner D.: Endokrynolgia ogólna i kliniczna.
Red. Lewiński A., Wyd. Czelej, Lublin 2004, 150–154.
Yazigi, Ricardo A. et al.: Prolactin disorders. Fertility and Sterility, 1997:67(2), 215–225.
Arafah B.M., Nasrallah M.P.: Pituitary tumors:pathopysiology, clinical manifestations and management. Endocr. Relat.
Cancer. 2001:8(4), 287–305.
Losa M., Mortini P. et al.: Surgical treatment of prolactin-secreting pituitary adenomas: early results and long-term outcome.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 3180–3186.
Jaber M., Robinson J.W., Missale C. et al.: Dopamine receptors and brain function. Neuropharmacology, 1996:35,
1503–1519.
Swensen R., Kirsch W.: Brain neoplasms in Women: A review. Clin. Obstet. Gynecol., 2002:45(3), 904–927.
Banecka B. i inni – Hiperprolaktynemia: aspekty diagnostyczne i terapeutyczne
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
Zgliczyński W., Zdunowski P., Jeske W. et al.: Przyczyny hiperprolaktynemii: różnicowan mikroprolaktynoma z przerostem
przysadki. Endokrynologia Polska, 2000:51(2), 211–224.
Colao A., Annunziato L., Lombardi G.: Treatment of prolactinomas. Ann. Med., 1998:30, 452–459.
Bankowski, Brandon J. et al.: Dopamine agonist therapy for hyperprolactinemia. Clin. Obstet. Gynecol., 2003:46(2), 349–
362.
Ben-Jonathon N., Hnasko R.: Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor. Endocrin Rev., 2001:22, 724–763.
Duntas L.H.: Prolactinomas in chldren and adolescents-consequences in adult life. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2001:14,
suppl. 5, 1227–1232.
Di Sarno A., Landi M.L. et al.: Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalance,
clinical definition and therapeutic strategy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 5256–5261.
Pontikides N., Krassas G.E., Nikopoulou E. et al.: Cabergoline: a first-line treatment in newly diagnosed macroprolactinomas.
Pituitary, 2000:2, 277–281.
Vallette-Kasic S., Morange-Ramos I. et al.: Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
2002:87, 581–588.
67