12.3. Inhibitory topoizomerazy

Inhibitory topoizomerazy
967
obie nici DNA, przerywa je tymczasowo i umożliwia
rotację opisaną na ryc. B 12.3-1. W końcu miejsca
przerwania zostają zamknięte i enzym oddysocjowuje od DNA.
Hamowanie aktywności enzymu przez cytostatyki
(zwłaszcza blokada jego dysocjacji od DNA) prowadzi do tego, że ustabilizowany kompleks składający
się z topoizomerazy i DNA powoduje trwałe przerwanie nici i związaną z tym śmierć komórki. W wielu nowotworach aktywność topoizomeraz jest zwiększona, dlatego inhibitory topoizomerazy wykazują
pewną wybiórczość w odniesieniu do określonego
rodzaju nowotworów. Negatywnym zjawiskiem jest
fakt, że inhibitory, zwłaszcza topoizomerazy II, sprzyjają rozwojowi wtórnych nowotworów i wtórnych
białaczek.
Istotnym warunkiem zahamowania podziału komórki
(mitozy) jest umieszczenie inhibitora w DNA jądra
komórkowego. Podczas mitozy istnieje możliwość
syntezy DNA na nowo bez dużego nakładu energii
za pośrednictwem enzymów, które mogą przejściowo
przerywać nici DNA, aby następnie po skutecznej replikacji ponownie je zespolić. Enzymy te, tak zwane
topoizomerazy, są uważane za odwracalne nukleazy,
które wiążą się kowalencyjnie z fosforową grupą
DNA, rozszczepiają wiązanie estrowe i w końcu ponownie je łączą (zob. ryc. B 12.3-1).
Rozróżnia się dwie postacie: topoizomeraza I
przerywa tylko jedną nić podwójnej helisy DNA,
co umożliwia wolną rotację przeciwnej nici i powstanie wiązania fosfodiestrowego stanowiące warunek
replikacji. Topoizomeraza II wiąże kowalencyjnie
A
B
topoizomeraza I (rozszczepienie jednej nici)
umożliwia wolną rotację i powstanie
grup estrów kwasu fosforowego
3'
5'
Chemioterapia
nowotworów złośliwych
12.3. Inhibitory topoizomerazy
B 12
topoizomeraza II (rozszczepienie podwójnej nici)
3'
5'
polimeraza DNA
3'
nowo zsyntetyzowany DNA
5'
Ryc. B 12.3-1. Zasada działania topoizomeraz. (A) W przypadku replikacji przez polimerazę DNA konieczna byłaby rotacja zreplikowanego DNA z nakładem energetycznym w kierunku wskazanym przez strzałkę. (B) Dlatego korzystniejsze jest rozszczepienie
przez topoizomerazy.
MUTSCHLER-2009.indd Sek1:967
2010-03-18 20:09:59
968
Inhibitory topoizomerazy
12.3.1. Inhibitory topoizomerazy I
Topotekan jest pochodną alkaloidu kamptotecyny.
Jego okres półtrwania wynosi 2–3 godziny. Związek
jest wydalany z moczem jako niezmieniony lub
po przekształceniu pierścienia laktonowego w procesie zależnej od pH hydrolizy. Interakcje tego leku
na etapie biotransformacji nie są znane.
Lek jest dawkowany w ilości 1,5 mg/m2 p.c. dziennie dożylnie we wlewie trwającym 30 minut przez
5 kolejnych dni w cyklach co 3 tygodnie. Najczęściej
stosuje się 4 cykle terapeutyczne.
Topotekan jest przeznaczony do leczenia pacjentek z przerzutowym rakiem jajnika po niepowodzeniu
pierwotnej lub kolejnej terapii. Prowadzone są próby stosowania tej substancji w postępującym raku
oskrzela. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest zapalenie błony śluzowej jelita.
Irinotekan jest kolejną pochodną kamptotecyny.
Jest on przekształcany przez karboksyesterazy do metabolitów SN-38, których działanie hamujące aktywność topoizomerazy I jest silniejsze od działania substancji macierzystej. SN-38 ulegają następnie glukuronizacji za pomocą glukuronozylotransferazy UGT
1A1. U pacjentów z genetycznym uszkodzeniem aktywności tego enzymu toksyczność irinotekanu może
być zwiększona. Jest to szczególnie niebezpieczne
u osób z jednoczesnym defektem dehydrogenazy
dihydropirymidyny, odpowiedzialnej za metabolizm
fluorouracylu, w przypadku jednoczesnego stosowania irinotekanu i fluorouracylu. Poza tym następuje
oksydacyjny rozkład poprzez otwarcie zewnętrznego
pierścienia piperydynowego przez enzymy z rodziny
CYP3A. Dlatego należy wziąć pod uwagę możliwość
wystąpienia interakcji z innymi substratami, inhibito-
rami i induktorami CYP3A. Około 22% dawki jest eliminowane przez nerki w postaci niezmienionej. Okres
półtrwania jest zależny od statusu metabolicznego.
U pacjentów bez zaburzeń metabolicznych wynosi
około 6 godzin.
Irinotekan okazał się skuteczny u pacjentów z zaawansowanym rakiem okrężnicy i odbytnicy w połączeniu z fluorouracylem lub w monoterapii u chorych
niereagujących na fluorouracyl.
Dawkowanie wynosi 125 mg/m2 w ciągu 90 minut
1 × tydzień przez 4 tygodnie. Charakterystycznym
działaniem niepożądanym irinotekanu jest zależna
od dawki biegunka pojawiająca się z opóźnieniem
(u 20% chorych po pięciu dniach). Oprócz tego opisywano wystąpienie ostrego zespołu cholinergicznego charakteryzującego się biegunką, bólami brzucha,
zapaleniem spojówek, nieżytem nosa, potliwością,
miozą, łzawieniem i zwiększonym napływem śliny.
Wymienione objawy pojawiają się w ciągu pierwszych
24 godzin i można je wyleczyć za pomocą atropiny.
12.3.2. Inhibitory topoizomerazy II
Etopozyd jest częściowo syntetyczną podstawioną
pochodną podofilotoksyny (sama podofilotoksyna
jest związkiem hamującym mitozę, a nie inhibitorem topoizomerazy i stosowana jest w miejscowym
leczeniu kłykcin kończystych). Etopozyd ulega demetylacji w pozycji 3′ przez enzym CYP3A4. Okres
półtrwania wynosi 8 godzin. Oprócz etopozydu
w handlu jest dostępny również fosforan etopozydu,
który jest biotransformowany do etopozydu za pomocą fosfataz zasadowych. Należy unikać jednoczesnego podawania fosforanu etopozydu i inhibitorów fosfataz.
R1
kamptotecyna
R3
HO C2H5
O
N
R2
R1
N
O
H
R3
R2
H
H
CH3
topotekan
H
CH2
N
CH3
OH
O
O
irinotekan
C2H5
H
O
N
N
SN-38
MUTSCHLER-2009.indd Sek1:968
C2H5
H
OH
2010-03-18 20:09:59
Inhibitory mitozy
Inhibitory obu topoizomeraz działają synergistycznie między sobą lub łącznie z lekami alkilującymi,
zwłaszcza pochodnymi platyny, i dlatego są stosowane w terapii skojarzonej w wielu chorobach nowotworowych.
H3C
O
OH
H
OH
O
O
H
H
O
O
O
O
O
H
OCH3
H3CO
OH
etopozyd
Chemioterapia
nowotworów złośliwych
Etopozyd (albo difosforan etopozydu) jest stosowany w wielu chorobach nowotworowych (np. raku
jądra, raku oskrzela, w raku drobnokomórkowym
płuca, w ostrej białaczce monocytowej i mielomonocytowej, w chłoniakach).
Dawkowanie wynosi 100–120 mg/m2 p.c./dzień
dożylnie w powolnym wlewie (zbyt szybkie podawanie może wywołać spadek tętniczego ciśnienia
krwi) przez 3–5 kolejnych dni. Do działań niepożądanych leku, oprócz hipotensji, należy supresja szpiku. Cyklosporyna prowadzi do zwiększenia stężenia
etopozydu w osoczu.
969
12.4. Inhibitory mitozy
Hamowanie cyklu komórkowego jest możliwe poprzez blokadę mitozy. Dochodzi do tego w wyniku
uszkodzenia budowy aparatu mitotycznego, który jest niezbędny do tzw. wędrówki chromosomów
do przeciwległych biegunów komórki w procesie mitozy. Leki mogą:
■ hamować budowę wrzeciona kariokinetycznego
(np. kolchicyna, alkaloidy barwinka i ich pochodne)
lub
■ blokować mikrotubule wrzeciona kariokinetycznego.
Punktem uchwytu w obu przypadkach jest podgrupa
β-tubuliny, jednakże miejsca wiązania wymienionych
leków są różne.
Kolchicyna. Najdłużej znaną substancją hamującą mitozę
jest alkaloid zimowita jesiennego kolchicyna, która w procesie podziału jądra w stadium metafazy uniemożliwia tworzenie wrzeciona podziałowego, co powoduje powstanie jąder
poliploidalnych. Jej mały zakres terapeutyczny wyklucza
jednak zastosowanie tej substancji jako cytostatyku.
12.4.1.
Alkaloidy barwinka (Vinca)
Winblastyna i winkrystyna – dwa alkaloidy z Catharanthus roseus, podobnie jak częściowo syntetycznie
MUTSCHLER-2009.indd Sek1:969
uzyskane windezyna i winorelbina, hamują podział
komórek na etapie metafazy. Alkaloidy barwinka blokują również syntezę DNA i RNA.
Mimo bliskiego pokrewieństwa chemicznego substancje te wykazują znaczne różnice w zakresie działania, farmakokinetyki i toksyczności.
Biologiczny okres półtrwania winblastyny i windezyny wynosi około 24 godz., winkrystyny 85 godz.,
winorelbiny 40 godz. Siarczan winblastyny ulega
deacylacji w wątrobie, a winkrystyna jest w 80%
eliminowana z żółcią. Biodostępność winorelbiny wynosi 40% i jest ona metabolizowana przez
CYP3A4.
Głównymi wskazaniami do stosowania winblastyny
są ziarnica złośliwa i inne złośliwe nowotwory układu
chłonnego, ponadto mięsak Kaposiego towarzyszący
AIDS. Bardziej toksyczna winkrystyna jest stosowana zwłaszcza w ostrej białaczce limfoblastycznej
i szpikowej, w zaostrzeniu blastycznym przewlekłej
białaczki szpikowej, w chłoniakach, czerniaku złośliwym, raku piersi, w nowotworach OUN. Windezyna
jest stosowana w ostrej białaczce limfoblastycznej
i szpikowej, zaostrzeniu blastycznym przewlekłej
białaczki szpikowej, czerniaku złośliwym, raku płuca. Winorelbina znalazła zastosowanie w niedrobnokomórkowym raku płuca, w raku piersi z przerzutami
albo innych narządów.
B 12
2010-03-18 20:10:00