Perspektywy leczenia choroby Alzheimera

Perspektywy leczenia choroby Alzheimera

PSYCHOGERIATRIA POLSKA
2004;1(2),155-166 artyku³ pogl¹dowy opinion article
Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
Prospects for the treatment of Alzheimer’s disease
Wojciech Rachel
Oddzia³ Kliniczny Kliniki Psychiatrii Doros³ych
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
S³owa kluczowe: beta-amyloid, neuroprotekcja, neurodegeneracja
Key words: beta-amyloid, neuroprotection, neurodegeneration
Summary
In this article the author reviews the current literature regarding pharmacological and therapeutic strategies that may soon find application in the treatment of Alzheimer’s Disease (AD). The enormous
progress that has been made in understanding the development of neurodegenerative diseases entitles
us to hope that new drugs will be developed, which can someday be used to effectively stop the course
of the disease. Over the last ten years a great deal of attention has been devoted to the beta-amyliod
(A ) cascade as the basic pathomechanism underlying the formation of the amyloid plaques associated
with AD. This concept, based on genetic research, assumes that the basic etiology in the pathogenesis
of AD is excessive production of A , due to abnormal metabolism of A precursor protein (APP).
In current research, then, great interest has been shown in strategies that address various levels of the
A cascade. It has been hypothesized that the removal of the APP gene could slow or completely stop
the development of AD. Among other promising approaches one should mention immunological studies
(A inoculations, apoptosis inhibitors), genetic research (e.g. gene transfer, using the RNAI phenomenon to inhibit gene expression) and new approaches to neuroprotection (e.g. neurogenesis, stem cells).
Despite the enormous amount of scientific research and major expenditures, however, we still do not
have an effective treatment for AD. The concept of the A cascade and APP metabolism may enable the
development of new therapeutic means to stop the development of AD.
Streszczenie
W pracy tej autor dokona³ przegl¹du aktualnych publikacji dotycz¹cych œrodków farmakologicznych
i strategii terapeutycznych, które mog¹ znaleŸæ zastosowanie w przysz³oœci w leczeniu choroby
Alz-heimera. Ogromny postêp, jaki dokona³ siê w rozumieniu procesów prowadz¹cych do rozwoju
chorób neurodegeneracyjnych, daje nadziejê na stworzenie nowych leków, które w przysz³oœci skutecznie zahamuj¹ rozwój choroby. Od 10 lat du¿o uwagi poœwiêca siê kaskadzie beta-amyloidu (A )
jako podstawowemu patomechanizmowi powstawania z³ogów A , bêd¹cych jedn¹ z g³ównych przyczyn choroby Alzheimera (AD). Koncepcja ta, oparta g³ównie o badania genetyczne, zak³ada, ¿e
podstawow¹ przyczyn¹ w procesie patogenezy AD jest nadmierna produkcja A wynikaj¹ca z zabu-
PGP 17
Adres do korespondencji:
Wojciech Rachel
Oddzia³ Kliniczny Kliniki Psychiatrii Doros³ych
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
ul. Kopernika 21a, 51-501 Kraków
tel. +(48) (12) 424 87 45
e-mail: [email protected]
Copyright © 2004 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
156
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
rzonego metabolizmu prekursorowego bia³ka amyloidu (APP). Wœród aktualnych badañ szczególnie
interesuj¹ce wydaj¹ siê wiêc strategie oddzia³uj¹ce na ró¿ne poziomy kaskady Aß. Nasuwa siê hipoteza, ¿e usuniêcie genu APP mog³oby zahamowaæ rozwój choroby Alzheimera lub j¹ ca³kowicie wykluczyæ. Równie¿ obiecuj¹ce jest podejœcie immunologiczne (np. szczepionki z A , inhibitory apoptozy),
genetyczne (np. przenoszenie genów, wyciszanie ekpresji genów za pomoc¹ zjawiska RNAI) i neuroprotekcyjne (np. neurogeneza, komórki pnia). Jednak pomimo ogromnej iloœci badañ naukowych
i du-¿ych nak³adów finansowych wci¹¿ nie mamy efektywnego leczenia AD. Koncepcja kaskady A
i poznanie mechanizmu metabolizmu APP daje mo¿liwoœæ stworzenia nowych celów terapeutycznych
hamuj¹cych postêp choroby.
Od 10 lat du¿o uwagi poœwiêca siê kaskadzie ß-amyloidu jako podstawowej drodze w powstawaniu
nierozpuszczalnych z³ogów bia³ka ß-amyloidu (Aß) tworz¹cych „toksyczne” p³ytki starcze, prowadz¹ce do powstania choroby Alzheimera. Koncepcja ta oparta g³ównie o badania genetyczne zak³ada, ¿e
podstawow¹ przyczyn¹ w procesie patogenezy AD jest nadmierna produkcja Aß wynikaj¹ca z zaburzonego metabolizmu prekursorowego bia³ka amyloidu [1, 2, 3]. ß-amyloid, zidentyfikowany w latach
80., wydzielany jest w postaci amyloidowego bia³ka prekursowego APP (ang. amyloid prekursor protein). APP jest bia³kiem transb³onowym, obecnym we wszystkich typach komórek. Istniej¹ dwie drogi
ciêcia APP [4]. W pierwszej z nich bia³ko APP jest hydrolizowane przez dwa enzymy proteolityczne
i ß-sektetazê. Produktami sekrecji s¹ du¿y, rozpuszczalny fragment bia³ka -APPs, krótki peptyd P3
i d³u¿szy P7. Rozczepienie APP za pomoc¹ -sekretazy zapobiega powstawaniu ß-amyloidu. Druga
droga sekrecji [amyloidogenna] bia³ka APP, zachodz¹ca z udzia³em ß-sektetazy, prowadzi do utworzenia ß-APP i peptydu P11. Sekrecja P11 za pomoc¹ -sektetazy prowadzi do uwolnienia betaamyloidu, peptydu o d³ugoœci 39-43 aminokwasów. Wytwarzana w mniejszej iloœci forma ß-amyloidu
42 szczególnie ³atwo ulega agregacji w mózgu, tworz¹c nierozpuszczalne p³ytki amyloidowe, uwa¿ane za czynnik toksyczny w AD. P³ytki amyloidowe wp³ywaj¹ na zaburzenie mechanizmu regulacji
wapnia w komórkach, uszkodzenie mitochondriów, powstanie wolnych rodników, wywo³anie stanu
zapalnego (aktywacja mikrogleju i astrocytów), degeneracji bia³ek komórkowych i DNA [3]. Aß prawdopodobnie prowadzi do aktywacji procesu hiperfosforyzacji bia³ka tau i powstawania splotów neurofibrylarnych. Wzajemne oddzia³ywanie Aß i hiperfosforyzowanego bia³ka tau jest ci¹gle w ma³ym
stopniu wyjaœnione. Byæ mo¿e, zaburzany metabolizm APP prowadzi do zmian w przewodnictwie
wewn¹trzkomórkowym, w wyniku czego dochodzi do nadmiernej fosforyzacji bia³ka tau. Hiperfosforyzacja bia³ka tau prowadzi do uszkodzenia mikrotubuli, zmieniaj¹c ich kszta³t, zaburza szlaki transportu substancji od¿ywczych i organelli wewn¹trzkomórkowych, uniemo¿liwiaj¹c prawid³owe przekaŸnictwo sygna³ów elektrycznych. Mimo ¿e gêstoœæ splotów neurofibrylarnych lepiej koreluje z nasileniem otêpienia ni¿ iloœæ p³ytek z Aß, ostatnie badania sugeruj¹, ¿e gromadzenie siê Aß mo¿e poprzedzaæ pojawienie siê splotów neurofibrylarnych i zaburzenie funkcji poznawczych [1, 2]. Przeciwnicy patogenetycznej roli kaskady ß-amyloidu wskazuj¹ na ró¿n¹ lokalizacjê w mózgu p³ytek amyloidowych u pacjentów z AD. P³ytki amyloidowe niekoniecznie s¹ obecne w rejonach mózgu, gdzie
obserwuje siê zanik komórek nerwowych. Dowody wskazuj¹ce, ¿e Aß odgrywa istotn¹ rolê w patogenezie AD, pochodz¹ g³ównie z badañ genetycznych, doœwiadczeñ na modelach zwierzêcych, biochemicznych i patomorfologicznych. W zespole Downa obserwuje siê wzrost produkcji Aß zwi¹zany
z trisomi¹ chromosomu 21, na którym znajduje siê gen APP, co prowadzi do przedwczesnych objawów choroby Alzheimera [5]. Pierwsze opisane rodzinne postacie AD zwi¹zane s¹ z mutacjami w
obrêbie genu APP, które modyfikuj¹ normalny metabolizm APP, zwiêkszaj¹ produkcjê zw³aszcza d³u¿szych amyloidogennych fragmentów (Aß42) o oko³o 30% [6]. Mutacje zwi¹zane z genami PS1 i 2
wystêpuj¹ce w autosomalnie dominuj¹cych rodzinnych postaciach AD prowadz¹ tak¿e do wzrostu
produkcji Aß [7]. U osób dotkniêtych chorob¹ AD obserwuje siê tak¿e zaburzony metabolizm APP w
tkankach obwodowych (fibroblastach) [8]. W modelu transgenicznych myszy z nadekspresj¹ APP
dochodzi do szybszego odk³adania siê Aß i zaburzeñ funkcji poznawczych [6]. Podstawowy czynnik
ryzyka AD ApoE4 powoduje wzrost odk³adania siê Aß [6]. Aß42 odk³ada siê te¿ szybciej w mózgu ni¿
fragmenty amyloidu o innej d³ugoœci i jest neurotoksyczny in vitro.
157
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
Strategie terapeutyczne oddzia³uj¹ce na kaskadê ß-amyloidu
Na podstawie wy¿ej wymienionych za³o¿eñ wydaje siê zatem, ¿e usuniêcie genu APP mog³oby zahamowaæ rozwój choroby Alzheimera lub j¹ ca³kowicie wykluczyæ. Eksperymenty na myszach pokaza³y
jednak, ¿e prowadzi to do wielu niekorzystnych nastêpstw, potwierdzaj¹c, ¿e natura nie produkuje
zbêdnych czy niebezpiecznych bia³ek. Okaza³o siê bowiem, ¿e produkty genu APP s¹ konieczne dla
prawid³owego funkcjonowania organizmu cz³owieka (uczestnicz¹ w tworzeniu synaps neuronów i s¹
odpowiedzialne za integralnoœæ b³ony komórkowej) [3, 9]. W ostatnich badaniach dowiedziono, ¿e
sAPP ma w³aœciwoœci neurotroficzne, stymuluje wzrost neuronów, ma wp³yw reguluj¹cy na potencja³y b³onowe i na proces zapamiêtywania.
Inhibitory ß-sekretazy i -sekretazy
Kolejnym mo¿liwym poziomem zahamowania kaskady Aß jest sekrecja Aß42 [10]. W 2001 roku
zsekwencjonowano gen i sklonowano ß-sekretazê - bia³ko odpowiadaj¹ce za tworzenie siê Aß. Przyjmuje siê, ¿e zahamowanie aktywnoœci tego enzymu mo¿e skutecznie obni¿aæ wydzielanie toksycznego Aß i w konsekwencji stanowiæ efektywn¹ drogê ochrony neuronów [11].
Syntezowano ogromn¹ liczbê inhibitorów ß-sekretazy. Wiêkszoœæ z nich nie mog³a jednak byæ zastosowana ze wzglêdu na swoj¹ toksycznoœæ, liczne objawy uboczne i brak penetracji przez barierê
krew-mózg. Obecnie oko³o 20 zwi¹zków z tej grupy jest poddawanych próbom klinicznym.
Opisano tak¿e du¿¹ iloœæ zwi¹zków, bêd¹cych inhibitorami -sekretazy, z czego przynajmniej jeden
z nich jest poddawany próbom klinicznym. Mimo, ¿e inhibitory -sekretazy powoduj¹ obni¿enie poziomu Aß w mózgu i zmniejszenie jego odk³adania, ci¹gle nie ma pewnoœci co do ich bezpieczeñstwa
w stosowaniu [12].
Innym podejœciem by³a obserwacja, ¿e w modelach zwierzêcych z nadekspresj¹ genu BACE (Beta –
site APP Clearing Enzyme) dochodzi³o do wzrostu produkcji Aß40 i Aß42. Du¿e nadzieje, w zwi¹zku
z tym ³¹czono z hodowl¹ myszy „BACE Knock-out”, które nie posiada³y genu ß-sekretazy i produkowa³y znacznie mniejsze iloœci Aß [13]. U myszy tych nie stwierdzono patologicznych cech fenotypu.
W celu zahamowania ekspresji genu ß-sekretazy poszukuje siê tak¿e inhibitorów BACE1 [14] o strukturze niebia³kowej, np. antysensownych oligonukleotydów, które powoduj¹ zmniejszenie produkcji
ca³kowitego Aß. Wydaje siê, ¿e przysz³e strategie terapeutyczne hamuj¹ce aktywnoœæ BACE mog¹
byæ bezpieczne dla pacjenta i w skuteczny sposób przeciwdzia³aæ rozwojowi choroby Alzheimera.
Wci¹¿ jednak pozostaje pytanie: dlaczego natura nie wyeliminowa³a sama tak szkodliwego enzymu?
Inhibitory GSK-3
Mutacje genu APP powoduj¹ nie tylko powstanie p³ytek amyloidowych, ale tak¿e splotów neurofibrylarnych zaburzaj¹cych prawid³owe funkcjonowanie neuronów [1]. W badaniach z wykorzystaniem
owadów fosforyzacja bia³ka tau powodowa³a upoœledzenie przewodnictwa w neuronie motorycznym
i widoczne pogorszenie zdolnoœci latania. Podanie inhibitora GSK-3 (glycogen synthase kinase-3)
hamuje wy¿ej opisany proces [15]. Ze wzglêdu na prawdopodobn¹ równowa¿noœæ roli bia³ka tau
w patogenezie AD inhibitory GSK mog¹ okazaæ siê skuteczne w jej leczeniu [15, 16]. Ciekawy wydaje
siê fakt, ¿e powszechnie stosowany w psychiatrii lit jest inhibitorem GSK-3. Trwaj¹ aktualnie badania
kliniczne poszukuj¹ce odpowiedzi na pytanie czy lit ma w³aœciwoœci neuroprotekcyjne?
Leki hamuj¹ce agregacjê Aß
Liczne badania poszukuj¹ tak¿e inhibitorów agregacji Aß [17, 18]. Ciekawym podejœciem jest zastosowanie œrodków farmakologicznych zapobiegaj¹cych tworzeniu konformacji ß przez amyloid (stabilizatory amyloidu, np. T119M) lub substancji powoduj¹cych destabilizacjê struktury ß (³amacze Aß)
[19]. Miêdzy innymi antybiotyki z grupy tetracyklin wykazuj¹ cechy hamuj¹ce agregacjê wielu bia³ek
w mózgu [20]. Inn¹ strategi¹ proponowan¹ przez in¿ynieriê bia³kow¹ s¹ oligomery lub monomery
uniemo¿liwiaj¹ce agregacje Aß. Ostatnio przedstawiono wyniki podawania clioquinolu (antybiotyk,
chelator Cu/Zn), który powodowa³ spadek odk³adania siê Aß. Clioquinol jest dobrze tolerowany przez
organizm ludzki i jest obecnie w II fazie badañ klinicznych w leczeniu AD [21]. Cynk i inne dwuwar-
158
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
toœciowe kationy wydaj¹ siê niezbêdne dla odk³adania siê Aß. Przeciwnicy koncepcji toksycznoœci
p³ytki amyloidowej uwa¿aj¹, ¿e Aß, tworz¹c p³ytkê amyloidow¹, wy³apuje kationy metali, chroni¹c
mózg przed ich toksycznym nadmiarem.
Œrodki farmakologiczne wp³ywaj¹ce na wzrost APPs i zahamowanie szlaku amyloidogennego
Zaburzenie obróbki proteolitycznej APP jest istotnym punktem w hipotezie kaskady Aß prowadz¹cym
do nasilenia szlaku amyloidogennego i rozwoju choroby Alzheimera. Istnieje wiele czynników wp³ywaj¹cych na regulacjê aktywnoœci amyloidogennego i nieamyloidogennego szlaku. Wszystkie œrodki
farmakologiczne stymuluj¹ce powstawanie APPs nasilaj¹ nieamyloidogenn¹ drogê metabolizmu APPs,
poprzez wzrost aktywnoœci -sekterazy, hamuj¹ powstawanie Aß. W chorobie Alzheimera zaburzenie
procesu przewodzenia wewn¹trzkomórkowego prowadzi do przesuniêcia proteolizy APP w kierunku
powstawania Aß i zahamowania wydzielania APPs.
Jednym z pierwszych odkrytych mechanizmów regulacji kaskady Aß by³o poznanie roli procesu fosforyzacji. Zmiany poziomu i aktywnoœci kinezy bia³ka C (PKC) s¹ typowe w tkankach mózgu u pacjentów z AD. Zaburzony proces przewodzenia sygna³u wewn¹trzkomórkowego jest tak¿e obecny w tkankach obwodowych pacjentów z AD, wskazuj¹c, ¿e zmiany te nie s¹ wtórne do utraty neuronów, ale
mog¹ byæ bezpoœrednio zwi¹zane z rozwojem AD. Spadek aktywnoœci PKC prowadzi do zaburzenia
nieamyloidogennego szlaku metabolizmu APP. Badania te sugeruj¹, ¿e PKC odgrywa kluczow¹ rolê
w hipotezie kaskady Aß [2]. Obecnie wiemy, ¿e przynajmniej piêæ g³ównych kinaz bierze udzia³ w
regulacji obróbki APP. W eksperymentach z forskolin¹ dzia³aj¹c¹ poprzez PKA obserwowano nasilenie
metabolizmu nieamyloidogennego szlaku (wzrostu wydzielania APPs). Zahamowanie MAPK (mitogen-activated protein kinase) za pomoc¹ selektywnego inhibitora PD98059 powodowa³o wzrost APPs
i spadek powstawania Aß [2]. W patogenezie choroby Alzheimera du¿¹ rolê odgrywa poziom wapnia
wewn¹trzkomórkowego. Wapñ jest wa¿nym kofaktorem zwi¹zanym z aktywnoœci¹ PKC i Tyr-K. Zablokowanie uwalniania wapnia z retikulum wewn¹trzplasmatycznego w badaniach stymulowa³o produkcjê APPs i redukcjê Aß [2]. Bradykinina, NGF, EGF, Tyr-K rec. stymuluje PKC zale¿n¹ sekrecjê
APPs. Insulina wp³ywa na metabolizm kaskady APP poprzez receptor Tyr-K. Estrogen powoduje
wzrost nieamyloidogennej obróbki APP i redukcjê Aß poprzez szybki wzrost APPs zwi¹zany z przekaŸnictwem poprzez MAPK. U myszy pozbawionych estrogenu obserwuje siê znacz¹cy wzrost odk³adania Aß. Efekt ten mo¿e byæ odwrócony poprzez podanie estradiolu. Dowody te wskazuj¹, ¿e
w okresie postmenopauzalnym z powodu braku estrogenu mo¿e dochodziæ do zaburzeñ metabolizmu
APP i wzrostu wydzielania Aß [22]. Wzrost cholesterolu komórkowego powoduje zahamowanie powstawania APPs. Prawdopodobnie podwy¿szony poziom cholesterolu hamuje alfa-sekretazê [23].
Zastosowanie u pacjentów w badaniach klinicznych leku z grupy statyn powodowa³o szybki wzrost
APPs i redukcjê produkcji Aß [2, 24]. Myszy karmione po¿ywieniem zawieraj¹cym du¿o cholesterolu
produkowa³y znacz¹co mniej APPs i wiêcej Aß [24]. Ca³kowity poziom Aß korelowa³ z poziomem
cholesterolu we krwi [24]. Obni¿aj¹c poziom komórkowego cholesterolu w hipokampie do 70% lowastatyn¹, zahamowano ca³kowicie powstawanie Aß [25].
Wp³yw uk³adu cholinergicznego na metabolizm APP
Du¿e zainteresowanie budzi wzajemne oddzia³ywanie uk³adu cholinergicznego, metabolizmu APP
i powstawania Aß [26, 27]. Aktywacja receptorów muskarynowych 1 i 3 w hodowli komórkowej za
pomoc¹ karbacholu prowadzi do stymulacji wydzielania APPs i redukcji powstawania Aß [28]. Wyniki te sugeruj¹, ¿e stymulacja cholinergiczna mo¿e aktywowaæ nieamyloidogenny szlak i zapobiegaæ
powstawaniu Aß. Elektryczna stymulacja uk³adu cholinergicznego w mózgu szczurów prowadzi do
wzrostu APPs [29]. Podobne wyniki uzyskuje siê po podaniu fizostygminy, eptastigminy, metrifinatu,
takryny [2]. Uwa¿a siê, ¿e uzyskany wzrost produkcji APPs ma dzia³anie neuroprotekcyjne [2].
Leki oddzia³uj¹ce na receptory muskarynowe i nikotynowe
W zwi¹zku z tym, ¿e u chorych na AD obserwuje siê spadek iloœci receptorów muskarynowych
i nikotynowych, wi¹zano du¿e nadzieje z agonistami tych receptorów. W ostatniej dekadzie przebadano oko³o 40 agonistów receptorów muskarynowych (wœród nich xanomelinê, sabkomelinê, talsaklidynê i melaminê). Niestety, tylko jedna z nich (PD-151832) pozostaje nadal w I/II fazie badañ klinicznych [30]. Badania kliniczne nie potwierdzi³y ich potencjalnych mo¿liwoœci terapeutycznych nato-
159
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
miast wystêpowa³y efekty uboczne w zwi¹zku z nieselektywnoœci¹ ich dzia³ania. Obecnie wiele leków
pobudzaj¹cych receptory muskarynowe (ABT-089, ABT-418, SIB 1553a, GTS-21) jest w I/II fazie
badañ klinicznych [30].
Leki dzia³aj¹ce na uk³ad glutaminergiczny
Brak znacz¹cych efektów terapeutycznych w terapii z agonistami muskarynowymi i umiarkowany
efekt kliniczny inhibitorów acetylocholinesterazy sugeruje, ¿e byæ mo¿e niekoniecznie uk³ad cholinergiczny odpowiada w pe³ni za zaburzenia funkcji poznawczych. Jednym z przekonuj¹cych dowodów dla
tej tezy jest fakt, ¿e za transmisja miêdzysynaptyczna w hipokampie i strukturach korowych jest
modulowana w du¿ej mierze przez kwas glutaminowy, zwi¹zany z receptorami jonotropowymi (NMDA,
AMPA) i metabotropowymi (mGluR) [30]. Uwa¿a siê, ¿e nadmierna i d³ugotrwa³a stymulacja tych
receptorów przez kwas glutaminowy mo¿e prowadziæ do zjawiska ekscytotoksycznoœci i zaniku neuronów [31]. W procesie neurodegeneracji prawdopodobnie istotn¹ rolê odgrywa równie¿ zaburzona
równowaga miêdzy uk³adem glutaminergicznym a gabaergicznym. Toksyczne dzia³anie tego pobudzaj¹cego aminokwasu na komórkê nerwow¹ jest zwi¹zane z zaburzeniem depolaryzacji b³ony komórkowej, obrzêkiem zale¿nym od Na+ i Cl-, zaburzeniem homeostazy wapniowej, dysfunkcj¹ mitochondriów i w konsekwencji uszkodzeniem DNA wraz ze strukturami komórkowymi. Strategie terapeutyczne w ostatnich 20 latach g³ównie zwi¹zane by³y z antagonistami NMDA i AMPA [31]. Obecnie
zwraca siê tak¿e uwagê na antagonistów receptora mGluR z grupy I, a tak¿e II i III o potencjalnych
mo¿liwoœciach neuroprotekcyjnych. Na razie jedynym lekiem o wy¿ej wymienionym mechanizmie
dzia³ania jest memantyna, o dzia³aniu neuroprotekcyjnym, powoduj¹ca poprawê funkcji poznawczych. W modelach zwierzêcych trwaj¹ badania nad MK-801 i remacemidem. Agoniœci receptora
AMPA (np. cyklotiazyd) odgrywaj¹ rolê w zapamiêtywaniu i uczeniu siê. Aktualnie w badaniach klinicznych stosowane s¹: IDRA-21, CX-516, S18986-1 [30].
Rola uk³adu serotonergicznego - agoniœci receptora 5-HT4
Od kilku lat uwa¿a siê, ¿e oprócz deficytu cholinergicznego tak¿e deficyt w uk³adzie serotonergicznym
mo¿e odpowiadaæ za pogorszenie funkcji poznawczych w AD. Zanik neuronów serotonergicznych
mo¿e prowadziæ do zaburzenia metabolizmu APP i w konsekwencji do wzrostu produkcji Aß.
Istnieje wiele badañ wskazuj¹cych na wa¿n¹ rolê receptorów 5HT4 w procesie uczenia siê
i pamiêci. Du¿a ekspresja tego receptora w uk³adzie limbicznym, szczególnie w hipokampie, sugeruje
jego rolê zwi¹zan¹ z uczeniem siê i pamiêci¹. Stymulacja receptorów serotonergicznych 5HT2a
i 5HT2c, 5HT4 powoduje silny wzrost APPs. Jedna z izoform tego receptora h5-HT4g reguluje metabolizm amyloidowego bia³ka prekursorowego. Serotonina i agoniœci receptora 5HT 4 wp³ywaj¹ na
nasilenie nieamyloidogennego szlaku metabolizmu APP [2]. Agoniœci 5HT4, jak np. Prucalopride, powoduj¹ wzrost sekrecji APPs (o dzia³aniu neuroprotekcyjnym) i poprawê funkcji poznawczych
w wielu modelach zwierzêcych. Œrodki farmakologiczne z tej grupy ze wzglêdu na dobr¹ tolerancjê
i bezpieczeñstwo mog¹ okazaæ siê pomocne w po³¹czeniu z inhibitorami acetylocholinesterazy w aktualnym leczeniu AD [32].
Strategie terapeutyczne wp³ywaj¹ce na uk³ad immunologiczny
OdpowiedŸ zapalna stymuluje amyloidogenny szlak metabolizmu APP i prowadzi do wzrostu cytotoksycznoœci Aß [33]. Ró¿ne bia³ka, takie jak 1-antychymotrypsyna, apolipoproteina E, amyloid A,
transtyretyna, proteoglikany, prozapalne cytokininy (Il-1ß, TNF- , INF i uk³ad dope³niacza), nasilaj¹
agregacjê Aß.
Prawdopodobnie NLPZ wp³ywaj¹ na metabolizm APP i produkcjê Aß. Ibuprofen, indometacyna, sulindak powoduj¹ zmniejszenie produkcji Aß42 [35, 36, 37]. Pewne nadzieje na przysz³oœæ daje zastosowanie agonistów PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), który jest bia³kiem ³¹cz¹cym siê
z DNA, reguluj¹cym ekspresjê genetyczn¹ zwi¹zan¹ z cytokinami pozapalnymi (Il-1ß,TNF- jak równie¿ IL-6, iNOS). Agoniœci PPAR selektywnie obni¿aj¹ nadmiern¹ aktywnoœæ zapaln¹ komórek glejowych bez wywierania wp³ywu na tkanki obwodowe [36]. Trwaj¹ tak¿e badania nad neuroprotekcyjnym
wp³ywem CsA i FK-506. Innym mo¿liwym podejœciem terapeutycznym jest zastosowanie przeciwcia³
160
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
lub rozpuszczalnych receptorów przeciwko cytokininom zapalnym. Przeciwcia³a anty-TNF s¹ obecnie
stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, chorobie Crohna i Sjogrena. Ma³a iloœæ
obwodowo podanych przeciwcia³ jest w stanie przejœæ barierê krew-mózg i wywo³aæ podobny przeciwzapalny efekt terapeutyczny. Alternatywn¹ metod¹ lecznicz¹ o zbli¿onym dzia³aniu mog¹ byæ cytokininy przeciwzapalne [34].
Szczepionka z ß-amyloidem i przeciwcia³a przeciwko Aß
W 1999 roku Schenk wraz ze wspó³pracownikami rozpocz¹³ pionierskie eksperymenty na myszach
z nadekspresj¹ APP z podaniem szczepionki z ß-amyloidu, która powodowa³a aktywacjê komórek T
i wzrost specyficznych przeciwcia³ przeciwko Aß produkowanych przez obwodowe komórki B [38].
Zastosowanie szczepionki prowadzi³o do stopniowego zmniejszenia iloœci p³ytek z Aß w mózgu i poprawy funkcji poznawczych [39, 40]. W 2001 roku odby³y siê próby kliniczne, w których 360 pacjentów z AD otrzyma³o szczepionkê z Aß42 [41]. Szczepionka w pierwszej fazie klinicznej by³a dobrze
tolerowana. W drugiej fazie odnotowano u 15 pacjentów objawy stanu zapalnego w CSN, prawdopodobnie spowodowane nadmiern¹ aktywacj¹ komórek CD4+ lub CD8+ lub cytotoksycznoœci¹ spowodowan¹ przez przeciwcia³a i kompleksy immunologiczne [41, 42].
W modelu biernej immunizacji podawano obwodowo przeciwcia³a przeciwko Aß, które powodowa³y
zmniejszenie iloœci p³ytek starczych w CSN i poprawê funkcji poznawczych [43, 44, 45]. Prace wy¿ej
wymienione podkreœlaj¹ rolê przep³ywu Aß przez barierê krew-mózg w patogenezie AD. Zmniejszenie
Aß za pomoc¹ immunizacji biernej na obwodzie powoduje wzrost gradientu miêdzy mózgiem a przestrzeni¹ pozaneuronaln¹. Dziêki temu nastêpuje przemieszczenie siê rozpuszczalnych form Aß z mózgu
na obwód, gdzie dochodzi do dalszego wi¹zania siê jego z przeciwcia³ami. Taka „dializa” u myszy
powoduje zmniejszenie siê iloœci p³ytek amyloidowych [45]. Zalet¹ tego podejœcia jest fakt, i¿ przeciwcia³a nie przechodz¹ do mózgu i prawdopodobieñstwo stanu zapalnego w CSN jest o wiele mniejsze. Badania prowadzone w bie¿¹cym roku s¹ skoncentrowane nad poszukiwaniem przeciwcia³, które
³¹czy³yby siê selektywnie z toksycznymi formami Aß, pozostawiaj¹c bia³ko prekursorowi i inne potrzebne metabolity kaskady nietkniête. Do dzisiaj jednak nie wiadomo, które z izoform Aß s¹ zwi¹zane z patogenez¹ AD. Drugim wa¿nym celem aktualnych badañ jest unikniêcie reakcji zapalnych
w CSN w trakcie stosowania immunoterapii.
Zastosowanie strategii immunologicznych powoduje niekorzystne efekty uboczne, na razie uniemo¿liwiaj¹ce powszechne zastosowanie tej terapii w praktyce klinicznej.
Inhibitory apoptozy
Œmieræ komórki w chorobie Alzheimera jest spowodowana bezpoœrednio stresem oksydacyjnym, zaburzeniem homeostazy wapnia wewn¹trzkomórkowego, prawid³owego funkcjonowania mitochondriów i
aktywacj¹ kaspaz [46, 47, 48]. Uszkodzenie DNA komórki jest zwi¹zane ze wzrostem aktywnoœci kaspaz, ekspresji rodziny genów takich jak Bcl-2, Par-4 i spadkiem wydzielania bia³ek anty-apoptytycznych, zwanych NCKAP1. Powstawanie wolnych rodników jest aktywnym procesem zwi¹zanym prawdopodobnie z niespecyficzn¹ obron¹ uk³adu immunologicznego przed Aß, której nadmierna aktywacja
prowadzi do neurodegeneracji [47]. Du¿¹ rolê w tym procesie odgrywa reaktywna forma tlenku azotu,
nadtlenek wodoru i kationy metali (¿elaza, cynku), które mog¹ stanowiæ w przysz³oœci jeden z celów
interwencji terapeutycznej. Ostatnie badania wskazuj¹, ¿e gromadzenie siê jonów ¿elaza w mózgu jest
uwarunkowane genetycznie w chorobach neurodegeneracyjnych [46]. Mo¿liwe strategie terapeutyczne
w AD na poziomie komórkowym i molekularnym powinny regulowaæ funkcjonowanie mitochondriów,
hamowaæ stres oksydacyjny, modulowaæ aktywnoœæ proreaz, blokowaæ nap³yw jonów wapnia, powodowaæ wzrost iloœci bia³ek antyapoptotycznych i aktywnoœci Par-4 [46]. Przyk³adem potencjalnych oddzia³ywañ na mitochondria s¹ policykliczne fenole, które maj¹ efekt stabilizuj¹cy ich strukturê [49]. Celem
dla nowych leków mo¿e byæ tak¿e modulacja procesów proteolitycznych (kaspaz i kalpain). Dotychczas
zwi¹zki nieenzymatyczne o charakterze antyutleniaczy (glutation zredukowany, kwas askorbinowy, tokoferol, kwas lipoinowy, ubichinon) nie potwierdzi³y jednoznacznie swojej skutecznoœci w chorobie
Alzheimera, chocia¿ ich znaczenie jest ci¹gle badane [50].
161
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
Wci¹¿ nie ustaje zainteresowanie neuroprotekcyjnym dzia³aniem estrogenu, który miêdzy innymi hamuje stres oksydacyjny, ma dzia³anie przeciwzapalne, moduluje funkcjonowanie uk³adu neuroprzekaŸników, wp³ywa na poziom Aß, ma dzia³anie neurotropowe i zwiêksza przep³yw krwi w mózgu [51, 52,
53]. W badaniach klinicznych wp³ywa na poprawê funkcji poznawczych. Wprowadzenie hormonalnej
terapii zastêpczej w leczeniu AD pozostaje jednak dyskusyjne ze wzglêdu na potencjalne ryzyko efektów ubocznych. Zastosowanie tej terapii nale¿y rozwa¿yæ w kontekœcie wieku, p³ci i mo¿liwych korzyœci
terapeutycznych zwi¹zanych z ca³oœciowym stanem klinicznym [53]. Agonista receptorów estrogenowych raloxifen nie okaza³ siê skuteczny w leczeniu zaburzeñ funkcji poznawczych [53].
Inne mo¿liwe strategie neuroprotekcyjne
W ostatnich latach dokona³ siê ogromny postêp w rozumieniu patomechanizmów molekularnych prowadz¹cych do neurodegeneracji. Mózg posiada naturalne mo¿liwoœci neuroprotekcyjne. Do zwi¹zków bior¹cych udzia³ w obronie przed neurodegeneracj¹ zalicza siê: bia³ka czaperonowe, czynniki wzrostu NGF,
TNF , BDNF (powoduj¹cy wzrost ekspresji Blc2, sAPP), laminina, bia³ka antyapoptotyczne, enzymy
przeciwutleniaj¹ce, jak dysmutaza ponadtlenkowa, peroksydaza glutationowa, katalaza. W mózgu zachodzi tak¿e przez ca³e ¿ycie p¹czkowanie neuronów, proces synaptogenezy i tworzenie nowych neuronów za pomoc¹ neurogenezy [54]. Poznanie naturalnych mo¿liwoœci neuroprotekcyjnych zaowocowa³o
w syntezie wielu œrodków farmakologicznych o znacz¹cym efekcie terapeutycznym w modelach zwierzêcych (miêdzy innymi PACAP, VIP, ADNF-9, ADNF-14, PEDF, NPY, antagoniœci receptorów adenozyny)
[55]. W badaniach na zwierzêtach podejmuje siê próby domózgowej infuzji NGF, GDNF. W 2000 roku
podano dokomorowo NGF u 8 pacjentów z AD. Wyniki na razie wymagaj¹ dal-szych badañ. Bior¹c pod
uwagê fakt, ¿e NGF nie przechodzi przez barierê krew-mózg próbuje siê syntezowaæ analogi tego zwi¹zku, które mog³yby byæ podawane drog¹ pokarmow¹ i przechodzi³yby przez barierê krew-mózg. Obecnie
w próbach klinicznych jest xanthine maj¹cy efekt stymuluj¹cy NGF.
Nie ma jednak badañ klinicznych jednoznacznie potwierdzaj¹cych ich korzystny efekt dzia³ania. ¯aden
z modeli zwierzêcych nie oddaje wiernie choroby Alzheimera i nie uwzglêdnia z³o¿onego obrazu klinicznego. Wzrastaj¹ca iloœæ badañ naukowych opisuj¹cych neuroprotekcyjne dzia³anie ró¿nych zwi¹zków
chemicznych daje jednak szansê na wiêksze mo¿liwoœci terapeutyczne w przysz³oœci. Badacze maj¹
coraz wiêksz¹ œwiadomoœæ, ¿e proces neurodegeneracji jest wieloczynnikowy, w zwi¹zku z tym trudno bêdzie syntezowaæ jedn¹ substancjê, która mog³aby okazaæ siê skuteczna we wszystkich postaciach AD. Bior¹c pod uwagê fakt, ¿e istnieje wiele szlaków patogenetycznych prowadz¹cych do uszkodzenia neuronu, przysz³y lek powinien mieæ ró¿ne miejsca uchwytu.
Neurogeneza – cudowna terapia przysz³oœci?
W ostatniej dekadzie liczne badania wykaza³y, ¿e w mózgu doros³ych ssaków i u cz³owieka dochodzi
do powstawania nowych neuronów [54]. W wielu miejscach mózgu zidentyfikowano multipotencjalne
prekursorowe komórki nerwowe (miêdzy innymi w korze, hipokampie, w okolicach oko³okomorowych), zdolne do przekszta³cania siê w astrocyty, oligodendrocyty i w neurony. Komórki prekursorowe
mog¹ wytwarzaæ d³ugie aksony do obszarów, gdzie nie zachodzi neurogeneza, uczestnicz¹c tym samym w regeneracji uszkodzonych po³¹czeñ. Komórki te posiadaj¹ du¿¹ plastycznoœæ
i zdolnoœæ przemieszczania siê w mózgu. Neurogeneza w hipokampie i korze mózgowej zachodzi
przez ca³e ¿ycie, przy czym zmniejsza siê wraz z wiekiem. Ostatnie prace opisuj¹, ¿e jest mo¿liwe
indukowanie procesu neurogenezy de novo tak¿e w obszarach korowych [56]. Poznanie mechanizmów neurogenezy odpowiedzialnych za podzia³y komórkowe, migracje, ró¿nicowanie siê, tworzenie
nowych po³¹czeñ aksonalnych prawdopodobnie da mo¿liwoœæ terapeutycznego oddzia³ywania na komórki endogenne prekursorów i komórki multipotencjalne w mózgu [55].
Komórki pnia
Celem przysz³ych terapii jest nie tylko zapobieganie czy spowolnienie procesu neurodegeneracji, ale
umo¿liwienie regeneracji tkanki mózgowej. Indukcja bezpoœredniej regeneracji jest na razie trudna
w realizacji. Alternatywn¹ metod¹ mo¿e byæ przeszczep multipotencjalnych komórek pnia, które mog¹
proliferowaæ in vitro i maj¹ mo¿liwoœæ ró¿nicowania siê w neurony i komórki glejowe [57]. Komórki
u¿yte do transplantacji pochodz¹ z tkanek embriotycznych, z hodowli komórkowych lub z tkanek
162
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
zwierzêcych. Terapia ta ma wiele ograniczeñ, miêdzy innymi ze wzglêdów etycznych, prawnych, dostêpnoœci komórek do przeszczepu. Ksenotransplanty ³¹cz¹ siê natomiast z potencjalnym ryzykiem
odrzucenia przeszczepu i wprowadzenia innych czynników patogennych do mózgu.
Terapie genetyczne
Postêpy w przenoszeniu genów, szczególnie za pomoc¹ wektorów wirusowych, daj¹ mo¿liwoœæ modyfikacji mutacji genetycznych prowadz¹cych do rozwoju AD [58]. Przyk³adem efektywnoœci tej terapii
jest zastosowanie rekombinowanego adenozale¿nego wirusowego wektora (rAAV) w chorobie Parkinsona w badaniach przedstawionych w zesz³ym roku [59]. Interesuj¹ce wydaj¹ siê tak¿e metody
wyciszania ekspresji genów za pomoc¹ zjawiska RNAi. W zesz³ym roku opublikowano kilka prac przedstawiaj¹cych inhibicjê kilku wybranych genów w komórkach neuronalnych. Byæ mo¿e w przysz³oœci za
pomoc¹ krótkich interferuj¹cych odcinków RNA bêdzie mo¿na specyficznie wyciszaæ ekspresjê genów
bia³ek patogennych w chorobie Alzheimera [60].
Strategie terapeutyczne – pytania na przysz³oœæ
Strategie terapeutyczne opisane w tej pracy zak³adaj¹, ¿e Aß mo¿e byæ toksyczny dla mózgu. Ca³kowite pozbycie siê jego powinno zatem uleczyæ chorego. Niekoniecznie tak musi byæ. Niestety, bardzo
ma³o wiemy na ten temat. Przyk³adem mo¿e byæ kwas glutaminowy, który jest zarówno niezbêdny,
jak i toksyczny dla mózgu w zale¿noœci od stê¿enia i miejsca dzia³ania. Nie ma aktualnie badañ
okreœlaj¹cych konsekwencje ca³kowitego usuniêcia endogennego rozpuszczalnego Aß z mózgu. Byæ
mo¿e szczepionka prowadz¹ca do ca³kowitego usuniêcia Aß mog³aby okazaæ siê dla mózgu zabójcza.
Istniej¹ prace wskazuj¹ce, ¿e rozpuszczalne formy Aß pomagaj¹ wi¹zaæ w mózgu neurotoksyczne
jony metali ciê¿kich, bia³ka i inne patogeny. Jeœli jest to prawda, to ca³kowite usuniêcie Aß mo¿e
doprowadziæ wrêcz do nasilenia neurodegeneracji i stanu zapalnego. Nie wiemy na pewno, czy Aß
zawarty w p³ytkach jest faktyczn¹ przyczyn¹ neurodegeneracji. Uwa¿a siê dzisiaj, ¿e p³ytka amyloidowa jest raczej konsekwencj¹ choroby Alzheimera, a nie jej przyczyn¹. Ostatnio twórcy hipotezy
amyloidowej Jon Hardy i Denis Selkoe stwierdzili, ¿e nie w³ókienkowaty Aß jest toksyczny, ani nie
rozpuszczalne monomery amyloidu. Uwa¿aj¹ obecnie, ¿e przyczyn¹ choroby s¹ oligomery (dimery
i trymery Aß1-42) - „oligomeric amyloid hypothesis”. Nowa koncepcja stawia na marginesie rolê
p³ytek amyloidowych. Niestety, pierwsze badania nad oligomerami pochodz¹ z prób stosowania nowych leków rozpuszczaj¹cych p³ytki amyloidowe z zastosowaniem chelatorów metali. Terapia ta powoduje jednak wzrost rozpuszczalnych form Aß1-42 (oligomerów). Jeœli s¹ one toksyczne zgodnie
z now¹ koncepcj¹ [Hardy i Selkoe] leczenie to mo¿e doprowadziæ do progresji choroby. Wydaje siê
zatem, ¿e na aktualnym poziomie wiedzy nale¿y zachowaæ du¿¹ ostro¿noœæ w wysuwaniu wniosków
i stosowaniu nowych terapii.
Nale¿y podkreœliæ, ¿e produkcja i sekrecja Aß jest normalnym procesem. Relatywnie wysoki poziom
rozpuszczalnych form Aß42 i Aß40 jest obecny w p³ynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy krwi u osób
zdrowych podczas ca³ego ¿ycia. Wytwarzane formy rozpuszczalne ß-amyloidu obecne s¹ powszechnie
w p³ynach ustrojowych i tkankach, rola ich i znaczenie s¹ jeszcze niepoznane. Prawdopodobnie Aß
jest aktywny biologicznie, wp³ywa na stymulacje ekspresji APP i wydzielania. Ma tak¿e wp³yw na
skurcz naczyñ korowych, przepuszczalnoœæ bariery krew-mózg i indukcjê odpowiedzi zapalnej. Produkty sekrecji - i -sekretarzy odgrywaj¹ wa¿n¹ rolê m.in. w procesach os³ony komórek nerwowych
przed zwyrodnieniem, w warunkach stresu oksydacyjnego obni¿aj¹c poziom wapnia wewn¹trzkomórkowego. Uwa¿a siê, ¿e znajduj¹ce siê w p³ytkach krwi bia³ko APPs poprzez oddzia³ywanie z heparyn¹
bierze udzia³ w procesie gojenia siê ran. Wzrost ekspresji APP i aktywnoœci -sekretarzy obserwuje
siê po urazie mózgu. Prawdopodobnie aktywacja genu APP ma tutaj znaczenie ochronne. Badania
wskazuj¹, ¿e ß-amyloid jest tak¿e zwi¹zany z odpowiedzi¹ na uraz mózgu. Wiele dowodów przemawia za tym, ¿e Aß jest potrzebny do prawid³owego funkcjonowania mózgu i ca³kowite jego usuniêcie
mo¿e okazaæ siê szkodliwe.
Pomimo ogromnej iloœci badañ naukowych i du¿ych nak³adów finansowych wci¹¿ nie mamy efektywnego leczenia, które mog³oby zapobiegaæ lub powstrzymaæ rozwój choroby. Dostêpne œrodki farmakologiczne dzia³aj¹ g³ównie objawowo na podstawie hipotezy cholinergicznej [Davis & Maloney, 1976].
163
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
Zrozumienie mechanizmów prowadz¹cych do powstania choroby Alzheimera i okreœlenie celów terapeutycznych stanowi ci¹g³e wyzwanie dla badaczy. Brak ca³oœciowego zrozumienia patofizjologii tej
choroby, z³o¿ona konstelacja czynników prowadz¹cych do uszkodzenia neuronów czy te¿ heterogennoœæ choroby Alzheimera uniemo¿liwi¹ na razie stworzenie efektywnej interwencji terapeutycznej.
Czekaj¹c na skuteczne leczenie w przysz³oœci, nie nale¿y zapominaæ jednak o ca³oœciowym spojrzeniu
na chorego. Wiele prac podkreœla znacz¹c¹ rolê leczenia nadciœnienia têtniczego, cukrzycy i innych
czynników ryzyka chorób naczyniowych w zachowaniu d³ugotrwa³ej sprawnoœci umys³u [61, 62].
Koncepcja kaskady ß-amyloidu i poznanie metabolizmu APP daje mo¿liwoœæ stworzenia nowych celów
terapeutycznych hamuj¹cych postêp choroby. Prawdopodobnie w ci¹gu kilku nastêpnych lat pojawi¹
siê leki oddzia³uj¹ce na kaskadê Aß, przy czym na aktualnym etapie nie jesteœmy w stanie oceniæ ich
faktycznej skutecznoœci.
164
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
Piœmiennictwo
[1] Lovestone SMc, Loughlin DM. Protein aggregates and dementia: is there a common toxicity?
Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2002;2,152-161.
[2] Racchi M, Govoni S. The pharmacology of amyloid precursor protein processing. Experimental
Gerontology 2003;38,145-157.
[3] Boyt AA, Suzuky T, Hone E, Gnjec A, Martins RM. The structure and multifaceted function of
amyloid precursor protein. Clin.Biochem. Rev. 2000; 21, 22-41.
[4] Nunan J, Small DH. Regulation of APP cleavage by alpha-, beta- and gamma-secretases. FEBS
Lett. 2000;483,6-10.
[5] Isacon O, Seo H, Lin L, Albeck D, Granholm AC. Alzheimer’s disease and Down s syndrome: role of APP, trophic factors and Ach. TINS 2002;25,79-84.
[6] Selkoe DJ: Alzheimer’s disease: genes, proteins and therapy. Physiology Review 2001;81,741766.
[7] Scheuner D, Eckman C, Jensen M, Song X, Citron M, Susuki N, Bird TD, Hardy J, Hutton
M, Kukull W, Larson E, Levy-Lahad E, Viitanen M, Peskind E, Poorkaj P, Schellenberg G,
Tanzi R, Wasco W, Lannfelt L, Selkoe D, Younkin S. Secreted amyloid beta-protein similar
to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by presenilin 1 and 2 and
APP mutation linked to familial Alzheimer’s disease. Nature Med. 1996;2,864-870.
[8] Bergamaschi S, Binetti G, Govoni S, Wetsel WC, Battaini F, Trabucchi M, Bianchetti A,
Racchi M. Defective pforbol ester-stimulated secretion of beta-amyloid precursor protein from
Alzheimer’s disease fibroblast. Neuroscience Lett. 1995;201,1-5.
[9] Golde TE. Alzheimer’s disease therapy: Can amyloid cascade be halted? J. Clin. Invest. 2003;111,
11-18.
[10] Andrea MR, Lee DHS, Wang HY, Nagele RG. Targeting intracellular Aß42 for Alzheimer’s
disease drug discovery. Drug Dev. Res. 2002;56(2),194-200.
[11] Walter J, Haass C. Secretases as targets for ß-amyloid lowering drugs. Drug Dev. Res. 2002;56
[2],201-210
[12] Sambamurti K, Hardy J, Refolo LM, Lahiri DK. Targeting APP metabolism for treatment
Alzheimer’s disease. Drug Dev. Res. 2002;56(2),211-221.
[13] Vassar R, Bennet BD, Babu-Khan S, Kahn S, Mendiaz EA, Denis P. Beta-secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE.
Science 1999;286,735-741.
[14] Cai H, Wang Y, McCarthy D, Wen H, Borchelt DR, Price DL, Wong PC. BACE 1 is the major
secretase for generation of Abeta peptides by neurons. Nature Neuroscience 2001;4,233-234.
[15] The 2nd Maudsley Forum – a Course for European Psychiatrist. Recent developments in
Old Age Psychiatry. Lovestone S.Mc.
[16] Windisch M, Hutter-Paier B, Schreiner E. Current drugs and future hopes in the treatment of
AD.J.Neural Transm Suppl. 2002;(62)149-160.
[17] Palmer AM: Pharmacotherapy for AD: Progress and prospects (Review). Trends Pharmacological Sci. 2002;23(9),426-437.
[18] Fukami S, Inwata N, Saido TC. Therapeutic strategies of Alzheimer’s disease through manipulation of Aß metabolism: A focus on Aß-degreding peptidase, neprilysin. Drug Dev. Res.
2002;56(2),171-183.
[19] Adessi C, Soto C. ß-sheet breaker strategy for treatment Alzheimer’s disease. Drug Dev. Res.
2002, 56(2),184-192.
[20] Soto C. Unfolding the role of protein misfolding in neurodegenerative disease Nature Reviews.
Neuroscience Jan. 2003; vol. 4, 49-56
[21] Malecki EA, Connor JR. The case for iron chelation and /or antioxidant therapy in Alzheimer’s
disease. Drug Dev. Res. 2002;56(3),526-537.
[22] Cholerton B, Gleason CE, Baker LD, Asthana S. Estrogen and Alzheimer’s disease: The story
so far. (Review). Drug Aging 2002;19(6),405-416.
[23] Kojro E, Gimpl G, Lammich S, and Marz W, Fahrenholz F. Low cholesterol stimulates the
nonamyloidogenic pathway by its effect on the alfa-secretase ADAM 10. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 2001;98,5815-5820.
165
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
[24] Simmons M, Keller P, Dichgans J, Schulz JB. Cholesterol and Alzheimer’s disease: is there a
link? Neurology 2001;57,1089-1093.
[25] Simons M, Keller P, De Strooper B, Beyreuther K, Dotti CG, Simons K. Cholesterol depletion inhibits the generation of beta amyloid in hipokampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1998;95,6460-6464.
[26] Beach TG,Walker DG, Rother AE, Potter PE. Anti-amyloidogenic activity of cholinergic
agents.Drug Dev. Res. 2002;56(2),242-247.
[27] Kar S. Role of amyloid ß-peptides in the regulation of central cholinergic function and its relevance to Alzheimer’s disease pathology. Drug Dev. Res. 2002;56(2),248-259.
[28] Wolf BA, Wertkin AM, Jolly YC, Yasuda RP, Wolfe BB. Muscatine regulation of Alzheimer’s
disease amyloid precursor protein secretion and amyloid beta-protein production in human neuronal NT2N cells. J. Biological Chem. 1995;270,4916-4922.
[29] Salvietti N, Cattaneo E, Govoni S, Racchi M. Changes in beta amyloid precursor protein
secretion associated with proliferative status of CSN derived progenitor cell. Neurosciences Lett.
1996; 212, 199-203.
[30] Lockhart BP, Lestage JP. Cognition enhancing or neuroprotective compounds for treatment of
cognitive disorders: why?, when?, which? Experimental Gerontology 2003;38,119-128.
[31] Winblad B, Mobius HJ, Stoffler A. Glutamate receptors as target for AD: Are clinical trial
results supporting the hope? J. Neural. Transm. Suppl. 2002;(62),217-229.
[32] Lezoualch F, Sylvain JR. The 5-HT4 receptor and amyloid precursor protein processing. Experimental Gerontology 2003;38,159-166.
[33] Blasko I., Grubeck-Loebenstein B. Role of Immune system in the pathogenesis, prevention
and treatment of Alzheimer’s disease. Drug Aging 2003; 20, 101-113.
[34] Aisen PS. Development for anti-inflammatory therapy for Alzheimer’s disease. Drug Dev. Res.
2002;56(3),421-434.
[35] Pasinetti GM. From cyclooxygenase activites to AD neuropathology: Experimental approaches
and therapeutic interventions. Drug Dev. Res. 2002;56(2),435-446.
[36] Golde TE, Eriksen JL, Weggen S, Sagi SA, Koo EH. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as
therapeutic agents for Alzheimer’s disease. Drug Dev. Res. 2002;56(3),415-420.
[37] Aisen PS. The potential of anti-inflammatory drugs for treatment of Alzheimer’s disease. (review). Lancet Neurology 2002;1(5),279-291.
[38] Solomon B. Imunological concept in the treatment of Alzheimer’s disease. Drug Dev. Res.
2002;56(2),163-174
[39] Schenk D. ß-Amyloid immunotherapy for Alzheimer’s disease: The end of beginning. Nat Rev
Neuroscience 2002;3(10),824-830.
[40] Robinson SR, Bishop GM, Munch G. Alzheimer vaccine: amyloid-ß on trial. BioEssays
2003;25,283-288.
[41] Vickers CJ. A Vaccine against Alzheimer s disease; Developments to date. Drug Aging 2002;19
(7),487-494.
[42] Furlan R, Brambilla E, Sanvito F, Roccatagliata L, Olivierti S, Bergami A, Pluchino S,
Uccelli A, Comi G, Martino G. Vaccination with amyloid-ß peptide induce autoimmune encephalomyelitis in C57/BL6 mice. Brain 2003;126,285-291.
[43] Matsuoka Y, Saito M, LaFrancois J. Novel therapeutic approach for treatment of Alzheimer s
disease by peripheral administration of agents an affinity to ß-amyloid. The Journal of Neuroscience, 2003;1,29-33.
[44] Sigurdsson EM, Frangione B, Wisniewski T. Immunization for Alzheimer’s diseases. Drug
Dev. Res. 2002;56(2),135-149.
[45] Imbimbo BP. ß-amyloid immunization approaches for Alzheimer’s diseases. Drug Dev. Res.
2002;56(2),150-162.
[46] Mattson PM: Apoptosis in neurodegenerative disorders. Nature Reviews Neuroscience Feb.
2003;vol. 4,139-145.
[47] Ischiropoulos H, Beckman JS. Oxidative stress and nitration in neurodegeneration: Cause,
effect, or association. J. Clin. Invest. 2003;111,163-169.
[48] Schon AE, Manfred G. Neuronal degeneration and mitochondrial dysfunction. J. Clin. Inves.
2003;111,303-312.
166
Wojciech Rachel: Perspektywy leczenia choroby Alzheimera
[49] Dykens JA, Simpkins JW, Wang J, Gordon K. Polycyclic phenols, estrogens and neuroprotection: a proposed mitochondrial mechanism. Experimental Gerontology 2003;38,101-107
[50] Arlt S, Muller-Thomsen T, Beisiegel U. Use of vitamin C and E in the treatment of Alzheimer’s
disease: Drug Dev. Res. 2002;56 (3),452.
[51] Kesslak JP. Can estrogen play a significant role in the prevention of Alzheimer’s disease. J.Neural. Transm. Suppl. 2002;(62)277-289.
[52] Ball LJ, Birge SJ. Prevention of brain aging and dementia. Clin. Geriatr. Med. 2002, 56 (2),
242-251.
[53] Cholerton B, Gleason CE, Baker LD, Asthana S. Estrogen and Alzheimer’s disease. The story
so far. Drug and Aging 2002;19(6),405-427.
[54] Rakic P. Neurogenesis in adult primate neocortex an evaluation of the evidence.Nature Reviews
–Neuroscience 2002,1(3),65-71.
[55] Zimowa Szko³a Neuropsychofarmakologii PAN „Neuroprotekcja a neurodegeneracja” Mogilany, 2003.
[56] Arlotta P, Magavi SS, Macklis J. Molecular manipulation of neural precursors in situ:
induction of adult cortical neurogenesis. Experimental Gerontology 2003;38,173-182.
[57] Gerlach M,Baraak H,Hartmann A, Jost WH, Odin P, Priller J, Schwarz J. Current state of
stem cell research for the treatment of Parkinson s disease. J.Neurology 2002;249 (suppl. 3):3335.
[58] Aerssens J. Pharmacogenomic approach in Alzheimer’s disease drug development. Drug Dev.
Res. 2002;(56)67-79.
[59] Marmots S, Wang L, Ikeguchi K, Fujimoto K, Ozawa K. Recombinant adeno-associated
viral vectors gene therapy for Parkinson s disease closer to reality. J. Neurology 2002;249 (suppl. 2),36-40.
[60] Capodici J, Kariko K, Weissman D. Inhibition of HIV-1 infection by small interfering RNAmediated RNA interference. J. Immunolol, 2002;169,5196-5201.
[61] Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L. The prevention of dementia with antihypertensive
treatment. Arch. Intern. Med. 2002;162(18),2046-2059.
[62] Murray MD, Lane KA, Gao S, Evans RM. Preservation of cognitive function with antihypertensive medications. Arch. Intern. Med. 2002;161(18),2090-3002.
Otrzymano/Received 10.02.2004
Zatwierdzono do druku/Accepted 18.02.2004