Selektywny antagonista aldosteronu - miejsce w

lekarzonkolog.pl
Selektywny antagonista aldosteronu miejsce w praktyce kardiologicznej
Liczne badania udowodniły udział aldosteronu w patogenezie różnych schorzeń. Pojawia się
coraz więcej dowodów na to, jak ważne jest zablokowanie receptorów mineralokortykoidów.
Dostępny już jest nowy selektywny inhibitor aldosteronu - eplerenon.
Liczne badania przedkliniczne i kliniczne udowodniły udział aldosteronu w patogenezie różnych
schorzeń. Hormon ten powiązano z nadciśnieniem, przerostem mięśnia sercowego, zwłóknieniem
serca i naczyń krwionośnych, uszkodzeniem nerek, utratą magnezu, uczuleniem baroreceptorów,
arytmiami komorowymi oraz zwiększoną śmiertelnością pacjentów z niewydolnością serca [1-3]. Z
tych powodów zablokowanie działania aldosteronu jest korzystne w leczeniu wielu chorób układu
sercowo-naczyniowego. Angiotensyna II, drogą receptorową, prowadzi do aktywacji aldosteronu.
Do niedawna uważano, że zablokowanie produkcji angiotensyny II (ACE-I - inhibitory konwertazy
angiotensyny II) lub aktywności angiotensyny II (ARB - antagonisty receptora angiotensyny II)
doprowadzi również do zahamowania syntezy aldosteronu. Jednak przeprowadzone badania
wykazały, że w trakcie długotrwałej terapii ACE-I lub ARB poziom aldosteronu wzrasta do poziomu
wyjściowego sprzed rozpoczęcia terapii albo jeszcze wyżej [1,4,5]. Zjawisko to określono jako
,,ucieczkę aldosteronu". Najprawdopodobniej ,,ucieczka aldosteronu" jest wynikiem aktywacji
syntezy aldosteronu innymi szlakami, niezależnie od angiotensyny II.
Zjawisko ucieczki aldosteronu i niezależna rola aldosteronu i angiotensyny II w rozwoju chorób
układu sercowo-naczyniowego i innych narządów powodują, że w celu zapewnienia optymalnej
terapii niezbędne jest zablokowanie obu hormonów. Mocnych dowodów naukowych
potwierdzających tę tezę dostarczyło badanie RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study).
W badaniu tym pacjenci z niewydolnością serca leczeni ACE-I zostali przydzieleni do grupy
otrzymującej spironolakton, nieselektywny inhibitor aldosteronu, lub placebo. W grupie
otrzymującej spironolakton śmiertelność była o 30% niższa niż w grupie otrzymującej placebo.
Spironolakton jest również antagonistą receptorów androgenowych i progesteronowych. Wskutek
tego w badaniu RALES u 10% mężczyzn przyjmujących spironolakton wystąpiła ginekomastia
W celu uniknięcia wymienionych działań niepożądanych wprowadzono nowy selektywny inhibitor
aldosteronu - eplerenon. Wykazano, że eplerenon efektywnie blokuje receptory aldosteronu w
tkankach, a dzięki grupie 9,11-epoksydowej cechuje się znacznie mniejszym działaniem
antyandrogenowym i antyprogesteronowym, w porównaniu ze spironolaktonem [6,7].
Eplerenon jest selektywnym antagonistą aldosteronu. Jego budowa chemiczna różni się od
spironolaktonu tym, że grupa 17-?-tioacetylowa została zastąpiona przez grupę karbometoksylową
[8]. Czas półtrwania eplerenonu wynosi ok. 3,5 godziny [8]. Wydaje się, że eplerenon nie ma
aktywnych metabolitów [8]. Eplerenon jest kompetytywnym antagonistą receptorów aldosteronu [8].
W badaniach in vitro eplerenon wykazuje 10- do 20-krotnie niższe powinowactwo do receptorów
aldosteronu niż spironolakton [6], jednak badania przeprowadzone na ludziach sugerują, że
eplerenon wykazuje 50-75% potencjału spironolaktonu [9]. Eplerenon wykazuje niewielkie
powinowactwo do innych steroidowych receptorów. Dzięki temu, że działania niepożądane (np.
kaszel, impotencja) występują rzadziej, pacjenci częściej stosują zaleconą terapię [10].
Średnie stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1,5 godziny po doustnym podaniu leku. Pokarm
nie ma wpływu na wchłanianie. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym jest nieznana.
Eplerenon jest przekształcany przez CYP4503A4 do nieaktywnych metabolitów [11]. Czas
połowicznej eliminacji wynosi 4-6 godzin. Dla porównania - spironolakton jest metabolizowany do
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/4
lekarzonkolog.pl
aktywnych metabolitów, kanrenoatu i knarenonu, których okres półtrwania wynosi 17-22 godziny
[12]. Klirens osoczowy eplerenonu wynosi 10 L/h. Objętość dystrybucji wynosi 43-90 L. Około 50%
eplerenonu wiąże się z białkami osocza, głównie z alfa 1-kwaśną glikoproteiną.
Farmakokinetyka eplerenonu podawanego w ilości 100 mg/d jest podobna u mężczyzn i kobiet.
Maksymalne stężenie jest większe o 22% a AUC (area-under-the-concentration curve) o 45% u
osób powyżej 65 roku życia w porównaniu z osobami w przedziale wiekowym 18-45 lat.
Maksymalne stężenie i AUC są wyższe u osób z niewydolnością nerek. Eplerenon nie jest
eliminowany w trakcie hemodializy.
Eplerenon powoduje zależny od dawki wzrost poziomu potasu w osoczu od 0,08 mmol/L do 0,36
mmol/L przy dawce 400 mg/dobę [9]. Eplerenonu nie powinno się podawać pacjentom
przyjmującym suplementację potasu lub inne diuretyki oszczędzające potas, takie jak amilorid lub
triamteren. Uważa się, że częstość i nasilenie hiperkalemii (poziom potasu w osoczu >5,5 mmol/L)
podczas leczenia eplerenonem rosną u pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzycą i
mikroalbuminurią. Pacjenci z wymienionymi schorzeniami byli wykluczani z badań klinicznych
eplerenonu w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Eplerenon jest przeciwwskazany jako lek
hipotensyjny u pacjentów z cukrzyca typu 2, u których występuje mikroalbuminuria.
W przeprowadzonych 6-miesięcznych badaniach klinicznych działania niepożądane związane z
hormonami płciowymi, takie jak ginekomastia, mastodynia u kobiet lub mężczyzn występowały z
częstością odpowiednio: 0,7%, 1,3% i 1,6%. Częstość nieprawidłowego krwawienia pochwowego
wynosiła 0,8%. Innymi działaniami niepożądanymi były: niewielki wzrost poziomu cholesterolu,
triglicerydów, kreatyniny w osoczu i obniżenie poziomu sodu. U 0,66% pacjentów wystąpił 3-krotny
wzrost transaminaz, jednak nie było żadnego przypadku niewydolności wątroby. Eplerenon nie
wpływa na długość odstępu QT.
Ze względu na fakt, iż eplerenon jest metabolizowany przez CYP3A4, nie powinien być podawany
z ketokonazolem. W badaniach farmakokinetycznych ketokonazol 5-krotnie zwiększał AUC
eplerenonu. Inne inhibitory CYP3A4, takie jak werapamil, erytromycyna, flukonazol i sakwinawir,
zwiększały AUC eplerenonu 2-krotnie.
Nadciśnienie tętnicze i przerost lewej komory serca
Eplerenon został zatwierdzony przez FDA (US Food and Drug Administration) do leczenia
nadciśnienia tętniczego. Eplerenon (Inspra, Pizer) może być stosowany w monoterapii
antyhipertensyjnej lub w terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego.
Przeprowadzone badania kliniczne udowodniły, że eplerenon skutecznie obniża ciśnienie tętnicze
(zarówno skurczowe jak i rozkurczowe) u osób z pierwotnym nadciśnieniem [9,10,13-15]. W
badaniach tych częstość występowania działań niepożądanych eplerenonu była równa częstości
działań niepożądanych placebo.
8-tygodniowe, podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo badanie obejmujące 417 uczestników
z nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze >=95 mmHg, W badaniu 4E (The 4E-Left
Ventricular Hypertrophy Study. Effects of Eplerenone, Enalapril, and Eplerenone/Enalapril in
Patients With Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy) [16] porównano efekty
9-miesięcznego leczenia eplerenonem 200 mg/d (n=64), enalaprilem 40 mg/d (n=71) lub
eplerenonem 200mg/d łącznie z enalaprilem 10 mg/d (n=67) na masę lewej komory, skurczowe i
rozkurczowe ciśnienie tętnicze i wskaźnik albuminy/kreatynina w moczu (UACR - urinary
albumin-creatinine ratio) u osób z nadciśnieniem tętniczym i echokardiograficznymi dowodami
przerostu lewej komory serca [17]. Uczestnicy badania dodatkowo otrzymywali leki diuretyczne lub
amlodypinę przez 8 tygodni, jeśli nie zostało osiągnięte odpowiednie obniżenie ciśnienia
tętniczego. W każdej grupie stopień redukcji ciśnienia był podobny. Każda z trzech terapii
znacząco zredukowała masę lewej komory (ocenianą w badaniu metodą rezonansu
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/4
lekarzonkolog.pl
magnetycznego). Wpływ połączonej terapii eplerenonem i enalaprilem na redukcję masy lewej
komory (-27,2g) był znamiennie większy niż leczenia tylko eplerenonem (-14,5g, p=0,007).
Redukcja masy lewej komory w grupie osób leczonych enalaprilem wynosiła średnio 19,7g. UACR
(czynnik ryzyka wystąpienia epizodów wieńcowych) [18], był znacząco zredukowany w grupie
leczonej eplerenonem i enalaprilem (-52,6%), w porównaniu z grupami leczonymi tylko
eplerenonem (-24,9%, p=0,001) lub tylko enalaprilem (-37,4%, p=0,03). Należy podkreślić, że u
pacjentów otrzymujących enalapril znamiennie częściej wystąpił kaszel niż u pacjentów
otrzymujących eplerenon (p=0,033). Dwóch pacjentów przerwało leczenie enalaprilem ze względu
na kaszel.
Niewydolność serca
Badanie EPHESUS (The Eplerenone Neurohormonal Efficacy and Survival Trial) [19] dostarczyło
dowodów potwierdzających jak istotną rolę odgrywa zablokowanie receptorów mineralokortykoidów
w terapii wybranych grup pacjentów. W badaniu tym oceniono efekty dołączenia eplerenonu (25 50 mg/d) do standardowej terapii inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami receptora
AT1, ?-blokerami, digoksyną i diuretykami na pierwotne punkty końcowe, którymi były całkowita
śmiertelność oraz czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub
chorobowości prowadzącej do hospitalizacji w grupie 6200 pacjentów z dysfunkcją lewej komory
(frakcja wyrzutowa Wyniki badania EPHESUS potwierdzają, że korzystne jest stosowanie
eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca klasy NYHA III-IV lub u pacjentów z niższą klasą
NYHA a którzy przebyli zawał mięśnia sercowego [20]. Nowe wytyczne ACA/AHA dotyczące
leczenia STEMI uwzględniają dowody świadczące, że zablokowanie aldosteronu zmniejsza liczbę
epizodów wieńcowych (klasa IA poziomu wiarygodności danych) [21]. ,,Klasa I" oznacza, że
leczenie powinno być stosowane, zaś A - że istnieją mocne dowody naukowe, potwierdzające
skuteczność danego leczenia. Długotrwała blokada aldosteronu powinna być stosowana u
pacjentów po przebytym STEMI i bez upośledzonej czynności nerek (kreatynina <=2,5 mg/dl u
mężczyzn lub <=2,0 mg/dl u kobiet albo potas <=5,0 mEq/L), którzy równocześnie są poddani
standardowej terapii. Eplerenon powinien być podawany pacjentom już w szpitalu i kontynuowany
po wypisie.
Działanie nefroprotekcyjne oraz inne możliwości wykorzystania eplerenonu
Wykazano, że monoterapia eplerenonem prowadziła do większej redukcji proteinurii u osób z
nadciśnieniem tętniczym niż monoterapia ACE-I [22]. White i wsp. [14] udowodnili, że u osób z
nadciśnieniem tętniczym, eplerenon obniża ciśnienie tętnicze równie skutecznie jak amlodypina, i
jednocześnie w większym stopniu obniża wskaźnik albuminy/kreatynina w moczu (UACR).
Sugeruje się, że zablokowanie receptorów mineralokortykoidów działa nefroprotekcyjnie nie tylko
dzięki obniżeniu ciśnienia tętniczego i zmianom hemodynamicznym.
Blokada receptorów mineralokortykoidów być może zostanie wykorzystana w farmakologicznej
profilaktyce miażdżycy. Blokada receptorów mineralokortykoidów moduluje efekty zapalenia,
polepsza funkcjonowanie śródbłonka i dostępność NO [23]. Można przypuszczać, że wpływa na
ekspresję molekuł adhezyjnych, aktywację monocytów, adhezję i migrację do wnętrza ścian
naczyń, oksydację cząsteczek LDL cholesterolu, aktywację i adhezję płytek, migrację mięśni
gładkich naczyń oraz aktywację metaloproteinaz.
Być może zablokowanie receptorów mineralokortykoidów odgrywa ważną rolę nie tylko w
skurczowej niewydolności lewokomorowej i niewydolności serca spowodowanej pierwotnym
nadciśnieniem tętniczym, lecz również w rozkurczowej niewydolności serca, sztywnieniu naczyń
krwionośnych związanym z wiekiem, progresji dysfunkcji nerek i cukrzycy. Jednak te hipotezy
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/4
lekarzonkolog.pl
wymagają jeszcze wielu eksperymentów i badań klinicznych.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 4/4