ZESPÓŁ HIPERSTYMULACYJNY POWIKŁANY ZAKRZEPICĄ
Transkrypt
ZESPÓŁ HIPERSTYMULACYJNY POWIKŁANY ZAKRZEPICĄ
© IMiD, Wydawnictwo Aluna Developmental Period Medicine, 2012, XVI,303 4 Cezary Grygoruk, Grzegorz Mrugacz, Mirosław Grusza, Irena Grusza-Golatowska, Beata Stasiewicz-Jarocka, Piotr Pietrewicz ZESPÓŁ HIPERSTYMULACYJNY POWIKŁANY ZAKRZEPICĄ THROMBOSIS IN THE COURSE OF OVARIAN HYPERSTIMULATION SYNDROME Centrum Położniczo-Ginekologiczne “Bocian” w Białymstoku, Polska Kierownik: dr n. med. G. Mrugacz Streszczenie W artykule przedstawiono przypadek 28-letniej pacjentki, która zgłosiła się do kliniki z powodu niemożności zajścia w ciążę. Na podstawie uzyskanych wyników badań zdecydowano się na leczenie niepłodności z zastosowaniem techniki zapłodnienia pozaustrojowego. W dwunastym dniu od transferu zarodków pacjentka zgłosiła się do szpitala z powodu nudności, wymiotów, powiększenia się obwodu brzucha oraz trudności w oddychaniu. Na podstawie przeprowadzonych badań rozpoznano ciążę wczesną oraz zespół hiperstymulacji jajników. W wyniku zastosowanego leczenia zachowawczego dolegliwości ustąpiły i pacjentka została wypisana do domu w stanie ogólnym dobrym. Po upływie dziewięciu dni, została ponownie przyjęta do szpitala z powodu tępego bólu lewego barku promieniującego w kierunku szyi oraz lewego ramienia. W badaniu USG stwierdzono zakrzep w miejscu połączenia lewej żyły szyjnej zewnętrznej z żyłą podobojczykową i rozpoczęto leczenie heparyną drobnocząsteczkową. Po 21 dniach terapii objawy ustąpiły, a chora została wypisana do domu z zaleceniem kontynuacji przyjmowania heparyny. Dalej ciąża przebiegła bez powikłań. Powikłania zatorowo-zakrzepowe w przebiegu zespołu hiperstymulacji nie są częste. Niemniej u pacjentek z rozpoznaną hiperstymulacją jajników należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia tego rodzaju komplikacji i odpowiednio wcześnie wdrażać leczenie przeciwzakrzepowe. Słowa kluczowe: indukcja owulacji, niepłodność, stan zatorowo-zakrzepowy, zespół hiperstymulacji jajników Abstract A 28-year-old woman sought medical advice in the gynecology department because of infertility. Based on the results of the infertility workup, it was decided to apply in vitro fertilization treatment in her case. On the 12th day after embryo transfer, the patient was admitted to hospital because of nausea, vomiting, abdominal distention, and difficulties in breathing. The diagnosis was early pregnancy and the ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). After conservative treatment, the OHSS symptoms disappeared, and she was discharged in a good condition. However, nine days later the patient was readmitted due to a dull pain in her left shoulder, radiating onto the neck and left arm. Ultrasound examination revealed a thrombotic clot at the junction of the left external jugular vein and subclavian vein. Treatment with lowmolecular-weight heparin was initiated. After 21 days of medication, the patient’s symptoms resolved and, further, her pregnancy continued without complications. Although thromboembolic events are not frequently encountered in the course of OHSS, prophylactic anticoagulant therapy should be considered in all such patients. Key words: infertility, ovarian hyperstimulation syndrome, ovulation induction, thromboembolism DEV. PERIOD MED., 2012, XVI, 4, 303306 304 Cezary Grygoruk i wsp. WSTĘP Zespół hiperstymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome; OHSS) jest najpoważniejszym powikłaniem indukcji jajeczkowania, potencjalnie zagrażającym życiu pacjentki (1). U podstaw patofizjologii OHSS leży wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych na skutek zwiększonego wydzielania przez jajniki szeregu wazoaktywnych substancji, w tym: czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), angiotensyny, histaminy, insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), naskórkowego czynnika wzrostu (EGF), interleukin oraz prostaglandyn (2-5). Ryzyko wystąpienia OHSS wzrasta u pacjentek młodych (poniżej 30 roku życia), cierpiących na alergię, z niską masą ciała, z policystycznymi jajnikami, z OHSS w wywiadzie oraz wysokim stężeniem estradiolu (E2) w surowicy na koniec stymulacji jajeczkowania. Stężenie E2 pomiędzy 3500-6000 pg/mL sprzyja wystąpieniu tego powikłania u 1,5% kobiet, natomiast powyżej 6000 pg/mL – u 38% pacjentek. Ponadto, ryzyko wystąpienia OHSS jest od dwóch do pięciu razy wyższe w przypadku uzyskania ciąży (6, 7). Nasilenie objawów klinicznych, zmian biochemicznych oraz ultrasonograficznych towarzyszących OHSS, stało się podstawą do zaproponowania podziału OHSS na kategorie kliniczne oraz stopnie zaawansowania (8-11). Częstotliwość występowania ciężkiej postaci OHSS określa się na 0,2-3% leczonych, a w obrazie klinicznym dominują: powiększenie się jajników z rozwojem torbieli, gromadzenie się płynu w jamie otrzewnowej, osierdziu i opłucnej oraz duszność. W badaniach dodatkowych stwierdza się hemokoncentrację, hipowolemię, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej (2, 3). Pogorszeniu ulegają biochemiczne wykładniki funkcji wątroby i nerek. Niekiedy dochodzi do uaktywnienia się mechanizmów wykrzepiania śródnaczyniowego z rozwojem najcięższego powikłania jakim jest tworzenie zakrzepów i zatorów (12-14). Przedstawiamy opis takiego przypadku. OPIS PRZYPADKU Dwudziestoośmioletnia pacjentka zgłosiła się do kliniki z powodu niemożności zajścia w ciążę pomimo trzyletnich starań. Pacjentka miesiączkowała nieregularnie co 21-40 dni. Badania hormonalne wykonane w 4 dniu cyklu miesięcznego wykazały: folikulotropina (FSH) – 5 IU/mL [norma: 3-12 mIU/mL], lutropina (LH) – 8,4 IU/ ml [norma: 2-13 mIU/mL], E2 – 81,9 pg/mL [norma: 12,5-166 pg/mL], testosteron (T) – 0,78 ng/mL [norma: 0,2-0,8 ng/mL]. W ultrasonografii (USG) narządu rodnego stwierdzono jajniki policystyczne. W badaniu nasienia męża pacjentki stwierdzono oligoastenoteratozoospermię. Z wywiadu wynikało, iż w wieku 20 lat chorował na świnkę z towarzyszącym zapaleniem lewego jądra. Ze względu na obniżone parametry nasienia zdecydowano się na zastosowanie techniki zapłodnienia pozaustrojowego metodą docytoplazmatycznej iniekcji plemnika. W procesie przygotowania pacjentki do kontrolowanej hiperstymulacji hormonalnej (COH) zastosowano antykoncepcję hormo- nalną oraz przeprowadzono desensybilizację przysadki mózgowej przy pomocy analogu gonadoliberyny. Do COH użyto rekombinowane FSH w dawce 150 IU dziennie przez okres 10 dni. Stężenie E2 w dniu podania ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) wynosiło 3280 pg/ mL. W czasie punkcji jajników pobrano 17 dojrzałych oocytów MII. Po upływie 48 godzin od zapłodnienia uzyskano 12 zarodków, z których 2 transferowano do jamy macicy. Z pozostałych 10 wyhodowano 5 blastocyst, które poddano zamrożeniu. W dwunastym dniu po transferze pacjentka zgłosiła się do szpitala z powodu nudności, wymiotów, powiększenia się obwodu brzucha oraz trudności w oddychaniu. Dolegliwości narastały od dwóch dni. W badaniu podmiotowym stwierdzono ciśnienie tętnicze 100/70 mm Hg, częstość pracy serca 110/min oraz wzdęty, tkliwy brzuch. Badanie USG narządów miednicy mniejszej wykazało: macicę prawidłowej wielkości, płyn w zatoce Douglasa, endometrium grubości 16 mm, powiększone wielotorbielowato jajniki o wymiarach: prawy jajnik 18 x 16 cm, lewy jajnik 17 x 16 cm. Test ciążowy wykonany z moczu był dodatni. Badania laboratoryjne wykazały hemokoncentrację (hematokryt – 51%) oraz hipoproteinemię (białko całkowite – 4,8 g/ dL). Zastosowano nawodnienie dożylne, dekstran, 20% mannitol, 5% albuminę ludzką, heparynę drobnocząsteczkową. Po 30 dniach hospitalizacji pacjentka została wypisana do domu w stanie ogólnym dobrym z zaleceniem przyjmowania drotaweryny oraz progesteronu mikronizowanego. W dniu wypisu parametry morfologii krwi oraz stężenie białka były prawidłowe. Stężenie betahCG we krwi było odpowiednie do zaawansowania ciąży i wynosiło 11 200 mIU/mL. W USG wymiary prawego jajnika wynosiły 14 x 8 cm, a lewego jajnika 12 x 7 cm. W jamie brzusznej nadal stwierdzano około 400 mL płynu a w jamie macicy zaobserwowano pęcherzyk ciążowy o średnicy 20 mm. Po dziewięciu dniach pacjentka została ponownie przyjęta do szpitala z powodu tępego bólu lewego barku promieniującego do szyi oraz lewego ramienia. W badaniu fizykalnym stwierdzono poszerzenie żył szyjnych, obrzęk lewej okolicy nad- i podobojczykowej, szyi oraz lewego ramienia. Innych odchyleń nie stwierdzono. W USG stwierdzono poszerzenie żyły szyjnej zewnętrznej i żyły podobojczykowej częściowo zamkniętej przez zakrzep długości około 4 cm i grubości 4 mm w miejscu połączenia żyły szyjnej zewnętrznej z żyłą podobojczykową (ryc. 1). Zastosowano heparynę drobnocząsteczkową (Fraxiparine 0,6 mL) w dawce 5700 IU 2 x 1 s.c. oraz przerwano stosowanie progesteronu. Po 21 dniach leczenia zachowawczego objawy ustąpiły i pacjentka została wypisana do domu. W dniu wypisu w USG żyły podobojczykowej stwierdzono obecność zakrzepu o wymiarach: 2 cm długości oraz 4 mm szerokości. Pacjentce zalecono dalsze przyjmowanie preparatu Fraxiparine w powyższej dawce oraz okresowe kontrole w poradni hematologicznej. W 13 i 32 tygodniu ciąży nie wykazały one jakichkolwiek odchyleń od normy. Ciąża rozwijała się bez powikłań i w 39 tygodniu została zakończona drogą cięcia cesarskiego. Noworodek płci żeńskiej uzyskał 8 i 10 punktów w skali Apgar, odpowiednio, w 1 i 5 minucie po urodzeniu. Zespół hiperstymulacyjny powikłany zakrzepicą Ryc. 1. Zakrzep (A) w świetle żyły podobojczykowej lewej (B). Fig. 1. Le subclavian vein (B) with thrombus (A). DYSKUSJA Wystąpienie OHSS dotyczy najczęściej pacjentek, które poddano farmakologicznej indukcji owulacji z zastosowaniem gonadotropin, cytrynianu klomifenu lub analogów gonadoliberyny. Samoistne postacie OHSS są obserwowane niezwykle rzadko i zazwyczaj towarzyszą ciąży wielopłodowej lub zaśniadowi groniastemu (15). Opisano także przypadki współistniejące z niedoczynnością tarczycy. W chorobie o typowym przebiegu początkowo obserwuje się wzrost objętości jajników z towarzyszącym uczuciem napięcia w podbrzuszu, a w bardziej zaawansowanej postaci – nagromadzenie płynu wysiękowego w jamie otrzewnej, co powoduje powiększanie się obwodu brzucha i zwiększenie masy ciała oraz bóle brzucha z nudnościami i wymiotami. Płyn wysiękowy może się także gromadzić w jamie opłucnej i osierdziu, czemu zazwyczaj towarzyszą narastające trudności w oddychaniu, często połączone z dusznością. U podstaw patofizjologii OHSS leży wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych, prowadzący do gromadzenia się płynu w trzeciej przestrzeni. Ucieczka płynu z łożyska naczyniowego prowadzi do hipowolemii, hemokoncentracji, aktywacji czynników naczynioskurczowych i antynatriuretycznych, hipoalbuminemii, a także oligurii i zaburzeń równowagi elektrolitowej oraz układu krzepnięcia (16, 17). Dysfunkcja wątroby oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe świadczą o bezpośrednim zagrożeniu życia pacjentki (18-21). OHSS jest schorzeniem wymagającym zwykle leczenia zachowawczego. Przebieg kliniczny ma charakter samoograniczający. W przypadku łagodnej postaci objawy ustępują wraz z krwawieniem miesięcznym. W przypadku cięższych postaci wymagana jest hospitalizacja. Ze względu na ryzyko pęknięcia jajników ogranicza się wykonywanie badania ginekologicznego na rzecz USG. Diagnostyka laboratoryjna obejmuje częste oznaczanie hematokrytu, stężenia białka całkowitego i albumin w surowicy, a także elektrolitów. Wskazana 305 jest również ocena wydolności wątroby i nerek oraz układu krzepnięcia. Wykładnikami poważnych zaburzeń homeostazy ustroju są: leukocytoza >15 000/µL, hematokryt >45%, stężenie sodu we krwi <135 mEq/L, stężenie potasu we krwi >5 mEq/L, wzrost aktywności enzymów wątrobowych oraz stężenie kreatyniny w surowicy >1,2 mg/dL (22). W postępowaniu terapeutycznym OHSS podstawowe znaczenie ma wyrównanie hipowolemii, hipotensji i oligurii. Główną rolę w trwałym wypełnieniu łożyska naczyniowego odgrywają koloidy, wśród których rekomendowany jest roztwór hydroksyetylowanej skrobi (HAES). W przypadku niedoborów białkowych zastosowanie znajdują preparaty ludzkich albumin (23). Najgroźniejsze zaburzenia elektrolitowe związane są z wystąpieniem hiperkaliemii, która może powodować zaburzenia rytmu serca. Dlatego należy odpowiednio wcześnie korygować zaburzenia elektrolitowe. W skrajnych przypadkach konieczna może być dializoterapia (1). Hemokoncentracja towarzysząca OHSS zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych. W przypadku współistnienia dodatkowych zaburzeń układu krzepnięcia, takich jak: niedobór białka C, białka S, antytrombiny III, mutacja typu Leiden genu czynnika V, mutacja G20210A genu protrombiny czy obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, ryzyko powikłań staje się bardzo wysokie. Z tego też względu istotne jest, aby u wszystkich pacjentek z OHSS wdrażać profilaktykę przeciwzakrzepową preparatami heparyny drobnocząsteczkowej w dawkach profilaktycznych lub heparyny niefrakcjonowanej w dawce 10 000 jedn./24 h, jak też odpowiednio wcześnie uruchamiać pacjentkę. W przypadku narastającego wodobrzusza, powodującego dolegliwości bólowe lub problemy z oddychaniem, wykonuje się nakłucie odbarczające jamy otrzewnej pod kontrolą USG z dostępu przezbrzusznego lub przezpochwowego. Usunięcie zbyt dużej objętości płynu wysiękowego w krótkim czasie może powodować hipowolemię, a w skrajnych przypadkach wstrząs hipowolemiczny. Objawy niewydolności oddechowej towarzyszące obecności płynu w jamie opłucnej oraz płyn w worku osierdziowym są wskazaniem do wykonania nakłucia odbarczającego. W terapii farmakologicznej OHSS stosuje się coraz częściej kabergolinę w dawce od 0,05 do 1 mg/ dobę (24). Zazwyczaj terapię rozpoczyna się wraz z rozpoznaniem OHSS i kontynuuje aż do ustąpienia objawów. Leczenie operacyjne OHSS jest stosowane jedynie w przypadku stwierdzenia pęknięcia jajnika lub jego skręcenia. WNIOSKI Najpoważniejszym powikłaniem indukcji jajeczkowania, potencjalnie zagrażającym życiu pacjentki, jest OHSS. Zmiany zatorowo-zakrzepowe w przebiegu tego zespołu nie są częste. Niemniej u pacjentek z rozpoznaną hiperstymulacją jajników należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia tego rodzaju powikłań. Postulujemy wczesne wdrażanie profilaktyki przeciwzakrzepowej preparatami heparyny u wszystkich pacjentek z OHSS. 306 Cezary Grygoruk i wsp. PIŚMIENNICTWO 1. Sansone P., Aurilio C., Pace M.C. i wsp.: Intensive care treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Ann. N. Y. Acad. Sci., 2011, 1221, 109-118. 2. Ajonuma L.C.: Is vascular endothelial growth factor (VEGF) the main mediator in ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)? Med. Hypotheses., 2008, 70, 1174-1178. 3. Ajonuma L.C., Ajuonuma M.U., Ajuonuma B.C. i wsp.: EG-VEGF concentrations may predict OHSS. Fertil. Steril., 2011, 95, 37-39. 4. Enskog A., Nilsson L., Brannstrom M.: Peripheral blood concentrations of inhibin B are elevated during gonadotrophin stimulation in patients who later develop OHSS and inhibin A concentrations are elevated after OHSS onset. Hum. Reprod., 2000, 15, 532-538. 5. Enskog A., Nilsson L., Brannstrom M.: Plasma levels of free vascular endothelial growth factor (VEGF) are not elevated during gonadotropin stimulation in in vitro fertilization (IVF) patients developing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): results of a prospective cohort study with matched controls. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2001, 96, 196-201. 6. Aboulghar M.: Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Estradiol level has an important role in the prediction of OHSS. Hum. Reprod., 2003, 18, 1140-1141. 7. Aboulghar M.A., Mansour R.T.: Ovarian hyperstimulation syndrome: classifications and critical analysis of preventive measures. Hum. Reprod. Update, 2003, 9, 275-289. 8. Schenker J.G., Weinstein D.: Ovarian hyperstimulation syndrome: a current survey. Fertil. Steril., 1978, 30, 255-268. 9. Rabau E., David A., Serr D. i wsp.: Human menopausal gonadotropins for anovulation and sterility. Results of 7 years of treatment. Am. J. Obstet. Gynecol., 1967, 98, 92-98. 10. Golan A., Ron-el R., Herman A. i wsp.: Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet. Gynecol. Surv., 1989, 44, 430-440. 11. Navot D., Relou A., Birkenfeld A. i wsp.: Risk factors and prognostic variables in the ovarian hyperstimulation syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol., 1988, 159, 210-215. 12. McGowan B.M., Kay L.A., Perry D.J.: Deep vein thrombosis followed by internal jugular vein thrombosis as a complication of in vitro fertilization in a woman heterozygous for the prothrombin 3’ UTR and factor V Leiden mutations. Am. J. Hematol., 2003, 73, 276-278. 13. Mills M.S., Eddowes H.A., Fox R. i wsp.: Subclavian vein thrombosis: a late complication of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum. Reprod., 1992, 7, 370-371. 14. Rao A.K., Chitkara U., Milki A.A.: Subclavian vein thrombosis following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report. Hum. Reprod., 2005, 20, 3307-3312. 15. Irvine L.M.: Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a rare but important differential diagnosis for abdominal distension in early pregnancy. J. Obstet. Gynaecol., 2011, 31, 338-339. 16. Cerrillo M., Rodriguez S., Mayoral M. i wsp.: Differential regulation of VEGF after final oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG: a rationale for OHSS reduction. Fertil. Steril., 2009, 91, 1526-1528. 17. Manno M., Tomei F.: Renin-angiotensin system activation during severe OHSS: cause or effect? Fertil. Steril., 2008, 89, 488-489. 18. Alasiri S.A., Case A.M.: Thrombosis of subclavian and internal jugular veins following severe ovarian hyperstimulation syndrome: a case report. J. Obstet. Gynaecol. Can., 2008, 30, 590-597. 19. Chan W.S., Ginsberg J.S.: A review of upper extremity deep vein thrombosis in pregnancy: unmasking the ‘ART’ behind the clot. J. Thromb. Haemost., 2006, 4, 1673-1677. 20. Fleming T., Sacks G., Nasser J.: Internal jugular vein thrombosis following ovarian hyperstimulation syndrome. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol., 2012, 52, 87-90. 21. Salomon O., Schiby G., Heiman Z. i wsp.: Combined jugular and subclavian vein thrombosis following assisted reproductive technology – new observation. Fertil. Steril., 2009, 92, 620-625. 22. Myrianthefs P., Ladakis C., Lappas V. i wsp.: Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): diagnosis and management. Intens. Care Med., 2000, 26, 631-634. 23. Al-Inany H.G.: Human albumin is effective in prevention of severe OHSS. Acta. Obstet. Gynecol. Scand., 2001, 80, 878-882. 24. Soares S.R.: Etiology of OHSS and use of dopamine agonists. Fertil. Steril., 2012, 97, 517-522. Wkład Autorów/Authors’ contributions Według kolejności Konflikt interesu/Conflicts of interest Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów. The Authors declare that there is no conflict of interest. Nadesłano/Received: 31.07.2012 r. Zaakceptowano/Accepted: 10.10.2012 r. Dostępne online/Published online Adres do korespondencji: Cezary Grygoruk Centrum Ginekologiczno-Położnicze „Bocian” ul. Akademicka 23, 15-267 Białystok tel. 857-447-700 [email protected]